鲑降钙素的应用的制作方法

专利名称：鲑降钙素的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及对于脑卒中后发病的反射性交感神经营养不良具有发病预防效果的、含有天然降钙素或降钙素衍生物作为有效成分的药物。
背景技术：
反射性交感神经营养不良(Reflex Sympathetic Dystrophy,以下有时简称为RSD)是一种以疼痛、痛觉过敏、运动障碍、自主神经障碍等临床症状为特征的、主要以四肢 的外伤/外科侵袭为起因而发病的疾病，也常以脑卒中、心肌梗塞等体干部的血管障碍为起因而发病。脑卒中及心肌梗塞后的RSD多以肩手综合征(Shoulder-Hand Syndrome)的形式发病(参见非专利文献I)。肩手综合征是RSD的一种，RSD症状发生在从肩关节到手的区域。也即，在多数情况下，在肩膀发生疼痛的同时或者稍迟一些的时候，会出现手指屈曲时的疼痛及僵硬、手背肿胀、手掌多汗等症状(参见非专利文献I)。位于上肢的有痛性的运动限制不仅成为用于克服与脑卒中及心肌梗塞相伴随的麻痹的复健的重大阻碍因素，而且也严重影响到患者的生活质量(QOL, Quality of Life)以及日常生活能力(ADL, Activities ofDaily Living)(参见非专利文献2)。流行病学调查显示，在心肌梗塞患者的10 20%(参见非专利文献
I、非专利文献3)、脑卒中患者的23 70%(参见非专利文献4)中会发生这种肩手综合征。本疾病具有治疗抵抗性，残留有重症后遗障碍的情况也不少见。并且，即使暂时缓解，也易于再发作(参见非专利文献I)。迄今已报告了针对RSD、肩手综合征的多种治疗方法，然而尚未确立系统的治疗方法(非专利文献2、非专利文献5)。在临床现场，例如使用低剂量的类固醇来进行治疗，然而长期服用类固醇会导致各种副作用(易感染性、骨密度降低、糖代谢异常、胃溃疡等)，为了避免副作用，需要将类固醇的使用限制在短时间内，难以进行疾病的长期管理。尽管对交感神经反复进行局部麻醉的神经阻断也是经常进行的治疗方法，然而该方法的问题较多，例如，注射部位的组织会发生粘连，将来需要对该部位施行手术的情况下，存在难以进行手术的问题；在脑循环改善剂或血栓溶解剂等具有抗凝固作用的药物的治疗中，存在由于阻断所致的血肿形成的危险性的问题等。如此地，由于RSD —旦发病则极难治疗，因此在目前，重要的是要预防RSD发病本身。针对以外伤/外科侵袭为起因而发作的RSD，临床上已经分别证实了维生素C对其的初发预防效果(非专利文献6)、天然降钙素对其的再发预防效果(非专利文献7、非专利文献8)。然而，对于以脑卒中为起因而发作的RSD来说，除了难以长期连续投用的类固醇之夕卜，还未有经证实安全且具有充分预防效果的药物的报告。唯一报告对脑卒中后RSD的发病抑制的是通过肩或麻痹肢的负荷限制得到的8 18. 5%的抑制(非专利文献9、非专利文献10)，然而若与本疾病的危重性相比，则该效果仍不充分。天然降钙素是在哺乳类中由甲状腺细胞分泌的由32个氨基酸构成的多肽。天然降钙素或降钙素衍生物作用于破骨细胞抑制骨吸收，降低血中的钙浓度，因而临床上将其用作针对高钙血症及骨质疏松症的治疗药和/或预防药。此外，天然降钙素或降钙素衍生物对与骨质疏松症相伴的腰背部痛、 癌性疼痛、炎症性疼痛等各种疼痛具有镇痛作用，这是广为人所知的，并且有报告指出，其对已经发病的RSD也具有治疗效果(非专利文献11、12)。另外，关于天然降钙素的RSD发病预防效果，如上所述，已有报告指出其对以外伤/外科侵袭为起因而发病的有RSD既往病史的患者具有再发预防效果(非专利文献7、非专利文献8)。此外，还有报告指出，其对外伤/外科侵袭后的无RSD既往病史的对象者的RSD发病并无初发预防效果(非专利文献13)。目前的现状是，期望开发出安全且可效果充分地预防脑卒中后发病的RSD的新颖药物或治疗方法。非专利文献I :石桥彻“反射性交感神経性'/7卜Π 7 4 —(反射性交感神经营养不良)”，整形外科痛O 7 口一 ★ 5、肩0痛々(整形外科接近疼痛5、肩痛)(寺山和雄、片冈治主编)，183-197，1998年，南江堂·非专利文献2 :山鹿真纪夫等“肩手症候群(肩手综合征)”，痛々^臨床(疼痛与临床)，4(2)，115 122,2004.