用于通便和清肠的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于通便和清肠的药物组合物，其中，所述组合物包括聚乙二醇和水苏糖，其中，所述聚乙二醇和水苏糖的重量比范围为0.656~13.125：1，可选地所述组合物还包括一种或几种能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐。本发明的药物组合物，由于聚乙二醇的含量大大降低且包含水苏糖，其不仅减少了诸如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏、频繁腹泻等不良反应，而且还具备治疗便秘复发率低、用于清肠不产生气泡、肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短，并且依从率高的优点，因此更有利于临床治疗便秘以及术前肠道清洁准备。
【专利说明】用于通便和清肠的药物组合物
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种药物组合物，尤其是涉及一种用于通便和清肠的药物组合物。
【背景技术】
[0002]聚乙二醇(Polyethylene Glycol, PEG)是由环氧乙烧聚合得到的高分子聚合物。其在临床上具有通便和清肠的功效。具体作用机制为:聚乙二醇通过口服进入体内后，通过氢键结合并固定肠腔内固有的水分子，增加粪便的含水量，使粪便体积及重量增加，软化粪便，促进粪便在肠腔中的转运，改善便秘，恢复粪便体积和重量至正常，促进排便的最终完成，从而改善便秘症状；同时，由于其通便和清肠功效均为物理作用，因此，聚乙二醇对胃肠道表现为惰性(即不能被胃肠道吸收或代谢，不影响脂溶性维生素的吸收和电解质的代谢)，毒性小，大剂量服用聚乙二醇不仅仍表现出较高的安全性，而且还可起到冲刷、灌洗肠道的作用，因此聚乙二醇还是一种良好的术前肠道清洁剂。
[0003]但是含有聚乙二醇的通便和清肠组合物的通便和清肠作用都有待进一步提高，不仅存在顺应性差(即口感差)的缺点，而且还存在许多其他不良反应:例如，在功能性便秘治疗过程中出现恶心、腹痛、腹胀、过敏等不良反应；在肠道清洁准备应用过程中出现频繁腹泻、恶心呕吐、肠腔感染率高、肠道清洁率低、清肠所需时间长、肠道产生气泡等影响手术和疾病诊断(尤其是气泡严重干扰肠道镜检查)的不良症状。
[0004]另外，单纯使用聚乙二醇作为活性成分的药物组合物治疗便秘效果缺乏持久性，复发率很高。例如，Tran LC 等的文章“Lack of lasting effectiveness of PEG33501axative treatment of constipation (PEG 3350 通便治疗便秘缺乏持久性作用)”(世界核心医学期刊文摘，胃肠道学，2005年12月，第I卷，第12期)中提及，在观察聚乙二醇用于便秘治疗时，发现其治疗便秘效果缺乏持久性，为期14天的便秘治疗试验证实了聚乙二醇在治疗便秘时安全、有效，但在用药后30天观察期内，发现47例已治愈受试者中，有29例又再度发生便秘，复发率高达61.7%。
[0005]综上，亟需一种诸如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏、频繁腹泻等不良反应少的，治疗便秘复发率低的、用于清肠不产生气泡、肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短的， 并且依从率高的含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是克服现有的含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物存在的诸如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏、频繁腹泻等不良反应多，治疗便秘复发率高，用于清肠产生大量气泡、肠腔感染率高且完成肠道清洁所需时间长，并且顺应性差的缺点，提供一种含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物，给药该组合物诸如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏、频繁腹泻等不良反应少，治疗便秘复发率低、用于清肠不产生气泡、肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短，并且依从率高。
[0007]现有含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物的许多副作用都是由主要成分聚乙二醇造成的，然而聚乙二醇的使用量必须很大才能起到通便的作用，尤其在需要清肠时，所需的聚乙二醇的量更大，否则将大大减弱治疗便秘或清肠的效果(例如，舒泰神(北京)生物制药公司生产的聚乙二醇电解质散剂，以聚乙二醇计，用于治疗便秘日服用量为26.25g，用于清肠通常需达到157.5g或者更多)。本发明的发明人意外地发现，在聚乙二醇或含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物中加入水苏糖(例如，聚乙二醇和水苏糖的重量比范围为0.656~13.125:1)，不仅能够大大降低聚乙二醇的使用量，从而减少聚乙二醇带来的副作用，而且仍然能够达到良好的治疗便秘和清肠的效果，此外，还带了新的有益效果——治疗便秘复发率低、用于清肠不产生气泡、肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短，并且依从率高。
