专利名称：一种复方二甲双胍吡格列酮缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种复方二甲双胍吡格列酮缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
二甲双胍是双胍类抗高血糖药。其通过抑制肝脏产生葡萄糖和增加外周摄取葡萄糖，降低胰岛素抗性和降低血糖。吡格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其作用机制与胰岛素存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抗性，增加胰岛素的葡萄糖处理，并减少肝糖输出。
在单独使用二甲双胍治疗高血糖疾病时，为了维持有效治疗血药浓度、降低副作用、增加病人的依从性，盐酸二甲双胍被制成一日服用一次缓释制剂，如美国百施美公司(Bristol-Myers Squibb Co.)的Glucophagrtm XR，其缓释技术已在世界专利wo9608243公开。
由于糖尿病是慢性代谢疾病，目前尚不能根治，需要根据病人个体情况全面综合长期治疗，通过严格控制血糖，以防止和延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展。因此，在治疗糖尿病时，药物联合应用是有效手段。
二甲双胍是轻、中度II型糖尿病患者特别是肥胖患者的首选药物，在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与吡格列酮联合应用，作用集中在代谢缺陷，更有效控制血糖，并减少低血糖的发生率。由于联合应用时二甲双胍和吡格列酮的用量较单独使用时明显减少，因此，在发挥两药的协同作用的同时，还降低了毒副作用。
为了发挥两药协同治疗的特点，通过制剂技术延缓二甲双胍在体内释放，制成的复方二甲双胍吡格列酮缓释制剂，使二甲双胍吡格列酮同步服药，方便患者服用。
经文献检索将盐酸二甲双胍与吡格列酮联合应用制成缓释微丸或制成缓释微小片的技术尚未见任何文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗糖尿病更为安全有效的复方二甲双胍吡格列酮缓释胶囊。该制剂具有较高的生物利用度，并且与胃肠道的持续吸收性能相结合，从而达到每日服用一次后，在人体内达到连续释放，使血糖水平得以平稳控制的效果。
本发明的另一目的在于提供一种复方二甲双胍吡格列酮缓释胶囊的制备方法。
本发明是通过如下技术方案予以实现的本发明所述的二甲双胍为盐酸二甲双胍或其药学上可接受的盐如盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等，然而，优选使用二甲双胍本身或其盐酸盐。
本发明所述的吡格列酮为盐酸吡格列酮或其药学上可接受的盐如包括盐酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、马来酸盐等，然而，优选使用吡格列酮本身或其盐酸盐。
复方二甲双胍吡格列酮缓释胶囊，由内层含二甲双胍的缓释微丸或缓释小片以及外层含速释吡格列酮薄膜衣层组成，或二甲双胍缓释微丸和吡格列酮速释微丸组成，其中含有5～60mg吡格列酮和不超过3000mg的二甲双胍。
本发明所述的含速释吡格列酮薄膜衣组成为①50～99％吡格列酮②0～40％欧巴代③0～40％粘合剂。
其中，所述的含二甲双胍缓释微丸或小片的组成为①含药丸芯或片芯50～98％二甲双胍，0～50％高分子聚合物，0～50％有机酸或醇，0.1～40％粘合剂，0～5％润滑剂；②含药丸芯或片芯外包缓释薄膜衣层50～99％高分子聚合物，0～25％增塑剂，0～25％致孔剂，0～10％抗粘剂。
其中，含药丸芯或片芯中的高分子聚合物为水溶性高聚物(如海藻酸钠、黄原胶、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、聚乙烯醇)或非水溶性高分子聚合物(如乙基纤维素、丙烯酸树脂)或有机醇、脂肪酸及其酯(如硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八醇)；含药丸芯或片芯外层缓释薄膜衣层中的高聚物为聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素、乙基纤维素。