非专利文献 3 CasaleR. et al. , Increased sympathetic tone in theleft arm of patients affected by symptomatic myocardial ischemia. ,Funct.Neurol·，4，161-163，1989.非专利文献4 :Daviet J C. et al·，Clinical factors in the prognosis ofcomplex regional pain syndrome type I after stroke: a prospective study. , Am.J. Phys. Med. RehabiI.，81，34-39，2002.非专利文献5 山鹿真纪夫等“反射性交感神経性^卜口 7 4 — O治療(反射性交感神经营养不良的治疗)”，神経内科(神经内科),54, 306-314，2001.非专利文献6 :Zollinger P E. et al·，Effect of vitamin C on frequency ofreflax sympathetic dystrophy in wrist fractures:a randomized trial，Lancet，354，2025-2028， 1999.非专利文献7 :Kissling R 0. et al. , Prevention of recurrence ofSudeck’ s disease with calcitonin., Rev. Chir Orthop. Reparatrice Appar.Mot.，77，562-567，1991.非专利文献8 :Marx C. et al.，Preventing recurrence of reflax sympatheticdystrophy in patients requiring an operative intervention at the site ofdystrophy after surgery. , Clin. Rheumatol. , 20, 114-118, 2001.非专利文献9 :Kondo I. et al. , Protocol to prevent shoulder-hand syndromeafter stroke.，Arch. Phys. Med. RehabiI.，82，1619-1623，2001.
非专利文献10 Braus D F. et al. , The shoulder-hand syndrome afterstroke:a prospective clinical trial. , Ann. Neurol. , 36, 728-733, 1994.非专利文献11 :Wade S. et al. , A critical review of controlled clinicaltrials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. , PAIN, USA, 73，123-139，1997.非专利文献 12 :Antonio Quatraro: Calcitonin in painful diabetic neuropathy. , Lancet, 339, 746-747，1992.非专利文献13 Riou C. et al. , Can algodystrophy be prevented bythyrocalcitonin , Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot. , 77, 208-210，1991.

发明内容
