专利名称：一种鼻用鲑降钙素粉末吸入剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种鼻用吸入剂及制备方法，具体涉及一种鼻用鲑降钙素粉末吸入剂及制备方法。
鲑降钙素是骨新陈代谢和钙磷等矿物质的主要调节因素。它通过对骨和钙的平衡影响甲状旁腺素的作用从而达到维持骨密度质量。其可能的机理在于抑制破骨细胞活性和刺激成骨细胞的生成和提高活性。其抑制溶骨作用可以使异常增高的血清钙降低。因而，在临床上，降钙素是治疗骨质疏松症、骨痛以及Paget＇s(变形性骨炎)的主要药物。
随着生物技术的发展，多肽类药物越来越多地应用于临床，寻找多肽类药物的非注射给药途径，已成为药剂学的一个研究热点，而鼻腔给药则是替代注射给药最常用的途径，鲑降钙素鼻喷雾剂(商品名Rem，意大利Lisapharma)已进入国内市场，该制剂满足了不愿注射或无法注射的患者的需要，使用方便，患者的顺应性好，但该制剂为液体多剂量形式，药物稳定性较低，携带使用不便，且使用前需进行预喷，加之装置内残留药液，以至造成昂贵药物的浪费。
日本专利JP5032560，为提高鲑降钙素的稳定性公开了一种鼻用粉末胶囊型喷雾剂。鲑降钙素胶囊型鼻用粉雾剂将药粉末灌装于胶囊中，由于主药对热不稳定，所以需冷藏保存，胶壳在低温环境下易发脆，以至在用药时造成昂贵药物损失，导致给药剂量不足，且破碎的胶壳有可能进入鼻腔，对鼻粘膜造成损伤。
本发明的目的是公开一种药物稳定性高、使用携带方便，配合鼻用粉末吸入装置能主动吸入的鲑降钙素粉末吸入剂。
本发明公开的鲑降钙素鼻用粉末吸入剂由1-99％具生物粘附性的含药附聚物及99-1％具有良好流动性和吸附性的载体组成。其中含药附聚物由0.1-90.0％活性化合物鲑降钙素、9-50％生物粘附材料、0-1％表面活性剂及0-90％稀释剂组成，含药附聚物粒径为10-200μm，最佳为80％的颗粒粒径在30-100μm；载体由0-10％生物粘附材料、70-100％生理可接受粉体、0-20％微晶纤维素、0-2％吸收促进剂组成。鲑降钙素以每mg效价为5000IU计，50IU相当于重量为10μg。
本发明所述的组成含药附聚物的生物粘附性材料为海藻酸钠、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、环糊精等。
本发明所用的表面活性剂可降低容器表面对活性化合物的吸附为聚山梨酯、泊洛沙姆、苄泽(Mjri)等。
本发明所用的稀释剂为附聚物的成型剂，具支架剂和分散剂的作用，包括淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、环糊精等。
本发明所述的载体由具较好流动性的生理可接受粉体组成，以保证粉体在机器自动填充时剂量的准确性和吸入时良好的排空率，可选择的粉体有淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、环糊精等。载体的休止角应小于45°，推荐为小于40°。
本发明所述的吸收促进剂为泊洛沙姆、甘醇酸酯钠或牛胆酸钠。
本发明的另一目的是公开上述鼻用粉末吸入剂的制备方法。
本发明公开的鼻用粉末吸入剂的制备方法包括下列步骤(1)附聚物制备将重量百分比0.1-90.0％的鲑降钙素、9-50％生物粘附材料、0-1％表面活性剂和0-9％稀释剂溶于10-100倍水中，置于冷冻干燥器中冻干10-20小时或喷雾干燥，即得附聚物粉末。