[0008]本发明提供了一种用于通便和清肠的药物组合物，其中，所述组合物包括聚乙二醇和水苏糖，其中，所述聚乙二醇和水苏糖的重量比范围为0.656^13.125:1，可选地所述组合物还包括一种或几种能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐。
[0009]本发明用于通便和清肠的药物组合物，由于聚乙二醇的含量大大降低且包含水苏糖，其不仅比现有的含聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物减少了诸如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏、频繁腹泻等不良反应，而且还具备治疗便秘复发率低、用于清肠不产生气泡、肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短，并且依从率高的优点，因此更有利于临床治疗便秘以及术前肠道清洁准备。
【具体实施方式】
[0010]本发明提供了一种用于通便和清肠的药物组合物，其中，所述组合物包括聚乙二醇和水苏糖，其中，所述聚乙二醇和水苏糖的重量比范围为0.656^13.125:1，可选地所述组合物还包括一种或几种能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐。
[0011]水苏糖是指由半乳糖、葡萄糖和果糖构成的非还原四糖。其结构式为:D_吡喃半乳糖基α _1，6_D_吡喃半乳糖基a-1，6_D_吡喃匍糖基α-1，2_ β-D-呋喃果糖苷,属于鹿糖的衍生产物，是棉子糖的同系物，在棉子糖的半乳糖C-6位羟基上以α-1，6_糖苷键再连接一个半乳糖，广泛分布于植物中。水苏糖可用于便秘的预防，但是在用于便秘的治疗时，起效慢；且因其单独使用时效力甚微，故适用范围很窄，对于需要肠道清洁准备的患者却无济于事。本发明的发明人意外地发现，在聚乙二醇或含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物中加入水苏糖，不仅能够大大降低聚乙二醇的使用量，从而减少聚乙二醇带来的副作用，而且仍然能够达到良好的治疗便秘和清肠的效果，此外，还带了新的有益效果——治疗便秘复发率低、用于清肠不产生气泡、清肠肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短，并且依从率高。
[0012]优选地，所述聚乙二醇和水苏糖的重量比范围为2.0-13.125:1。在此范围内，治
疗便秘复发率更低、用于清肠肠道清洁率更高、肠腔感染率更低且完成肠道清洁所需时间更短，并且依从率更高。
[0013]本发明的药物组合物可以包括本领域常用的各种分子量范围的聚乙二醇。优选所述聚乙二醇的平均分子量范围为3000-4200。更优选所述聚乙二醇的平均分子量为3350~4000，最优选为4000。聚乙二醇平均分子量的测定方法可参照2010中国药典二部中聚乙二醇4000的测定方法。[0014]水苏糖(stachyose、lupeose),由半乳糖、葡萄糖和果糖构成的非还原四糖。其结构式为:D_吡喃半乳糖基a -1, 6-D-批喃半乳糖基a -1, 6_D_批喃葡糖基α -1, 2_β _D_呋喃果糖苷，属于蔗糖的衍生产物，是棉子糖的同系物，在棉子糖的半乳糖C-6位羟基上以α-1，6-糖苷键再连接一个半乳糖，广泛分布于植物中。本发明中所用的原料水苏糖可以为本领域常用的任何市售水苏糖产品。例如，陕西川达实业有限公司、洛阳康鹏生物制品有限公司生产的市售水苏糖产品等。本发明组合物配方中的水苏糖含量是以市售水苏糖产品中的水苏糖计算的。具体地，可以根据查圣华等在文章“HPLC法测定益生元冲剂中水苏糖含量的方法学研究”(《食品科学》，2011年第7期)中记载的方法来测定市售水苏糖产品中水苏糖的含量，然后依据测得的结果确定市售水苏糖产品的用量。比如，测定所述市售水苏糖产品的水苏糖含量是80%，则要使配方中水苏糖的量达到lOOOg，需要加入所述市售水苏糖产品1250g。
[0015]优选地，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐与聚乙二醇的重量比为大于O至0.090:1。更优选，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐与聚乙二醇的重量比为 0.042~0.088:lo
[0016]所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠和硫酸钠中的至少两种；所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为((Tloo):(0-8.30):((Te.67)，其中，所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠中的至少两者不为ο。更优选所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐由氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠组成，其中，所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为1.00:(5.01~8.30):(1.72~6.67)。