本发明的目的在于提供一种对脑卒中后的RSD具有优异的预防效果的新颖药物。本发明人在解决本发明课题时，大胆地假定在以外伤/外科侵袭为起因而发病的RSD的预防以及脑卒中后的RSD的预防中药剂的反应性是不同的，并敢于对于已经有报告指出了对外伤/外科侵袭后的无RSD既往病史的对象者的RSD发病不具有初发预防效果的降钙素类进行深入研究，结果完全出人意料地得出了降钙素类对于RSD的初次发病具有显著预防效果的临床成绩。由于有报告指出降钙素制剂对于外科手术/外伤后的RSD的再发预防有效，但据报告其对初发预防无效，因而需要明确区分RSD的再发预防与发病预防。此外，RSD的发病原因尚不清楚，不能预想药剂的反应性在外科手术/外伤后与脑卒中后RSD中并不相同。实际上，降钙素制剂自不用说，关于其它药剂也完全没有药剂的反应性在脑卒中后与外科手术/外伤后RSD中的差别的报告。脑卒中后的RSD发病预防是无法预想的，究其原因是由于如上所述脑卒中后的RSD发病的发病病因尚不清楚。此外，外科手术/外伤后的再发原因以及易于再发的患者的特征不详，关于RSD发病后的治疗，在治疗中产生抵抗的病例较多，利用降钙素制剂治疗有效的患者的特征并不清楚。因此，由现有技术完全无法预想出降钙素制剂对于脑卒中后的RSD发病预防是有效的。已有报告指出，降钙素类对于既已发病的RSD的治疗效果以及外伤/外科侵袭后的RSD既往患者的RSD再发预防效果是已知的，而其对于不具有该RSD既往病史的对象者不具有该初发预防效果，由这样的报告可以看出，不消说在现有技术中是否定了对于这种不具有RSD既往病史的对象者、尤其是具有脑卒中等与外伤/外科侵袭不同的经历的对象者使用降钙素类的意义的。然而，令人惊叹的是，具体地说，本发明人以在由脑卒中所致的单侧(片)麻痹患者中在入院时尚未发作RSD的患者为对象连续施用鳗鱼降钙素衍生物(依降钙素)，并与未施用的患者组进行比较，发现在直至出院时为止的期间内，有差异且显著地抑制了 RSD发病率，从而完成了本发明。此外，在连续施用依降钙素的患者组中，在试验期间，完全未观察到重大/危重的副作用。因此，本发明作为安全性优异的脑卒中后的RSD的发病预防剂、特别是作为针对脑卒中后的初发RSD的发病预防剂在临床上是有用的，且极具划时代意义。
即，本发明涉及以下内容。(I) 一种脑卒中后的RSD发病预防剂，其含有天然降钙素或降钙素衍生物作为有效成分。(2)如上述(I)所述的RSD发病预防剂，其中，所述天然降钙素为鲑降钙素。(3)如上述⑴所述的RSD发病预防剂，其中，所述降钙素衍生物为依降钙素。(4)如上述(I) (3)任意一项所述的RSD发病预防剂，其特征在于，所述预防剂在脑卒中发作后不满59日开始施用，一直施用至发作后的5个月后。(5)如上述(I) (4)任意一项所述的RSD发病预防剂，其特征在于，所述预防剂被施用至上肢或手指的布氏分级(Brunnstrom Stage)为III以下的患者。(6)如上述(I) (5)任意一项所述的RSD发病预防剂，其中，所述脑卒中后的RSD·发病预防剂为脑卒中后的初发RSD发病预防剂。(7) 一种预防脑卒中后的RSD发病的方法，其使用天然降钙素或降钙素衍生物。(8) 一种天然降钙素或降钙素衍生物的应用，其用于制备脑卒中后的RSD发病预防剂。根据本发明，能够安全且有效地预防脑卒中后发病的RSD，并且，根据本发明，能够平稳地实施用于克服与脑卒中相伴的麻痹的复健，且能够有助于提高、改善患者的Q0L(生活质量)、ADL(日常生活能力)。
具体实施例方式下面对本申请发明进行具体说明。在本发明中，对于作为脑卒中后的RSD发病预防剂的有效成分有用的降钙素类来说，可以举出各种天然降钙素或降钙素衍生物等。作为天然降钙素的示例，可以举出鸡降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素、鲑降钙素或猪降钙素等，作为优选的示例，可以举出鳗鱼降钙素、鲑降钙素(Helv. Chim.Acta (1969)，52 (7)，1789-95)，作为特别优选的示例，可以举出鳗鱼降钙素。此外，作为其它方式，根据情况有时也优选鲑降钙素。作为降钙素衍生物，可以举出天然降钙素的肽类似物。