(2)粉雾剂载体制备取0-10％生物粘附材料、70-100％生理可接受粉体和0-20％微晶纤维素、0-2％吸收促进剂混匀后，用适量粘合剂制成软材，过30目筛制粒，置50-70℃烘箱干燥20分钟至1小时，取出，过40目筛整粒，置50-70℃烘箱烘干，过80目筛即得。
(3)粉末吸入剂制备取重量百分比为1-99％过100目筛的含药附聚物，加入99-1％粉雾剂载体，使每克粉雾剂中含鲑降钙素1500-8000IU，按所需剂量灌装于泡囊中，即得鼻用降钙素粉雾剂。
本发明鲑降钙素粉末吸入剂配合德国Pfeiffer公司的最新双剂量泡囊型鼻用粉末吸入装置使用，通过患者主动吸入，使泡囊内的药粉直接进入鼻腔，粘附于鼻粘膜上，药物经鼻粘膜吸收发挥疗效。从人体生理学及气体动力学角度出发，该吸入方式使空气呈湍流状态进入鼻腔，药物更易在具治疗意义的部位沉积；而常用的喷雾剂及胶囊型鼻用粉雾剂，药物均由给药装置被动喷入鼻腔，空气气流为层流状态，药物易在鼻腔前部沉积，影响疗效。
本发明采用喷雾干燥或冷冻干燥技术，使降钙素与具生物粘附性等的材料形成附聚物，并与具良好流动性的载体混合均匀，使药物更为稳定。
由于鲑降钙素的活性与温度、湿度有关，因此药物的稳定性将直接影响疗效。本发明产品为泡囊型，可选用PVC或PET与铝箔或复合膜等泡囊材料，防湿性能明显优于明胶胶囊型粉雾剂。本发明产品在60℃条件下放置5天、高湿条件下放置10天，外观均无明显变化。胶囊型粉雾剂具体变化如下
在高湿度条件下两种粉雾剂含量及其降解的变化如下
由上述结果可见，在相同考验条件下，本发明产品质量优于胶囊型粉雾剂。
用本发明产品进行局部用药毒性研究及药效试验结果如下一.鼻用鲑降钙素粉雾剂对家兔最大耐受量试验受试动物1.1.名称鼻用鲑降钙素粉雾剂，批号20000215规格50IU/粒1.2.提供单位上海医药工业研究院制剂部鼻用鲑降钙素粉雾剂专题组。1.3.给药方式和剂量鼻腔粉末直接喷入给药，200IU/兔2.动物2.1.来源种属品系研究级家兔山上海市松江县车墩镇实验动物良种场提供，上海第二医科大学动物科学部采购。2.2.体重2-2.5kg。2.3.性别雌雄各半。2.4.动物数给药组、赋形剂组、空白对照(生理盐水)组各4只大鼠，均雌雄各半。3.剂量设置对家兔鼻腔喷入能耐受的最大粉末量为每侧鼻孔25mg，即2粒泡囊(50IU)，4小时内给药两次，相当于含主药200IU。4.给药方案鼻腔喷入给药，4小时内给药2次。
最大制剂剂量一次给药后，连续观察7天。5.试验对照相应赋形剂组及空白对照组(生理盐水，每次每侧鼻孔0.05ml)。6.试验主要步骤试验动物饲养三天后，开始实验。给药前，先作基本情况记录，包括体重、瞳孔、大小便、毛色和活动状况等。然后，制剂组及赋形剂组家兔每侧鼻腔分别喷入一粒泡囊药物粉末或赋形剂，空白对照组家兔每侧鼻腔则滴入0.05ml生理盐水；2小时后重复上述操作。观察给药后即时动物的反应及7-14天的变化。动物每隔3天称体重一次，比较给药组与对照组的差异，连续观察至少7天。最后一天处死，取鼻粘膜作形态学观察和病理切片，并得出样品的最大耐受剂量。7.试验结果鼻用鲑降钙素粉雾剂对家兔鼻腔喷入给药，给药后即时动物未出现明显的异常，观察两周，两种性别给药组与赋形剂组、空白对照组相比无显著性差异，一些基本状况如体重、呼吸、循环和四肢活动等方面未见有异常情况出现，更无死亡现象出现，见表1。试验结束后各组每只动物解剖未见明显实质性变化，给药组与对照组动物情况相似。8.试验结论鼻用鲑降钙素粉雾剂对家兔鼻腔粉末给药的最大耐受量为200IU。以重量计相当于临床日剂量的140倍，以体表面积计则相当于日剂量的48倍。
成人临床剂量为50IU/次，一日1-2次，故日剂量为50正常100IU。
