专利名称：福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药品领域，尤其涉及一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物及其制备方法。
背景技术：
化疗药物如钼类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的恶心和呕吐反应(CINV)，这是肿瘤患者在化疗过程中最常见的不良反应，约有80%左右的化疗患者出现CINV，这也是很多肿瘤病人恐惧化疗导致依从性差的重要原因之一。急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗减量或中止治疗，严重影响治疗 效果，因而止吐药物是抗肿瘤治疗重要的辅助治疗药物，特别是中、重度呕吐的治疗药物使用也主要集中在肿瘤的辅助治疗领域。同时，止吐药物也被用于术后呕吐的预防和治疗。化疗药物诱发的恶心呕吐的机制非常复杂，到目前为止还不完全清楚，主要认为神经递质及其受体在呕吐的产生中有重要作用。导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、乙酰胆碱、阿片制剂，近年发现还包括5-HT和P物质。5-HT通过结合5-HT3受体致吐，而P物质通过结合NK1受体致吐。目前在化疗止吐药物中，5-HT受体拮抗剂是应用最广泛一大类药物。在体内约90%的5-HT受体存在于整个胃肠的嗜铬细胞中，而5-HT3受体在外周神经系统分布于交感和副交感节后的神经兀和纤维中、肠神经系统的感觉神经兀中；在中枢神经系统中闻度集中于最后区和孤束核的迷走神经传入纤维末梢。5-HT通过5-HT3受体介导外周和中枢神经系统化疗呕吐反射。5-HT与5-HT3受体结合刺激传入神经，产生信号到呕吐中枢、CTZ或两者兼有，导致呕吐产生。5-HT3受体拮抗剂对急性CINV疗效甚佳，但对迟发性呕吐作用轻微。多数急性呕吐是胃肠嗜铬细胞释放5-HT所致，这类呕吐对5-HT3受体拮抗剂敏感。目前临床上应用的5_HT3受体阻滞剂有昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托匹司琼(reopisetron)、阿扎司琼(azasetron)、多拉司琼(dolasetron)等，这类药物对急性CINV效效果、耐受性好，但是由于迟发性呕吐可能并不是由于嗜铬细胞释放的5-HT传递导致，可能存在其它的作用机制，因此对其疗效轻微，如大剂量钼类化疗70% 80%的病人出现迟发性呕吐。目前临床上使用的主要化疗止吐药物为5-HT拮抗剂，代表药物为昂丹司琼、格拉司琼等，它主要作用于5-HT3受体，通过5-HT3受体介导外周和中枢神经系统化疗呕吐反射，这类药物对急性CINV效效果、耐受性好，但是由于迟发性呕吐可能并不是由于嗜铬细胞释放的5-HT传递导致，可能存在其它的作用机制，因此对其疗效轻微。因其非特异性作用于5-HT3受体，其不良反应较多，可有头痛、腹部不适、便秘、口干、皮疹、偶见支气管哮喘或过敏反应、短暂性无症状氨基转移酶加。在耐受性依从性方面，因其需每天用药，病人依从性较差。而在化疗呕吐发生率方面，急发性呕吐的发生率约占20%，远低于迟发型呕吐的发生率(70-80%)，因此开发针对迟发型呕吐的新型化疗止吐药物具有极大的临床价值和社会意义。福沙吡坦是阿瑞吡坦(apr印itant) 口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦，阿瑞吡坦在动物模型上显示通过中枢神经作用抑制诸如顺钼等细胞毒化疗药物诱导的呕吐。阿瑞吡坦以动物和人正电子发射断层照相术(PET)研究表明，药物穿过血脑屏障并占据了脑NK-1受体。对动物和人的研究显示，阿瑞吡坦增大5-HT3受体阻断剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松的止吐作用，抑制顺钼诱导的急性期和迟后期呕吐。阿瑞吡坦作为目前惟一用于临床的NKl受体阻滞剂，使急性CINV控制率进一步提高了 20%，迟发性CINV的控制率进一步提高了 30%。美国FDA批准默克公司上市的福沙卩比坦二甲葡胺注射剂(fosaprepitantdimeglumine, Emend)为NKl受体拮抗剂,通过与神经激肽I (NK1受体)结合,从而阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用，与其它止吐药联用静脉注射能防治中等催吐和大剂量催吐的药化疗(包括大剂量顺钼)初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐。福沙卩比坦具有良好的耐受性。在健康志愿者中进彳丁 IOOmg和115mg的剂量研究，结果发现没有严重的不良反应或耐受性降低。福沙吡坦单独给药剂量增加至200mg，健康志愿者身上仍表现出较好的耐受性。最常见的不良反应包括头痛以及注射部位症状。对健康志愿者给予200mg剂量福沙吡坦后没有发现任何有关QTc间期具有临床诊断意义的变化。在当前临床给药剂量下福沙吡坦不会引起显著的QTc间期延长。福沙吡坦对接受化疗的患者同样具有较好的耐受性。所有接受福沙吡坦和对照剂的患者临床上表现出的不良反应都是相似的，主要包括头痛、无力、便秘、腹泻、腹痛、厌食、头晕以及逆呕。没有与福沙吡坦用药相关的不良反应。福沙吡坦每次化疗前用药一次，无需每天用药，患者依从性较好。因此开发针对迟发型呕吐的新型化疗止吐药物具有极大的临床价值和社会意义
