一种硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种含有选择性β2-受体激动剂硫酸沙丁胺醇与氢氟烷烃(HFA)抛射剂的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法。本发明制备工艺简单可行，所用原辅材料均无毒副作用，生产成本低，而制备的药物粒径分布良好，稳定性也较高，有利于提高药物的质量和人体生物利用度。
【专利说明】一种硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及一种硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]1956 年，Charles Thiel 等报道了使用受压定量吸入器(pressurized metereddose inhaler, pMDI)为给药装置的药物，该类药物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等发生于肺部、支气管、气管等部位的疾病。采用PMDI给药装置的药物可直接作用于目标部位，具有起效快、生物利用度高的特点；另外，由于该类制剂通过呼吸道给药可以避免药物的在肝脏的首过效应；此外，采用该装置给药十分方便，使用者顺应性较好。由于上述特殊的优势，故PMDI自其发明以来得到了广泛的应用。但传统的pMDI通常使用的抛射剂为氟氯代烷，又称氟利昂(CFC)，现代的研究证实CFC对大气中的臭氧具有破坏作用，而臭氧具有吸收阳光中紫外线的作用，故CFC的使用导致照射到地面的紫外线增加，致使各种由于紫外线照射过多引起的例如皮肤癌等疾病的产生。因此，1987年在加拿大的蒙特利尔，40多个国家签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，我国于1993年加入该组织。根据议定书要求，传统的PMDI中的抛射剂将被替代，我国将在2015年全面禁用氟利昂(CFC)气雾剂。在可替代的物质中常用的为四氟乙烷(HFA-134a)和七氟丙烷(HFA_227a)，这两种替代CFC的抛射剂已经得到美国食品与药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)的认可，因此开发使用HFA-134a或者HFA-227a等氢氟烷烃类(HFA)作为抛射剂的硫酸沙丁胺醇药物，能使我国完成议定书所规定的责任和义务具有重要的意义，同时由于替代后的产品由于使用了对环境影响小的抛射剂，更加有利于保护我们的生活环境，减少由于紫外线照射过量所引起的疾病的发生`。但HFA与CFC的理化性质有相当大的不同，例如CFC的极性比HFA的小并且CFC对药物的溶解性比HFA大，因此HFA型的抛射剂适宜制备成混悬型的制剂。同时由于HFA具有比较大的极性，容易吸收空气中的水分，吸收空气中的水分后，会造成混悬药物的絮凝或者结块，因此对产品的处方提出的要求比CFC的产品更高。
[0003]中国专利CN1312706公开了由M.凯勒尔发明的一种气溶胶用的加压液化抛射剂混合物，其中含有一氧化二氮和具有1-3个碳原子的氢氟烷烃，特别是1，1，1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷，该混合物能够改善药学活性化合物的湿润性质，由此利用氢氟烷烃克服悬浮液或溶液气溶胶中存在的制剂问题，并且获得改进了的药用气溶胶制剂。
[0004]中国专利CN101553210公开了由爱德华?勒马耶等人发明的一种将药物给药到患者的呼吸系统的系统和方法，其中药物以相对于大气压为正压供给。特别是，药物被输送到能够进行无辅助呼吸的患者的呼吸系统。使用本发明公开的系统和方法，使得可以多种形式利用的药物通过可控制的方式以气雾、雾化或蒸发的形式进入到气流中。
[0005]US6743413公开了含有治疗有效量的药物和HFA_134a、HFA227a或者它们混合物的药物悬浮气溶胶的组合物的处方以及制备方法。
[0006]US20040168950公开了含有HFA作为抛射剂的pMDI的包装方法，并且列出了可以使用于HFA制剂中的多种组分，包括作为稳定剂使用的各种氨基酸；作为抗氧化的维生素E、维生素C等成分。
[0007]US6569406公开了具有最小聚集倾向的可吸入的喷雾干粉4_螺旋束状蛋白粉末，其稳定剂包括各种糖类、氨基酸以及由2-5个氨基酸组成的聚合物。
[0008]根据蒙特利尔议定书，我国2010年本应全面禁用氟利昂气雾剂，但由于国内尚无非氟利昂气雾剂自主研发能力，所以目前仍没有HFA气雾剂被批准上市，因此中国每年须向国际环境合约组织申请氟利昂的配额。但最终，我国将在2015年全面禁用氟利昂(CFC)气雾剂。
【发明内容】
[0009]本发明将选择性β 2-受体激动剂制成定量吸入溶液型气雾剂，该气雾剂以HFA为抛射剂，具有剂量准确，携带、运输、使用方便，生物利用度高，成本低，工艺稳定，适于商业化批量生产等优点。
[0010]本发明的目的在于提供一种硫酸沙丁胺醇非氟利昂气雾剂。
[0011]本发明的另一目的在于提供上述气雾剂的制备方法。
[0012]具体地说，本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇气雾剂，所述气雾剂由下列成分组成:a)活性药物；b)抛射剂；c)附加剂；d)表面活性剂；
[0013]a)活性药物
[0014]所述的活性药物硫酸沙丁胺醇是由沙丁胺醇与适宜浓度的硫酸合成、精制得到。硫酸浓度为0.5% -15%，优选为2% -10%。
[0015]b)抛射剂
[0016]所述抛射剂包括但不限于四氟乙烷、五氟乙烷、六氟乙烷、七氟乙烷、七氟丙烷等HFA的一种或几种，优选为四氟乙烷和七氟丙烷。