具体可以举出基于上述天然降钙素结构并对其1，7位的二硫键进行化学修饰而得到的化合物等，更具体地说，作为优选的示例，可以举出[ASU1-7]鸡降钙素、[ASU1-7]鳗鱼降钙素(日本特公昭53-41677号公报中记载的化学名为I-丁酸-7_(L-2-氨基丁酸)-26-L-天冬氨酸-27-L-缬氨酸-29-L-丙氨酸降钙素，以下有时也称作“依降钙素”)等，作为特别优选的示例，可以举出[ASU1-7]鳗鱼降钙素(依降钙素)。对于本发明中可用作脑卒中后的RSD发病预防剂的有效成分的降钙素来说，特别优选依降钙素或鲑降钙素，最优选依降钙素。另外也有最优选鲑降钙素的其它方式。这些降钙素或降钙素衍生物的毒性极低，例如即使将依降钙素通过静脉内、肌肉内、皮下、经口的各种方式以13500或7400单位/kg (体重)的剂量施用至小鼠和大鼠体内，也完全没有观察到致死毒性。在本说明书中，所谓“脑卒中”被定义为脑内分布的血管发生堵塞或破裂而导致脑组织受到障碍或达到坏死的疾病，该疾病通常也被称为“脑血管障碍”，因此在本说明书中这两个术语有时可互换使用。更详细地说，脑卒中主要被分类为出血性脑血管障碍和缺血性脑血管障碍这两种病型，出血性脑血管障碍包括脑内出血、蛛网膜下出血等。一般来说，缺血性脑血管障碍中可以举出脑梗塞，脑梗塞进一步分类为脑血栓和脑栓塞这两种。脑血栓指的是脑动脉硬化发展导致血管狭窄、血液不能由狭窄部位运送到末端脑组织的状态，脑血栓进一步分类为腔隙性脑梗塞、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞等。另外脑栓塞指的是血液或脂肪等的栓子在脑中运行堵塞脑血管的状态。脑栓塞多由心脏瓣膜症、心肌梗塞等心脏疾病引起。此外，脑卒中还包括短暂性脑缺血(TIA)、高血压性脑病、脑动脉硬化症等。关于属于或分类为脑卒中的疾病，例如在《脳血管障害O内外分類史△現分類(脑血管障碍的内外分类史与目前分类)》(平井俊策，日本临床，1993年增刊号，CT、MRI时代的脑卒中学，7-19，(日本临床社刊))中有详细记载。作为成为本发明施用对象的疾病，只要是显示出 本说明书中上述定义的脑卒中病状的疾病，则任意疾病皆可，并不限于特定的疾病。本说明书中所用的“患者”这一术语指的是基于例如日本循环器管理研究协议会等制作的诊断标准、或各医疗设施/研究设施设定的诊断标准被诊断为脑卒中的有生命的脊椎动物，优选指人，可以施用本发明的脑卒中后的RSD发病预防剂。本说明书中使用的“反射性交感神经营养不良(Reflex Sympathetic Dystrophy RSD)”这一术语表不,在1993年的Veldman等人的诊断标准(Veldman et al. , Signs andSymptoms of reflex sympathetic dystrophy:prospective study of 829 patients, Lancet, 342，1012-1016, 1993)、或1994年的国际疼痛学会中作为I型复杂性局部疼痛综合征(I 型 CRPS(complex regional pain syndrome type I))而被定义的疾病；或者作为 2005年的国际疼痛学会中主张的CRPS(无I型和II型的区别)而被定义的疾病。RSD原本被定义为末梢神经损伤后或与神经损伤无关地发病、以四肢的不堪忍受的异常疼痛或对刺激的过敏状态为主症状、伴随有比较限局性的自主神经症状的综合征(Jani ff. , Is the reflex sympathetic dystrophy a neurological disease , In Reflexsympathetic dystrophy, VCH, New York, 1992，pp9_26),但在 1994 年国际疼痛学会主张CRPS这一疾病概念，将伴随有末梢神经损伤后的不堪忍受的灼痛(causalgia)的疾病分类为II型CRPS，将除此以外的以往的RSD分类为I型CRPS。