发明内容
本发明提供一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，其成本低。本发明还提供一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的制备方法，其工艺简便。本发明实施例提供一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，药物有效成分包括 以下重量比例的组分:福沙吡坦二甲葡胺180-250份、依地酸二钠12.(Γ20.0份、聚山
梨酯80 50.0-80.0份、乳糖250-400份以及注射用水2000-3000份。优选地，所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，还包括以下组分:余量IM氢氧化钠溶液，用于调节溶液PH值。优选地，所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，药物有效成分包括以下重量比例的组分:福沙吡坦二甲葡胺188份、依地酸二钠14.4份、聚山梨酯57.5份、乳糖287.5份以及注射用水2500份。乳糖中的寡糖有抗感染作用，含有N-乙酰氨基葡萄糖的寡糖及糖果蛋白对肠道一些非病原菌有“生长因子”的活性，促进其在肠道内繁殖并有效地抑制病原菌的生长，对抗感染有益。本发明加入乳糖而制成的药物服用后容易被人体吸收，从而极大的提高了药用效果。当冻干制品外型不饱满或萎缩成团粒时，加入乳糖，起固体支持作用，使干燥残留物能基本保持原来的体积，并维持足够的强度，避免贮存时破碎。聚山梨酯-80 (吐温-80)在水中所形成的胶团，通过溶质分子胶团之间的相互作用，使有效成分分散到胶团中去，由不溶解的聚集状态变成分散状态而溶解，增大了有效成分的溶解度。本发明所述的福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物中的聚山梨酯-80作为增溶齐U，大大提高了药物的溶解性。一种制作所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的方法，其包括以下步骤:
溶解:称取注射用水总量的7(Γ85%，边搅拌边加入依地酸二钠、聚山梨酯80和无水乳糖，溶解后用IM氢氧化钠溶液调节pH值在8.5 9.5范围内。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，搅拌溶解后用所述IM氢氧化钠溶液调节pH值在8.5 9.5范围内，加入余量注射用水。吸附:加入针用活性炭吸附25 35min，过滤脱炭后再用微孔滤膜精滤，检测滤液，合格后根据药液含量分装于瓶中并 半加塞，放入冻干机中冷冻干燥。预冻:预冻至_35°C以下后，保持温度2小时以上，开启真空泵抽真空；
升华干燥:_5°C至冰线消失，然后升温至25 35°C干燥7、小时；
压塞:干燥结束后压塞，得到成品。优选地，所述压塞步骤结束后还包括依次进行的扎盖、贴标、包装步骤。优选地，所述吸附步骤中针用活性炭克数为待吸附溶液体积的0.1%。优选地，所述升华干燥步骤为:在_5°C升华至冻干机显示药品的冰线消失，保持温度I小时，然后升温至30°C干燥8小时。本发明实施例所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，有益效果是:
利用自主研发的配方，选用低成本的辅料，制备成为药效与现有美国所售的福沙吡坦药物相同的注射剂，药物成本低、基本无副作用；
选用乳糖作为赋形剂，其可有效地抑制病原菌的生长，抗感染、易吸收，从而药用效果好，还可避免药物储存时破碎。选用聚山梨酯-80作为增溶剂，药物溶解性好，提高了制粒效率。
具体实施例方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明作进一步地详细描述。实施例1:
本实施例提供一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，药物有效成分包括以下组分:福沙吡坦二甲葡胺188g (相当于福沙吡坦115g)、依地酸二钠14.4g、聚山梨酯57.5g、乳糖287.5g、注射用水2500g。上述份量的组分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射剂。制备上述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的方法为:
溶解:在配液间内称取注射用水总量的80%加入配液罐内，边搅拌边加入依地酸二钠、聚山梨酯80和无水乳糖，搅拌溶解后，用IM氢氧化钠溶液调节pH值在8.5 9.5范围内。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，搅拌溶解后用所述IM氢氧化钠溶液调节PH，保证pH值在8.5 9.5范围内，加入余量注射用水。吸附:加入质量(g)为溶液体积量0.1%的针用活性炭，吸附溶液30min，然后过滤脱炭，再用0.22 μ m的微孔滤膜精滤，检测滤液，合格后灌装于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入冻干机中并按设计的冻干曲线进行冷冻干燥。预冻:将制品预冻至_35°C以下，保持3小时；继而开启真空泵开始抽真空。升华:冻干机中的隔板温度升至_5°C，制品升华至冰线消失，再保温I小时。解析干燥:冻干机中的隔板温度升至30°C至干燥结束，约8小时。压塞:干燥结束后压紧瓶塞，关闭冻干机和真空系统，取出样品，无菌封盖、贴标、包装后即得成品。实施例2:
本实施例提供一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，药物有效成分包括以下组分:福沙吡坦二甲葡胺245.3g (相当于福沙吡坦150g)、依地酸二钠18.8g、聚山梨酯75g、乳糖375g、注射用水3000ml。上述份量的组分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射剂。制备上述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的方法为:
溶解:在配液间内称取 注射用水总量的80%加入配液罐内，边搅拌边加入依地酸二钠、聚山梨酯80和无水乳糖，搅拌溶解后，用IM氢氧化钠溶液调节pH值在8.5 9.5范围内。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，搅拌溶解后用所述IM氢氧化钠溶液调节PH，保证pH值在8.5 9.5范围内，加入余量注射用水。
吸附:加入质量(g)为溶液体积量0.1%的针用活性炭，吸附溶液30min，然后过滤脱炭，再用0.22 μ m的微孔滤膜精滤，检测滤液，合格后灌装于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入冻干机中并按设计的冻干曲线进行冷冻干燥。预冻:将制品预冻至_35°C以下，保持4小时；继而开启真空泵开始抽真空。升华:冻干机中的隔板温度升至_5°C，制品升华至冰线消失，再保温I小时。解析干燥:冻干机中的隔板温度升至30°C至干燥结束，约8小时。压塞:干燥结束后压紧瓶塞，关闭冻干机和真空系统，取出样品，无菌封盖、贴标、包装后即得成品。实施例3:
本实施例提供一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，药物有效成分包括以下组分:福沙吡坦二甲葡胺185g (相当于福沙吡坦150g)、依地酸二钠15g、聚山梨酯50g、乳糖250g、注射用水2500ml。上述份量的组分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射剂。制备上述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的方法为:
溶解:在配液间内称取注射用水总量的75%加入配液罐内，边搅拌边加入依地酸二钠、聚山梨酯80和无水乳糖，搅拌溶解后，用IM氢氧化钠溶液调节pH值在8.5 9.5范围内。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，搅拌溶解后用所述IM氢氧化钠溶液调节PH，保证pH值在8.5 9.5范围内，加入余量注射用水。
吸附:加入质量(g)为溶液体积量0.1%的针用活性炭，吸附溶液30min，然后过滤脱炭，再用0.22 μ m的微孔滤膜精滤，检测滤液，合格后灌装于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入冻干机中并按设计的冻干曲线进行冷冻干燥。
预冻:将制品预冻至_35°C以下，保持3小时；继而开启真空泵开始抽真空。升华:冻干机中的隔板温度升至-10°C，制品升华至冰线消失，再保温1小时。解析干燥:冻干机中的隔板温度升至30°C至干燥结束，约7小时。压塞:干燥结束后压紧瓶塞，关闭冻干机和真空系统，取出样品，无菌封盖、贴标、包装后即得成品。实施例4:
本实施例提供一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，药物有效成分包括以下组分:福沙吡坦二甲葡胺222g (相当于福沙吡坦150g)、依地酸二钠18g、聚山梨酯60g、乳糖300g、注射用水3000ml。上述份量的组分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射剂。制备上述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的方法为:
溶解:在配液间内称取注射用水总量的85%加入配液罐内，边搅拌边加入依地酸二钠、聚山梨酯80和无水乳糖，搅拌溶解后，用1M氢氧化钠溶液调节pH值在8.5 9.5范围内。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，搅拌溶解后用所述IM氢氧化钠溶液调节PH，保证pH值在8.5 9.5范围内，加入余量注射用水。
吸附:加入质量(g)为溶液体积量0.1%的针用活性炭，吸附溶液35min，然后过滤脱炭，再用0.22 μ m的微孔滤膜精滤，检测滤液，合格后灌装于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入冻干机中并按设计的冻干曲线进行冷冻干燥。预冻:将制品预冻至_35°C以下，保持3小时；继而开启真空泵开始抽真空。升华:导热油温度设定5°C，升华至冰线消失，再保温1小时。解析干燥:冻干机中的隔板温度升至30°C至干燥结束，约9小时。压塞:干燥结束后压紧瓶塞，关闭冻干机和真空系统，取出样品，无菌封盖、贴标、包装后即得成品。实施例5:
本实施例提供一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，药物有效成分包括以下组分:福沙吡坦二甲葡胺228g (相当于福沙吡坦150g)、依地酸二钠15g、聚山梨酯81g、乳糖354.lg、注射用水 3000ml。上述份量的组分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射剂。制备上述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的方法为:
溶解:在配液间内称取总体积80%的注射用水加入配液罐内，边搅拌边加入依地酸二钠、聚山梨酯80和无水乳糖，搅拌溶解后，用IM氢氧化钠溶液调节pH值在8.5 9.5范围内。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，搅拌溶解后用所述IM氢氧化钠溶液调节PH，保证pH值在8.5 9.5范围内，加入余量注射用水。
吸附:加入质量(g)为溶液体积量0.1%的针用活性炭，吸附溶液30min，然后过滤脱炭，再用0.22 μ m的微孔滤膜精滤，检测滤液，合格后灌装于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入冻干机中并按设计的冻干曲线进行冷冻干燥。预冻:将制品预冻至_35°C以下，保持3小时；继而开启真空泵开始抽真空。升华:冻干机中的隔板温度升至-4°C，制品升华至冰线消失，再保温I小时。
解析干燥:冻干机中的隔板温度升至30°C至干燥结束，约8小时。压塞:干燥结束后压紧瓶塞，关闭冻干机和真空系统，取出样品，无菌封盖、贴标、包装后即得成品。实施例6:
本实施例提供一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，药物有效成分包括以下组分:福沙吡坦二甲葡胺192.5g (相当于福沙吡坦150g)、依地酸二钠12.5g、聚山梨酯67.5g、乳糖295g、注射用水2500ml。上述份量的组分制成1000瓶福沙吡坦二甲葡胺注射剂。制备上述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的方法为:
溶解:在配液间内称取总体积80%的注射用水加入配液罐内，边搅拌边加入依地酸二钠、聚山梨酯80和无水乳糖，搅拌溶解后，用IM氢氧化钠溶液调节pH值在8.5 9.5范围内。配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，搅拌溶解后用所述IM氢氧化钠溶液调节PH，保证pH值在8.5 9.5范围内，加入余量注射用水。
吸附:加入质量(g)为溶液体积量0.1%的针用活性炭，吸附溶液30min，然后过滤脱炭，再用0.22 μ m的微孔滤膜精滤，检测滤液，合格后灌装于1000瓶西林瓶中，并半加塞，放入冻干机中并按设计的冻干曲线进行冷冻干燥。预冻:将制品预冻至_35°C以下，`保持3小时；继而开启真空泵开始抽真空。升华:导热油温度设定0°C，升华至冰线消失，