[0017]c)附加剂
[0018]所述附加剂包括但不限于乙醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮、丙二醇、聚乙二醇等有机溶媒的一种或几种，优选为乙醇、丙二醇，更优选为无水乙醇。
[0019]d)表面活性剂
[0020]所述表面活性剂优选非离子型表面活性剂，包括但不限于油酸、司盘85、油醇、月桂醇等的一种或几种，优选为油酸、司盘85，更优选为油酸。
[0021]作为优选的实施方案，本发明提供了一种以HFA为抛射剂的硫酸沙丁胺醇气雾剂，由下列成分组成:a)活性药物；b)抛射剂；c)附加剂；d)表面活性剂；
[0022]a)活性药物
[0023]硫酸沙丁胺醇是由沙丁胺醇与适宜浓度的硫酸合成、精制得到。硫酸浓度为
0.5% -15%，优选为2% -10%。硫酸沙丁胺醇应预先采用微粉化的工艺进行处理，不少于50%的颗粒直径不超过5 μ m,优选为不超过3 μ m,最优选不超过2 μ m。
[0024]b)抛射剂
[0025]所述抛射剂包括但不限于四氟乙烷、七氟丙烷的一种或几种，优选为四氟乙烷。
[0026]c)附加剂
[0027]所述附加剂包括但不限于乙醇、丙二醇一种或几种，优选为乙醇，更优选为无水乙醇。
[0028]d)表面活性剂
[0029]所述表面活性剂优选非离子型表面活性剂，包括但不限于油酸、司盘85的一种或几种，优选为油酸。
[0030]本发明所述的硫酸沙丁胺醇气雾剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤:
[0031](I)原料前处理:取沙丁胺醇与硫酸混合均匀，然后进行搅拌，过滤并干燥得到微细硫酸沙丁胺醇粉体；
[0032](2)取硫酸沙丁胺醇加入无水乙醇中进行溶解，加入油酸混合均匀，向铝罐中灌入硫酸沙丁胺醇溶液，再加入HFA，密封铝罐，得到制备的样品。
[0033]本发明制备工艺简单可行，所用原辅材料均无毒副作用，生产成本低，而制备的药物粒径分布良好，不易絮凝、稳定性较好，有利于提高药物的质量和人体生物利用度。
[0034]应用本发明所生产的制剂的目标作用部位为气管、支气管以及肺泡，肺部特殊的生理结构要求吸入制剂中的颗粒粒径应该不超过5 μ m,以方便药物达到作用部位。有资料报道了药物颗粒在被吸入肺部的过程中会发生粒径的变化，其数值与处方中的原始粒径不同，该变化与吸入气流、给药装置、吸入方式以及处方成分有密切的关系，故应以动态粒径表征药物的雾化粒径效果。
[0035]现行USP规定的pMDI检测的方法包括ACI (Anderson cascade impact)和NGI (Apparatus E)，其中使用ACI可以方便的检测出气雾剂雾化后不同粒径范围的比例和数量。由于雾化后的粒径直接与其作用部位相关:即不同粒径的颗粒可以到达的呼吸道中的部位是不同的，越小粒径的颗粒能够到达呼吸道中越深的部位。在使用8级板的ACI表征的气雾剂中，第3、4、5级分别代表能够到达气管、支气管的颗粒数，而气管、支气管为我们治疗哮喘疾病的主要作用部位。
[0036]国际上GSK生产上市的硫酸沙丁胺醇气雾剂商品名为万托林，ACI检测显示万托林能够到达气管、支气管的比例平均分别为12.1%、9.4%，也就是说该产品能够到达有效作用部位的药物仅仅占给药量的20%左右。由于能够到达有效作用部位的药量少，因此就需要通过加大给药剂量的方式使到达作用部位的药物发挥疗效，大剂量给药不可避免地增加心血管扩张等副作用发生的机率。
[0037]通过实验我们发现使用油酸与乙醇在合适的比例的条件下可以增加药物在物化后能够到达ACI3、4、5级板的数量与比例。本发明实施例1制得的样品与GSK的万托林在使用ACI测得的粒径分布结果见表1。
[0038]表1实施例1所得自制样品与对照药(万托林)粒径分布结果
[0039]
【权利要求】
1.一种硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂，其特征在于所述气雾剂由下列成分组成:a)活性药物；b)抛射剂；c)附加剂；d)表面活性剂，其中所述活性药物是硫酸沙丁胺醇；所述抛射剂包括但不限于四氟乙烷、五氟乙烷、六氟乙烷、七氟乙烷、七氟丙烷等HFA的一种或几种，优选为四氟乙烷和七氟丙烷；所述附加剂包括但不限于乙醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮、丙二醇、聚乙二醇等有机溶媒的一种或几种；所述表面活性剂优选非离子型表面活性剂，包括但不限于油酸、司盘85、油醇、月桂醇等的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇气雾剂，其特征在于所述硫酸沙丁胺醇是由沙丁胺醇与适宜浓度的硫酸合成、精制得到。
3.根据权利要求2所述的硫酸沙丁胺醇气雾剂，其特征在于硫酸浓度为0.5% -15%。
4.根据权利要求2所述的硫酸沙丁胺醇气雾剂，其特征在于硫酸浓度为2%-10%。
5.一种硫酸沙丁胺醇气雾剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)原料前处理:取沙丁胺醇与硫酸混合均匀，然后进行搅拌，过滤并干燥得到微细硫酸沙丁胺醇粉体； (2)取硫酸沙丁胺醇加入无水乙醇中进行溶解，加入油酸混合均匀，向铝罐中灌入硫酸沙丁胺醇溶液，再加入HFA，密封铝罐`，得到制备的样品。
【文档编号】A61K31/137GK103520106SQ201210223696
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月2日 优先权日:2012年7月2日
【发明者】林山, 周绍华, 王松, 何达, 黄志诚 申请人:江苏山信药业有限公司, 成都山信药业有限公司