作为依据国际疼痛学会的I型CRPS的诊断标准，可以举出1)以侵害现象为起因而发病的综合征；2)出现自发痛、异常性疼痛(Allodynia)、痛觉过敏，上述症状并不局限于单一的末梢神经支配区域，与作为起因的事件也不相称；3)在作为起因的事件发生以后，在与疼痛相同的部位出现浮肿、皮肤血流异常、发汗异常行为；4)可以排除存在其它能引起这种疼痛、功能异常的条件，遵照上述标准进行适当的临床诊断(高桥昭《反射性交感神経性卜口 7 O病態i診断(反射性交感神经营养不良的病况与诊断)》，神经内科，54，292-296，2001)。作为I型CRPS或被分类为CRPS的疾病，可以举出肩手综合征(Shoulder-handsyndrome)、小外伤性营养不良(Minor traumatic dystrophy)、重症外伤性营养不良(Major traumatic dystrophy)等。肩手综合征是以从肩关节到手的有痛性运动限制以及手部特有的肿胀、色调异常、热感等为特征的疾病，伴随着临床过程，进行性出现同侧肩与手的疼痛、运动限制、MP关节 手背部的肿胀、骨萎缩、异常性疼痛、痛觉过敏、皮肤的萎缩与皮肤温度的降低、硬性浮肿、皮下组织的萎缩、关节挛缩、肌肉萎缩等，危重的情况下达到废肢(山鹿真纪夫等，“肩手症候群(肩手综合征)”，痛々i臨床(疼痛与临床)，4，115-122,2004)。肩手综合征、小外伤性营养不良、重症外伤性营养不良也是以本发明的脑卒中后的RSD发病预防剂进行预防的对象。制造本发明的脑卒中后的RSD发病预防剂时，优选根据需要在作为活性成分的天然降钙素或降钙素衍生物中添加可药用的辅助成分制成药物组合物。但需要优化辅助成分的选择以及与活性成分的混合，以使得在通常的使用状况下实质上不会产生降低天然降钙素或降钙素衍生物的药学效力的相互作用。并且，可药用的辅助成分需要兼备施用至患者时无任何安全问题的程度的充分高纯度与充分低毒性，这自不消说。作为可药用的辅助成分，可以举出乳糖、葡萄糖、蔗糖等糖类；玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉；纤维素以及羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素等纤维素衍生物；粉末黄蓍胶、明胶、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油等植物油；丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等多元醇类；琼脂；藻酸；等渗液；磷酸缓冲液等缓冲剂；十二烷基硫酸钠 等湿润剂和润滑剂；着色剂；香味剂；保存剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；抗微生物剂等。 作为本发明的天然降钙素或降钙素衍生物的剂型，可以举出例如注射剂、直肠吸收剂、阴道吸收剂、经鼻吸收剂、经皮吸收剂、经肺吸收剂、口腔内吸收剂、经口给予剂等，优选注射剂、经鼻吸收剂、经肺吸收剂、经口给予剂，特别优选注射剂。另外，也有经皮吸收剂为优选的其它形式、经鼻吸收剂为优选的其它形式、经肺吸收剂为优选的其它形式、经口给予剂为优选的其它形式。这些给药形式并无任何限定。将本发明的天然降钙素或降钙素衍生物作为注射剂施用时，优选用于肌肉内施用、皮下施用、皮内施用或静脉内施用；作为直肠吸收剂/阴道吸收剂施用时，一般以栓剂的形式使用；作为经鼻吸收剂/经皮吸收剂施用时，以添加有适当的吸收促进剂的制剂的形式使用；作为经皮吸收剂施用时，以使用吸收促进剂或电能、或使用摩擦皮肤等物理方式来提高药物的透过性的、含有药剂的贴剂或胶带剂的形式使用，或者以在贴向皮肤的贴付面设有微细的针、药剂从这些针渗出的类型或微细的针上涂有药剂的类型的贴剂的形式使用。此外，作为经肺吸收剂施用时，以含有适当的分散剂或水、并含有喷射剂的气溶胶组合物的形式使用。作为口腔内吸收剂施用时，添加适当的吸收促进剂以例如舌下片剂等形式使用；作为经口给予剂施用时，以脂质体制剂、微胶囊制剂等经口用的形式使用。将本发明的天然降钙素或降钙素衍生物以注射剂的形式配置处方时，例如可以如下进行制备将依降钙素溶解在适量溶解有缓冲剂、等渗剂、PH调节剂的注射用蒸馏水中，经除菌过滤器进行灭菌后分注在安瓿中。