[0017]本发明的药物组合物可以以任何口服容许的剂型用于口服给药，包括颗粒剂、粉齐?、散剂、丸剂、片剂、含水悬浮液和溶液，但并不限定于此。因此，所述组合物还包括口服制剂赋形剂。优选地，本发明药物组合物的给药方式可以是颗粒剂、粉剂、片剂、液体混合剂等形式。在本发明的药物组合物为溶液和乳液时还可以含有常规的载体物质，例如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3 -丁二醇、二甲基甲酰胺、油、尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、甘油缩甲醛、四氢糠醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物。在本发明的药物组合物为悬浮液时还可以含有常规的载体，例如液体稀释剂，如水、乙醇、丙二醇；悬浮剂，如乙氧基化的异硬脂酸醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminium metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。更优选地,本发明的药物组合物优选为散剂、颗粒剂、咀嚼片、分散片或滴丸剂。
[0018]以颗粒剂为例，本发明的含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物中，所述聚乙二醇的含量为38~89重量份，优选为8广89重量份；水苏糖(市售水苏糖产品以纯水苏糖成分的含量计)为7~58重量份，优选为7~42重量份；所述碱土金属盐的含量为0-7.2重量份，优选为3.9^7.1重量份；优选含有所述碱土金属盐，并且所述碱土金属盐是选自碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、硫酸钠中的两种以上的碱土金属盐的混合物。所述碱土金属盐优选为碳酸氢钠、氯化钠和氯化钾的混合物，并且在所述混合物中碳酸氢钠优选为1.0-2.2重量份，氯化钠优选为1.2^4.7重量份，氯化钾优选为0.1~0.9重量份。并且，所述碱土金属盐的使用，使本发明的该药物组合物与胃肠道粘膜之间水、电解质的净交换基本为零，因而可以保持排便或肠道清洁前后机体的水、电解质平衡。通过选用上述的聚乙二醇、水苏糖和所述碱土金属盐，并将各自含量控制在上述范围内，可以获得更好的通便和清肠的效果。
[0019]本发明的聚乙二醇水苏糖颗粒剂，每天以聚乙二醇计6.563g~13.125g用40°C~50°C的水配成125~250ml溶液时渗透压在28(T330m0smol/kg的范围内服用即可，从而使用较小量(以聚乙二醇计)即能达到与舒泰清聚乙二醇散剂相同的效果。对伴有心血管疾病、肾功不全、糖尿病的老年患者更安全、有效。[0020]现有技术中一般用于通便和清肠的聚乙二醇的用量很大(一般以聚乙二醇的重量计算)。例如，用于便秘治疗时，重庆赛诺生物药业股份有限公司、湖南华纳大药厂有限公司、重庆华森制药有限公司生产的聚乙二醇4000散剂，日服用量需20.0克，舒泰神(北京)生物制药股份有限公司的聚乙二醇电解质散剂，日服用量需26.25g ;若想达到冲刷、灌洗肠道的清肠作用，则需要使用更大剂量的聚乙二醇，例如，深圳万和制药有限公司和江西恒康药业有限公司生产的复方聚乙二醇电解质散剂，清肠一次通常分别需达到180.0g和208.68g，舒泰神(北京)生物制药股份有限公司生产的聚乙二醇电解质散剂，清肠一次需要量相对较少，但仍需达到较大剂量的157.5g。而本发明的药物组合物在用于通便而治疗便秘时，其中聚乙二醇的用量只需达到6.563克/天，最多13.125克/天时即可达到甚至优于使用20-26.25克/天的现有技术聚乙二醇，当然，给予本发明更多允许的剂量也可达到同样甚至更优的效果；用于冲刷、灌洗肠道清肠时的用量也仅在达到78.75g/天时即可完成，同样，给予本发明更多允许的剂量也可达到同样甚至更优的效果。
[0021]本发明的聚乙二醇水苏糖散剂、颗粒剂或分散片，适于用作通便及清肠药物，其可以在临用前用水配成溶液以口服方式给药。关于给药剂量，本领域技术人员可以根据具体的实际情况来确定，例如可以是将本发明的聚乙二醇水苏糖散剂、颗粒剂或分散片，以聚乙二醇计6.563g^l3.125g (优选6.563g)溶于125~250ml温水(例如4(T50°C的水)中形成溶液。优选将6.563g聚乙二醇散剂溶于125ml的45°C温水中形成溶液，例如，当用于治疗功能性便秘时，成人每次服用125ml溶液，每日一至两次；老人开始时每日一次，必要时每日可服用两次。当用于术前肠道准备(即清肠)时:每次服用本发明所述将聚乙二醇水苏糖散剂，以聚乙二醇计6.563g溶于125ml的40°C温水中所形成的溶液，每隔10-?5分钟服用一次，直至排出水样清便为止；成人最多口服2000ml所述溶液。
[0022]本发明的聚乙二醇水苏糖咀嚼片，适于用作通便及清肠药物，患者可以将其置于口中咀嚼至适宜程度下咽，而后及时服用规定剂量的温水即可完成。关于给药剂量，本领域技术人员可以根据具体的实际情况来确定，例如，当用于治疗功能性便秘时，将聚乙二醇水苏糖咀嚼片，以聚乙二醇计6.563g~13.125g (优选6.563g)，根据每片聚乙二醇的含量(如每片含聚乙二醇1.3126g)，分次(如分5次)置于口中咀嚼至适宜程度下咽，而后及时服用相应剂量的温水(如125mL)即可完成，可以是成人每次服用5片(1.3126g/片)，一日一至两次，老人开始时一日一次，必要时同成人剂量。当用于术前肠道准备(即清肠)时，每次服用方法同用于便秘治疗时，总服用剂量以聚乙二醇计78.75^157.5g (优选78.75g)，每隔10-15分钟服用一次，直至排出水样清便为止。
