专利名称：一种制备吡格列酮的方法
技术领域：
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及吡格列酮即5-[4-[2-(5-乙基-2吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮的制备方法。
背景技术：
吡格列酮(INNPioglitazone)是新一代噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，对II型糖尿病有较好的疗效，其化学结构如I所示。据文献报道，其制备方法多采用经过中间体5-[4-[2-(5-乙基-2吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物II)还原而制得，但都存在很大的缺陷，尤其在质量控制和工业化生产方面很难得到实现。如文献1Yu.mouse etal.，Chem.Phar.Bull，39(6)1440-1445(1991)，它公开了一种化合物I的制备方法；文献2J.Med.Chem.1994，37，3977-3985。它们提供了一种催化氢化制备化合物I的方法 化合物II在Pd-black催化及高压下(30-100kg/cm2)用氢气还原得到化合物I，高压催化氢化要受容器的限制，更主要的是还原难以彻底，使得产物中含有较多数量(＞＞3％w/w)的化合物II以杂质形式出现，而在产品的精制中很难除去，而且产物收率较低。本发明采用新型配位的硼氢化钠用于氢化，反应后期独到地采用冰醋酸调节反应，克服了上述缺陷，产品收率由50-60％提高到90％以上，有关物质(化合物II)几乎检测不到，而且更加适合于工业化生产，操作简便不需用高压釜。
发明内容
本发明的目的是克服现有工艺的缺陷，提供一种改进的化合物I即(5-[4-[2-(5-乙基-2吡啶基)乙氧基]苯基]甲基)-2，4-噻唑烷二酮)(吡格列酮)或其可药用盐的还原制备方法。用此方法可以大副提高反应收率和产品的质量，同时也提供了一种更为方便，更适合于工业化大生产的制备化合物I的方法。
本发明的目的可以通过下面的实施方案实现将式(II)化合物即5-[4-[2-(5-乙基-2吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(其制备方法参见文献1Yu.mouse etal.，Chem.Phar.Bull，39(6)1440-1445(1991)；文献2J.Med.Chem.1994，37，3977-3985)在还原剂硼氢化钠和催化剂的作用下，还原为式(I)的吡格列酮化合物即5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，反应在碱性条件下进行，使用由丁二酮肟、六水合氯化钴和二甲基甲酰胺(DMF)组成的混合催化剂。如果必要，用常规的方法将式(I)化合物转化成其可药用盐。
本发明方法优选使用的混和催化剂是其中丁二酮肟的重量克数与六水合氯化钴的重量克数与DMF的毫升数的比例＝(10-30)∶1∶(100-600)，优选范围为(15-25)∶1∶(300-500)；本发明的混和催化剂通过按照上述比例将丁二酮肟和六水合氯化钴加入DMF中，均匀搅拌制成溶液；化合物(II)的克数与混和催化剂的毫升数的比例＝1∶0.25-10。
本发明的方法在有机溶剂如四氢呋喃和碱如氢氧化钠水溶液的混合溶液中进行，其中化合物(II)与氢氧化钠的质量比为1∶0.01-0.2，优选为1∶0.04-0.08；本发明的还原剂硼氢化钠通过制成其碱如氢氧化钠水溶液滴加，碱的水溶液的浓度范围为0.05-0.3N(当量浓度)，优选范围为0.1-0.2N；硼氢化钠与氢氧化钠的摩尔比为(10-100)∶1，优选范围为(10-40)∶1；化合物(II)与硼氢化钠的摩尔比为1∶1.0-2.5；还原反应温度优选为10-60℃，搅拌反应1-5小时。
反应快结束时加入适量的冰醋酸使得反应完全，加入冰醋酸的量为化合物(II)的克数与冰醋酸的毫升数比例＝1∶0.1-1.5，优选范围为0.4-1.0。然后用乙酸乙酯提取，冰醋酸酸化结晶制得化合物I。
本发明的改良点有以下几个方面1采用硼氢化钠和新的混合催化剂，而不用高压反应便于生产。
2采用独特的混合催化剂使反应在温和的条件下顺利进行，缩短了反应周期。
3发明了硼氢化钠新的加入方式，就是将硼氢化钠溶于碱水当中，便于生产操作，使得反应平稳进行，并降低了硼氢化钠消耗和生产成本。