对于直肠吸收剂、阴道吸收剂，例如可以适当选择使用果胶酸钠或藻酸钠等具有螯合能力的吸收促进剂、氯化钠或葡萄糖等高渗剂，将依降钙素溶解或分散在蒸馏水或油性溶剂中，制备成肠/阴道注入栓剂或栓剂(参见英国专利第2092002号说明书、英国专利第2095994号说明书)。本发明的天然降钙素或降钙素衍生物作为经鼻吸收剂施用时，例如可以制备为在依降钙素中添加作为水溶性有机酸的葡糖醛酸、琥珀酸、酒石酸等吸收促进剂而成的液剂或粉末剂(日本特开昭63-243033号公报、日本特开昭63-316737号公报、日本特开平1-230530号公报、日本特开平2-000111号公报、日本特开平2-104531号公报)。此外，例如还可以在依降钙素中加入适当的乳剂来得到经鼻吸收剂(日本特开平4-99729号公报)。进一步地，可以使用经壳聚糖被覆的纳米球，将按处方配制有天然降钙素或降钙素衍生物的水溶液无菌化填充至日本特公平7-8806号公报中示例的适于鼻内给药用机械制动喷雾装置的管形药瓶(vial)中，得到经鼻制剂。本发明的天然降钙素或降钙素衍生物作为经皮吸收剂施用时，例如有报告指出了在鲑降钙素中添加氮酮(Azone)等吸收促进剂以促进皮肤吸收的方法(日本药剂学会第2年会、演讲要点集P57-58)，并可采用基于离子导入法的方法(Ann. N. Y. Acad.Sci.，507，32，1988)得到天然降钙素或降钙素衍生物的经皮吸收剂。经皮吸收剂还包括在贴向皮肤的贴付面设有微细的针、药剂从这些针渗出的类型的贴剂，例如，针对日本特表2004-528900号公报中公开的贴剂，可以举出按处方配制有天然降钙素或降钙素衍生物的贴剂。并且还如日本专利3054175号公报所公开的那样，可以举出含有正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷等吸收促进剂和苯丁抑制素等蛋白分解酶抑制剂的按处方配制有天然降钙素或降钙素衍生物的制剂。
本发明的天然降钙素或降钙素衍生物作为经肺吸收剂配制处方时，可以有下述方法将天然降钙素或降钙素衍生物与例如阿拉塞(Arlacel)、SPAN 80等分散剂一起粉碎研磨，制成均质的糊剂，接下来将该糊剂冷却，分散至氟利昂11、氟利昂12等喷射剂中，然后填充到具有阀的容器中，得到所述制剂(日本特开昭60-161924号公报)。此外，作为经肺吸收剂的示例，可以举出如下制剂如日本特开2000-143533号公报中所公开的那样，用作为粘膜付着性高分子的壳聚糖对作为生物降解性聚合物的乳酸-乙醇酸聚合物共聚物的核部分进行被覆，使用所得到的纳米球，按处方配制天然降钙素或降钙素衍生物，从而得到的制剂。此外，本发明的天然降钙素或降钙素衍生物作为口腔内吸收剂配制处方时，可以将天然降钙素或降钙素衍生物与例如抗坏血酸类、酸性氨基酸类、柠檬酸类、不饱和脂肪酸类、水杨酸类等中的一种或两种以上组合，添加葡萄糖等赋形剂、薄荷醇等矫味矫臭剂等，以含片剂、舌下片剂、粉末剂等形式得到所述制剂(日本特开昭56-140924号公报)。并且，经口给予剂例如可以通过采用了 W/0/W乳剂的方法(Endocrinol. Jpn.，23，493，1976)配入天然降钙素或降钙素衍生物，并可通过脂质体制剂的方法(Hormone Res. 16，249，1982)配入天然降钙素或降钙素衍生物。此外，作为经口给予剂，可以举出如美国专利5990166所示那样使用辛酸衍生物作为吸收促进剂，或者如日本特开平11-116499号公报所示那样使用经壳聚糖被覆的纳米球，按处方配入天然降钙素或降钙素衍生物而得到的制剂。另外，作为经口吸收剂的示例，还可以举出如“Pharmazie，61 (2)，106-111,2006”中所示那样使用经十二烷基化的壳聚糖被覆的脂质体附着于消化管以提高吸收性和持续性，按处方配入天然降钙素或降钙素衍生物而得到的制剂。然而，所述制剂并不限于此，这自不必说。另外，本发明的天然降钙素或降钙素衍生物也可以以持续给予制剂的形式配制处方。