[0023]聚乙二醇水苏糖滴丸剂，适于用作通便及清肠药物，患者可以将其置于口中用规定剂量的温水吞服，完成服药。关于给药剂量，本领域技术人员可以根据具体的实际情况来确定，例如，当用于治疗功能性便秘时，将聚乙二醇水苏糖滴丸，以聚乙二醇计
6.563g~13.125g (优选6.563g)，置于口中用125mL~250mL的温水(优选125mL)吞服即可完成，可以是成人每次服用6.563g，一日一至两次，老人开始时一日一次，必要时同成人剂量。当用于术前肠道准备(即清肠)时，每次服用方法同用于便秘治疗时，总服用剂量以聚乙二醇计78.75~157.5g (优选78.75g)，每隔10-?5分钟服用一次，直至排出水样清便为止。
[0024]有时可能需要偏离上述的剂量，这取决于用于受治者的种类和体重、疾病的类型和程度、配方类型和药物给药的方式、以及给药的时间或间隔。因此，在某些情况下可能优选的是，将本发明的药物组合物以少于上述的量与生物体接触，在另外的情况下，上述规定的本发明的药物组合物的量必须被超过。本领域普通技术人员可以容易地确定每一个病例中需要的最佳剂量以及本发明用于通便和清肠的药物组合物的给药类型和剂量。
[0025]本发明中所说的D90，是指累积粒度分布达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是小于该粒径的粒子占总粒子的90%。
[0026]本发明中，粒径是通过筛分法来测定的，本发明中使用的筛子是GB/T15602-2008工业用标准的药筛。
[0027]本发明中所说的“等量递加法”是指，将待混合物质A取出一部分与待混合物质B等量混合均匀，再取一部分待混合物质A与以上混合物等量混合均匀，如此倍量增加待混合物质A直至全部混匀。例如，将聚乙二醇4000取出一部分与水苏糖等量混合均匀，再取一部分聚乙二醇4000与以上混合物等量混合均匀，如此倍量增加聚乙二醇4000直至全部混匀，若配方中还含有电解质，应先将电解质与水苏糖按照上述方法等量递加混匀后，再与聚乙二醇等量递加混合均匀。
[0028]本发明中，粉碎、混合、制粒、干燥的方法、设备也没有限定，可以采用药学上常用的方法、设备，干燥时优选使用流化床进行干燥，但不限于此。
[0029]下面结合实施例进一步说明本发明，除非特别说明本发明所用到的试剂、培养基均为市售商品。
[0030]制备实施例1
[0031]本实施例说明本发明散剂剂型，配方如下:
【权利要求】
1.一种用于通便和清肠的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括聚乙二醇和水苏糖，其中，所述聚乙二醇和水苏糖的重量比范围为0.656~13.125:1，可选地所述组合物还包括一种或几种能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇和水苏糖的重量比范围为 2.0:1~13.125:1。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量范围为3000~4200 。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为4000。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐与聚乙二醇的重量比为大于O至0.090:1。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐与聚乙二醇的重量比为0.042 ~0.088:1。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠和硫酸钠中的至少两种；所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为(0~l.00 ): (0~8.30):( 0~6.67 )，其中，所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠中的至少两者不为O。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐由氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠组成，其中，所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为 1.00:(5.01 ~8.30):(1.72~6.67)。
9.根据权利要求广8中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服制剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述口服制剂为散剂、颗粒剂、咀嚼片、分散片或滴丸剂。
【文档编号】A61P1/10GK103520205SQ201210223968
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月2日 优先权日:2012年7月2日
【发明者】谭剑平, 李艳梅, 常坦然, 蒋立新, 周志文 申请人:舒泰神（北京）生物制药股份有限公司