二甲双胍缓释微丸由含药丸芯和包衣层组成。含药丸芯可由空白丸芯加载药物制成，或将二甲双胍和高聚物混合制成载药丸芯，后者具有更好的缓释效果。包衣层由缓释成膜材料、致孔剂、增塑剂组成。空白丸芯可选用微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯或它们的混合物。由主药和高聚物混合制成的载药丸芯中高聚物可为水溶性高聚物或非水溶性高聚物或脂肪酸及其酯。优选使用脂肪酸及其酯。包衣层中的缓释材料可为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂。增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、苯二甲酸二甲酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯。致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素。
速释吡格列酮包衣层可将吡格列酮均匀分散于含粘合剂的溶液中，在二甲双胍缓释微丸外层包衣上药即可。
吡格列酮速释微丸可由空白丸芯加载药物制成或主药与稀释剂混合制成载药微丸。
二甲双胍缓释小片由含药片芯和包衣层制成，二甲双胍含药片芯可由主药加药用辅料制粒、压制成2mm~5mm的小片；包衣层由缓释成膜材料、致孔剂、增塑剂组成。小片中的药用辅料由稀释剂(如微晶纤维素、淀粉、蔗糖等)、阻滞剂(如水溶性高聚物海藻酸钠、黄原胶、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、聚乙烯醇，或非水溶性高聚物如乙基纤维素、丙烯酸树脂，或脂肪酸及其酯如硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八醇)、粘合剂(如聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉、蔗糖)、润滑剂(如硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉)组成。包衣层处方组成可参照二甲双胍缓释微丸。
速释吡格列酮包衣层可将吡格列酮分散于欧巴代包衣液中，在二甲双胍缓释小片外层包衣上药即可。
缓释微丸的优点由内外层缓释微丸制成的缓释胶囊，其特点是微丸载药量大，可使用较小囊壳，依从性好。由缓释微丸和速释微丸混合制成的缓释胶囊，其特点是制备过程方便易控，两药配比可按需要调控。
缓释小片的优点包衣个体在大小、形状和包衣厚度上整齐一致、质量均匀、释药恒定，生产工艺较控释微丸简便，质量上易于控制，不易产生突释，临床上可以分成小剂量服用，不影响缓释效果，方便临床上剂量调整。
本发明的缓释微丸和缓释小片技术不仅可有效控制延缓药物释放，而且与缓释片相比，不易产生突释，还可在必要时分成小于规格计量服用，不影响药物缓释特征，同时可以在较短的时间达到所需有效血药浓度，并可在较长的时间内保持所需血药浓度，生物利用度高，提高了药物的疗效，减少了每日的服用剂量和次数，特别是在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，服用复方二甲双胍吡格列酮缓释胶囊，可提供特别有益的血糖控制作用而没有观察到副作用，观察到的协同作用在于低血糖的显著改善以及抗糖尿病效果的显著增强，降低胰岛素抵抗和改善血脂代谢异常。
当进行体外测试时，本发明中二甲双胍的释放特征为1～3小时释放0～60％，2～8小时释放30～80％，大于6小时释放70％以上。吡格列酮体外释放特征为5～15分钟释放15～80％，10～30分钟释放30～100％，大于45分钟释放85％以上。
具体实施技术(a)缓释小丸技术制备复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释胶囊实施例1含盐酸二甲双胍250mg盐酸吡格列酮7.5mg的复方缓释胶囊(1)盐酸二甲双胍含药丸芯的制备取单硬脂酸甘油酯150g分散在热蒸馏水中，加热至约80℃，在恒定的搅拌速度下，加入250g盐酸二甲双胍，直到形成浆料。将热浆料在行星式混合器内与100g微晶纤维素混合10分钟，然后将粉料用柱塞挤压机以30.0cm/min的速率挤压成直径1mm、长4mm的挤出物，以1000r/min转速在滚圆机内滚动10分钟即得圆形小丸，湿丸置流化床内于40℃干燥30分钟，最后过筛，取直径为1.18～1.70mm者，即得。
(2)盐酸二甲双胍包缓释衣层上述丸芯置流化床中，按以下处方制备聚合物溶液喷雾包衣。包衣增重约10％。于40℃干燥1小时。
Eudragit RS 100 5gEudragit S 100 0.2g
柠檬酸三乙酯 0.25g乙醇 100ml(3)盐酸吡格列酮包衣上药取盐酸吡格列酮细粉，边搅拌边加入5％PVP的50％乙醇溶液中，继续搅拌使成均匀混悬溶液，含盐酸吡格列酮约为10％，将上述盐酸二甲双胍缓释微丸置流化床中，包衣增重至含吡格列酮至标示含量即可。40℃干燥1小时。
装入0号胶囊。