解析干燥:冻干机中的隔板温度升至30°C至干燥结束，约8小时。压塞:干燥结束后压紧瓶塞，关闭冻干机和真空系统，取出样品，无菌封盖、贴标、包装后即得成品。上述几个实施例中，聚山梨酯-80 (吐温-80)在水中所形成的胶团，通过溶质分子胶团之间的相互作用，使有效成分分散到胶团中去，由不溶解的聚集状态变成分散状态而溶解，增大了有效成分的溶解度。本发明所述的福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物中的聚山梨酯-80作为增溶剂，大大提高了药物的溶解性。乳糖中的寡糖有抗感染作用，含有N-乙酰氨基葡萄糖的寡糖及糖果蛋白对肠道一些非病原菌有“生长因子”的活性，促进其在肠道内繁殖并有效地抑制病原菌的生长，对抗感染有益。本发明加入乳糖而制成的药物服用后容易被人体吸收，从而极大的提高了药用效果。当冻干制品外型不饱满或萎缩成团粒时，加入乳糖，起固体支持作用，使干燥残留物能基本保持原来的体积，并维持足够的强度，避免贮存时破碎。利用以上实施例1飞所制得的福沙吡坦二甲葡胺注射剂，用量为:成人口服I次50mg(l片)，1日2次，或I次IOOmg (2片)，I日I次。对于效果不理想者，可以I次IOOmg(2 片)，1 H 2 次。以上是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
权利要求
1.一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，其特征在于，药物有效成分包括 以下重量比例的组分: 福沙吡坦二甲葡胺180-250份、依地酸二钠12.(Γ20.0份、聚山梨酯80 50.0-80.0份、乳糖250-400份以及注射用水2000-3000份。
2.如权利要求1所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，其特征在于，还包括以下组分: 余量IM氢氧化钠溶液，用于调节溶液pH值。
3.如权利要求1所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，其特征在于，药物有效成分包括以下重量比例的组分:福沙吡坦二甲葡胺188份、依地酸二钠14.4份、聚山梨酯57.5份、乳糖287.5份以及注射用水2500份。
4.一种制作权利要求f 3任一项所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤: 溶解:称取注射用水总量的7(Γ85%，边搅拌边加入依地酸二钠、聚山梨酯80和无水乳糖，溶解后用IM氢氧化钠溶液调节溶液pH值在8.5 9.5范围内； 配制:在上述溶液中加入福沙吡坦二甲葡胺，搅拌溶解后用所述IM氢氧化钠溶液调节pH值在8.5 9.5范围内，加入余量注射用水； 吸附:加入针用活性炭吸附l(T20min，经过钛棒循环过滤脱炭后，再用0.2um微孔滤膜过滤除菌，检测滤液，合格后根据药液含量分装于瓶中并半加塞，放入冻干机中冷冻干燥；预冻:预冻至_35°C以下后，保持温度2小时以上，开启真空泵抽真空； 升华干燥:_5°C至冰线消失，然后升温至25 35°C干燥7、小时； 压塞:干燥结束后压 塞，得到成品。
5.如权利要求4所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的制备方法，其特征在于: 所述压塞步骤结束后还包括依次进行的扎盖、贴标、包装步骤。
6.如权利要求4所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的制备方法，其特征在于: 所述吸附步骤中针用活性炭克数为待吸附溶液体积的0.1%。
7.如权利要求4所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物的制备方法，其特征在于: 所述升华干燥步骤为:在_5°C升华至冰线消失，保持温度I小时，然后升温至30°C干燥8小时。
全文摘要
本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物及其制备方法，所述福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，药物有效成分包括以下重量比例的组分福沙吡坦二甲葡胺180-250份、依地酸二钠12.0~20.0份、聚山梨酯-8050.0-80.0份、乳糖250-400份以及注射用水2000-3000份其制备方法包括溶解、配制、吸附、预冻、升华干燥及压塞步骤。本发明福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物，利用自主研发的配方，选用低成本的辅料，制备成为药效与现有美国所售的福沙吡坦药物相同的注射剂，药物成本低、基本无副作用；选用乳糖作为赋形剂，抗感染、易吸收，从而药用效果好，还可避免药物储存时破碎。
文档编号A61K31/675GK103156813SQ20131010538
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月29日 优先权日2013年3月29日
发明者曹传, 郭磊, 徐志刚, 朱玉青 申请人:山东罗欣药业股份有限公司