所谓持续给予指的是药剂在一定时间以上连续释放到体内的给予方法，可以是全身性给予或向末梢组织的局部给予，与给予途经无关，例如，可以举出使用输注泵或输液泵等仪器进行的给予或手动给予；使用在生物体内分解的高分子作为载体的缓释制剂进行例如皮下、肌肉内的给予或作为经鼻吸收剂、经肺吸收剂、经口给予剂的给予等。作为该情况下的持续给予时间，优选为8小时以上，更优选为12小时以上，特别优选为16小时以上。对于在本发明的脑卒中后的RSD发病预防剂中作为活性成分而含有的天然降钙素或降钙素衍生物的有效施用量来说，根据患者的年龄、体格、性别、以单侧麻痹为代表的后遗症的程度、所施用的降钙素衍生物的比活性、剂型等的不同而有所不同，例如用作肌肉内注射的依降钙素的有效施用量为O. 5 5000单位/人/日(周)，优选为O. 7 1000单位/人/日(周)，更优选为I 400单位/人/日(周)，因此可以以此为参考并结合患者的状态以及本发明的预防剂的形式进行适当的调整。天然降钙素或降钙素衍生物的给予次数可以为I日I 2次，也可以为每日或每周I 3次。可以适当确定药剂中的天然降钙素或降钙素衍生物的量，但总之要将该量确定为使得每一次给予的降钙素活性相当于依降钙素注射剂的O. 5 5 000单位的量，这样则为充分的量。例如，如“Calcif. TissueInt.，46，5-8，1990”中所公开的那样，将200单位的鲑降钙素经鼻吸收剂施用至人时，施用后的血中浓度为37pg/mL，与将20单位依降钙素施用至肌肉内时的最高血中浓度(Biol.Pharm. Bull.，18(6),900, 1995)大致为同等浓度；并且，鲑降钙素的比活性(J Bone MinerRes 17，1478-1485，2002)与依降钙素的比活性(現代診療(现代诊疗)，20 (12)，2217，1978)是同等的，因而可以估计出经鼻吸收剂施用量约为注射剂施用量的10倍。此外，例如，如“J Bone Miner Resl7, 1478-1485，2002”中所公开的那样，根据与点滴静脉内给予的血中浓度比来看，鲑降钙素经口给予剂的施用量约为点滴静脉内给予的60倍；并且，若要采用依降钙素肌肉内给予来得到与点滴静脉内给予同等的最高血中浓度，则需要约I. 5倍的施用量(公司内部资料)，因而可以估计出经口吸收剂的施用量约为注射剂的施用量的90倍。可以如此地根据血中浓度设定各种施用形式下的天然降钙素或降钙素衍生物的施用量。并且，可以将天然降钙素或降钙素衍生物适量溶解在Solita T-3等的适当的输液中，用例如I小时 数小时以上的时间向静脉内进行点滴给予。这种情况下，优选天然降钙素或降钙素衍生物的施用量为不会改变血中钙浓度的施用量，例如在大鼠中优选为O. 75毫单位/kg/周 75单位/kg/周之间，并且也有优选为75单位/kg/周 400单位/kg/周的形态，在包括人在内的其它动物种的情况下，也可参考该值进行设定。另外，对于本发明的天然降钙素或降钙素衍生物来说，也可以选择在日常诊疗中作为RSD治疗药而使用的其它药剂，例如消炎镇痛药、类固醇、低用量类固醇、麻药性镇痛药、抗抑郁药、抗痉挛药、氯胺酮、神经妥乐平、二磷酸盐制剂、盐酸沙格雷酯、盐酸美西律等中的一种或两种以上的药剂，进行并用或以合剂的形式进行配制、施用。并且也可以与交感神经阻断、末梢神经阻断等各种神经阻断疗法以及理学疗法、心理疗法等进行组合来给予天然降钙素或降钙素衍生物。施用本发明的天然降钙素或降钙素衍生物的对象为全部的脑卒中患者，然而有报告指出，与脑卒中相伴随的单侧麻痹越为重症，则RSD的发病频率就越多，因而其中优选施用至单侧麻痹的程度为重症的患者。作为单侧麻痹程度的诊断方法，例如可以使用布氏分级(Brunnstrom Stage)对上肢或手指的单侧麻痹程度进行诊断。由于在该诊断中被判定为Stage III以下的重症例(手指手指不能随意伸展；上肢出现屈肌-伸肌共同运动；等等)多出现RSD的发病，因而进一步非常优选将本发明的天然降钙素或降钙素衍生物施用至经该诊断被判断为Stage III以下的单侧麻痹重症患者。另外，也可根据脑卒中病损评估记录(SIAS, stroke impairment assessment set)等来诊断麻痹的程度。本发明的天然降钙素或降钙素衍生物有时还优选施用至上肢近位或上肢远位的SIAS被判定为O 2的单侧麻痹重症患者中。