4反应后期加入冰醋酸，使得反应很完全，提高了反应收率，更主要的是产品的质量大为提高，产品中有关物质(化合物II)由3％降至0.1％以下。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1制备化合物I的方法步骤1催化剂的制备按丁二酮肟(克)∶六水合氯化钴(克)∶DMF(ml)＝19.33∶1∶410的比率将丁二酮肟和六水合氯化钴溶于DMF中，搅拌均匀。
步骤2还原剂的配制向0.15N氢氧化钠溶液中加入5.26g硼氢化钠，搅拌下溶解完全，待用。
步骤3反应将347ml水，83mlTHF，27ml1N氢氧化钠溶液和24.68g化合物II投入到1000ml三口瓶中，搅拌下用冰水降至15℃，加入7ml配制好的催化剂，慢慢滴加配制好的还原剂溶液，反应中有大量气泡产生，控制反应温度在15℃，并调好滴加速度，约0.5小时滴完，保温反应3小时；向反应液中慢慢滴加10ml冰醋酸，再继续反应0.5小时。
步骤4后处理分别用180ml，150ml，150ml乙酸乙酯提取三次，合并乙酸乙酯层，搅拌下滴加冰醋酸22ml，有结晶析出，冷却至0℃2小时，过滤，用500ml水洗涤三次至PH＝6-7，抽干，于60℃下烘干至恒重，得产品化合物I 22.85g，收率为92.06％，含量为98.1％，熔点172-174℃，有关物质化合物II含量小于0.1％。含量及有关物质检测方法高效液相色谱法，液相色谱条件为流动相为有机相∶水相＝47∶53，有机相为乙腈，水相为10mM的醋酸胺水溶液，用醋酸调节Ph＝6.0±0.05，色谱柱为5μ15cm×4.6cm LC-18-DB.检测波长226nm，流速1ml/min.核磁共振氢谱与对照相符。
权利要求
1.一种制备式(I)的5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其可药用盐的方法，该方法是将5-[4-[2-(5-乙基-2吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮的式(II)化合物在还原剂硼氢化钠和催化剂的作用下，在碱性条件下反应制备得到，其中使用由丁二酮肟、六水合氯化钴和二甲基甲酰胺组成的混合催化剂
2.根据权利要求1的方法，其中使用的催化剂是其中丁二酮肟的重量克数与六水合氯化钴的重量克数与二甲基甲酰胺的毫升数的比例＝(10-30)∶1∶(100-600)。
3.根据权利要求2的方法，其中反应在四氢呋喃和氢氧化钠水溶液的混合溶液中进行，其中化合物(II)与氢氧化钠的质量比为1∶0.01-0.2。
4.根据权利要求3的方法，其中化合物(II)与硼氢化钠的摩尔比为1∶1.0-2.5。
5.根据权利要求4的方法，其中硼氢化钠与氢氧化钠的摩尔比为(10-100)∶1。
6.根据权利要求1的方法，其中使用的催化剂是其中丁二酮肟的重量克数与六水合氯化钴的重量克数与二甲基甲酰胺的毫升数的比例＝(15-25)∶1∶(300-500)。
7.根据权利要求1的方法，其中化合物(II)的克数与混和催化剂的毫升数的比例＝1∶0.25-10。
8.根据权利要求1-7之一的方法，其中反应快结束时加入冰醋酸使得反应完全，加入冰醋酸的量为化合物(II)的克数与冰醋酸的毫升数比例＝1∶0.1-1.5。
9.根据权利要求8的方法，其中加入冰醋酸的量为化合物(II)的克数与冰醋酸的毫升数比例＝1∶0.4-1.0。
10.根据权利要求9的方法，其中反应产物用乙酸乙酯提取，加冰醋酸酸化结晶制得化合物I。
全文摘要
本发明提供了一种制备式(I)的5－[4－[2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮或其可药用盐的方法，该方法是将5－[4－[2－(5－乙基－2吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]－2，4－噻唑烷二酮的式(II)化合物在还原剂硼氢化钠和催化剂的作用下，在碱性条件下反应制备得到，其中使用由丁二酮肟、六水合氯化钴和二甲基甲酰胺组成的混合催化剂。本发明的方法收率高、质量好、杂质含量低，适合于工业化生产。
文档编号C07D417/12GK1850822SQ20061008370
公开日2006年10月25日 申请日期2006年6月2日 优先权日2006年6月2日
发明者罗宣德, 王慧文, 秦红 申请人:北京太洋药业有限公司, 中国医药研究开发中心有限公司