实施例2含盐酸二甲双胍425mg盐酸吡格列酮7.5mg的复方缓释胶囊(1)盐酸二甲双胍含药丸芯的制备取盐酸二甲双胍425g与微晶纤维素40g在行星式混合器内混合5分钟，加入5％PVP适量，混合5分钟，按实施例1操作，用柱塞挤压机制备含药丸芯。
(2)盐酸二甲双胍含药丸芯包缓释衣层上述丸芯置流化床中，按以下处方制备聚合物溶液喷雾包衣。包衣增重约10％。于40℃干燥1小时。
醋酸纤维素5gEudragit S 1000.1g氯化钠0.2g柠檬酸三乙酯 0.25g乙醇 100ml(3)盐酸吡格列酮包衣上药按实施例1操作，包衣增重至含吡格列酮至标示含量即可。于40℃干燥1小时。
装入0号胶囊。
(b)缓释小片技术制备复方盐酸二甲双胍盐酸吡格列酮缓释胶囊实施例3
含盐酸二甲双胍250mg盐酸吡格列酮7.5mg的复方缓释胶囊(1)盐酸二甲双胍缓释小片的制备取盐酸二甲双胍250g、羟丙基甲基纤维素(美多秀K100MCR)100g、羧甲基纤维素钠25g、微晶纤维素20g，混合均匀，加入5％PVP乙醇溶液制成颗粒，干燥后加0.5％硬脂酸镁，压制成3mm小片，每片含盐酸二甲双胍12.5mg，片重为20mg。将上述小片置流化床中，用以下包衣液包衣，包衣增重至约7～8％。
Eudragit RS 1005gEudragit S 100 0.1g柠檬酸三乙酯 0.25g乙醇 100ml(2)盐酸吡格列酮包衣上药取盐酸吡格列酮细粉，边搅拌边加入胃溶型欧巴代包衣液中，继续搅拌使成均匀混悬溶液，含盐酸吡格列酮约为10％，将上述盐酸二甲双胍缓释小片置流化床中，包衣增重至含盐酸吡格列酮至标示含量即可。
实施例4含盐酸二甲双胍425mg盐酸吡格列酮7.5mg的复方缓释胶囊(1)盐酸二甲双胍缓释小片的制备取盐酸二甲双胍425g与微晶纤维素40g混合均匀，加入5％PVP乙醇溶液制成颗粒，干燥后加0.5％硬脂酸镁，压制成5mm小片，每片含盐酸二甲双胍85mg，片重为95mg。将上述小片置流化床中，用以下包衣液包衣，包衣增重至约8～9％。
醋酸纤维素5gEudragit S 1000.1g氯化钠0.1g柠檬酸三乙酯 0.25g乙醇 100ml
(3)盐酸吡格列酮包衣上药按实施例3操作，包衣增重至含吡格列酮至标示含量即可。
权利要求
1.一种复方二甲双胍吡格列酮缓释胶囊，其特征在于，由内层含二甲双胍的缓释微丸或缓释小片以及外层含速释吡格列酮薄膜衣层组成，其中含有5～60mg吡格列酮和不超过3000mg的二甲双胍。
2.如权利要求1所述的缓释胶囊，其中，所述的含速释吡格列酮薄膜衣组成为50～99％吡格列酮；0～40％欧巴代；0～40％粘合剂。
3.如权利要求1所述的缓释胶囊，其中，所述的含二甲双胍缓释微丸或小片的组成为①含药丸芯或片芯50～98％二甲双胍，0～50％高分子聚合物，0～50％有机酸或醇，0.1～40％粘合剂，0～5％润滑剂；②含药丸芯或片芯外包缓释薄膜衣层50～99％高分子聚合物，0～25％增塑剂，0～25％致孔剂，0～10％抗粘剂。
4.如权利要求3所述的缓释胶囊，其中，①中的高分子聚合物为水溶性或非水溶性高分子聚合物或有机醇、脂肪酸及其酯；②中的高分子聚合物为聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素、乙基纤维素。
5.如权利要求1所述的缓释胶囊，其中，二甲双胍为盐酸二甲双胍或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的缓释胶囊，其中，吡格列酮为盐酸吡格列酮或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的缓释胶囊，其中，二甲双胍体外释放特征为1～3小时释放0～60％，2～8小时释放30～80％，大于6小时释放70％以上。
8.如权利要求1所述的缓释胶囊，其中，吡格列酮体外释放特征为5～15分钟释放15～80％，10～30分钟释放30～100％，大于45分钟释放85％以上。
全文摘要
本发明涉及一种复方二甲双胍吡格列酮缓释胶囊及其制备方法。由内层含二甲双胍的缓释微丸或缓释小片以及外层含速释吡格列酮薄膜衣层组成，其中含有5～60mg吡格列酮和不超过3000mg的二甲双胍。本发明的缓释微丸和缓释小片技术不仅可有效控制延缓药物释放，而且与缓释片相比，不易产生突释，还可在必要时分成小于规格计量服用，不影响药物缓释特征，每天只需服用一次，服用方便、安全。更有效控制血糖、降低毒副作用，可用于II型糖尿病的治疗。
文档编号A61K9/52GK1726912SQ20051001459
公开日2006年2月1日 申请日期2005年7月25日 优先权日2005年7月25日
发明者王杏林, 张俊伟, 陈志华, 杨志强 申请人:天津药物研究院