对于本发明的天然降钙素或降钙素衍生物的施用来说，由试验例可知，可以在脑卒中发作后59日以内开始施用，优选在发作后不满59日、更优选在发作后57日以内、进一步优选在发作后55日以内、特别优选在发作后50日以内、进一步特别优选在发作后48日以内开始施用。并且，也有优选在发作后不满30日、更优选在发作后不满10日开始施用的方式。另外，由于脑卒中后RSD发病例的95%集中在发作后5个月以内，因而原则上将本发明的天然降钙素或降钙素衍生物一直施用至脑卒中发作5个月后，但也可以结合患者的状态根据临床医师的判断在超过5个月后继续施用、或反之缩短施用期间。另外，由于本发明的预防剂可预防脑卒中后的反射性交感神经营养不良的发病，因而可预防由于肩、手等的废用而引起的各种疾病，例如骨萎缩等。这样的预防剂、预防方 法也在本发明的范围内。实施例下面举出实施例和参考例来详细说明本发明，但本发明并不受这些实施例和参考例的任何限定。[实施例I]脑卒中后的RSD发病预防试验在脑血管障碍(脑卒中)所致的单侧麻痹患者中，以入院时的上肢或手指的布氏分级中的任意一个为III以下的32名患者为对象。入院时RSD(肩手综合征)已发病的患者、有肩关节痛或麻痹肢肿胀的患者除外。32名中的11名在入院后立即肌肉内施用依降钙素20单位(Elcitonin注20S，旭化成制药(株)，以下称为EL)，每周I次(EL施用组)。另一方面，将21名作为单独复健组(对照组)，与EL施用组进行比较。全部病例一起彻底进行理学疗法、作业疗法、物理疗法以及麻痹肢的管理，在复健内容方面两组间没有差别。EL施用从脑卒中发作后11日 59日后、平均25.8日起开始进行，一直施用至脑卒中发作5个月后。对照组也设定相同的观察期间。另外，在诊断中，将具有肩关节非局限性的弥漫性疼痛、伴随有色调变化的浮肿、皮肤温度异常和关节可活动区域受限的症状、且复健实施受到限制的情况诊断为RSD(肩手综合征)发病。这与Veldman的诊断标准或依照国际疼痛学会的I型CRPS的诊断标准是相一致的。日常生活能力(ADL)的评价使用Barthel指数(BI)以及肩关节的可活动区域限制角度。对于肩关节的可活动区域来说，测定外转、屈曲时，任意一个受到限制的情况下，定为可活动区域受到限制。还针对入院时的感觉障碍、失语、以及半侧空间忽视进行了调查。统计分析使用非配对t检验、Fisher确切概率检验或者Wilcoxon检验进行,将P值(危険率)为5%以下作为有显著性。如表I所示，在对照组与EL施用组之间，在年龄、男女比、原来疾病的种类、麻痹的分级、有无失语、有无半侧空间忽视、感觉障碍的程度、有无肩关节的限制、有无肩部疼痛中的任一项目中均无显著性差异。并且入院时的BI也未确认到显著性差异。表I :患者背景
权利要求
1.鲑降钙素的应用，其用于制备脑卒中后的初发反射性交感神经营养不良的发病预防剂。
2.如权利要求I所述的应用，其特征在于，所述脑卒中后的初发反射性交感神经营养不良的发病预防剂在脑卒中发作后不满59日开始施用，一直施用至发作后的5个月后。
3.如权利要求I所述的应用，其特征在于，所述脑卒中后的初发反射性交感神经营养不良的发病预防剂被施用至上肢或手指的布氏分级为III以下的患者。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述脑卒中后的初发反射性交感神经营养不良的发病预防剂被施用至上肢或手指的布氏分级为III以下的患者。
5.如权利要求I 4任一项所述的应用，其中，所述反射性交感神经营养不良是肩手综合征。
全文摘要
本发明涉及鲑降钙素的应用，其用于制备脑卒中后的初发反射性交感神经营养不良的发病预防剂。
文档编号A61K38/23GK102727870SQ20121023657
公开日2012年10月17日 申请日期2007年9月26日 优先权日2006年9月27日
发明者又吉达 申请人:旭化成制药株式会社