二.鼻用鲑降钙素粉雾剂对家兔鼻粘膜的局部刺激试验1.受试药物1.1.用鲑降钙素粉雾剂批号200002151.2.示量50IU1.3.提供单位上海医药工业研究院制剂室鼻用鲑降钙素粉雾剂专题组。2.动物2.1.来源种属品系研究级家兔由上海市松江县车墩镇实验动物良种场提供，上海第二医科大学动物科学部采购。2.2.体重2-2.5kg。2.3性别雌雄各半。2.4.动物数每组3只。单次或多次给药均分别设相应的赋形剂组、空白对照组。2.5.动物室条件室温24±2℃，相应湿度65±10％。动物饲以标准全价营养颗粒饲料，自由摄食和饮水。3.试验方法家兔按住固定，使头部仰起，为保证药粉与鼻粘膜接触至少4小时，将泡囊内药粉于4小时内分3次通过装置喷入动物鼻腔内，每侧鼻腔一粒泡囊。赋形剂组同法给于相应的空白辅料，空白对照组则每次给予0.05ml生理盐水。单次给药组，24小时后处死解剖；多次给药组，每天给药，连续7天，于末次给药24小时处死。解剖取出各组每只家兔的鼻腔粘膜，进行形态学观察，比较给药组和赋形剂组鼻粘膜表面有无出血、充血、水肿等现象。取出的鼻腔粘膜，用10％福尔马林固定，经逐级脱水，石蜡包埋、切片，HE染色，上镜，病理组织学观察。4.试验结果形态学观察单次给药组和多次给药组家兔给药后，即时及观察期间均未出现异常现象。试验结束，麻醉放血致死，解剖取出鼻腔粘膜，形态学观察，各给药组和相应赋形剂组鼻粘膜均未见明显的出血、充血、水肿等现象，三组之间也无明显差异。
病理组织学观察单次给药24小时组及多次给药组，粘膜组织用10％甲醛固定，石蜡包埋，切片6μ，HE染色。结果表明，给药组、空白组和赋形剂组前庭部上皮为角化的复层扁平上皮，逐步移行变为未角化复层扁平上皮，直至呼吸部的假复层纤毛柱状上皮，上皮排列规则，内见少量杯状细胞，基膜清晰未见增厚，固有膜结缔组织未见水肿，腺体、血管和透明软骨未见组织学变化。三组鼻粘膜之间组织学观察无明显差异。5.试验结论鼻用鲑降钙素粉雾剂以临床剂量，100IU/兔对家兔鼻腔进行单次或多次喷入给药，观察对鼻粘膜的刺激反应，形态学和病理组织学观察均未见有明显的与药物相关的刺激反应。三.动物体内降血钙作用实验动物和给药方式兔16只，分为空白(生理盐水)组(4只，雌雄各半)，静脉注射组(6只，雌雄各半)，鼻腔给药组(6只，雌雄各半)。饲养三天后，开始实验。实验前禁食，只饮净水。
给药剂量4IU实验设计空白(生理盐水组)鼻腔给药各一组，分别于给药前及给药后1、2、2.5、3.0、3.5、4.5、5、6、7、8、10小时取血0.5ml。静脉注射组分别于给药前及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3.0、4、5、6、7小时，取血0.5ml。
测定方法测定血浆中钙离子浓度，方法同生物效价测定。
测定结果静脉注射4IU
鼻腔喷入4IU
根据上述数据，绘制“药—时”曲线图，再参照魏树礼主编《药物动力学及题解》(湖南科技出版社，1988)P100-103所述方法，计算给药后的血钙降低值，鼻用给药组为静注给药组的72％。由此可见，鲑降素制成鼻用粉雾剂后，经家兔体内试验，具有明显的降血钙作用，达峰时间为3小时(静注为1.5小时)，作用时间可持续约10小时(静注约为7小时)，表明本品经鼻腔给药后，药物可透过鼻粘膜吸收，达到降低血钙的作用。
合成鲑降钙素(Salcatonin)对绝经后骨质疏松有明显疗效，降钙素通过抑制骨细胞活性来抑制骨丢失，鲑降钙素在抑制破骨细胞活性方面的作用约为天然降钙素的50倍。用于骨质疏松伴有骨痛或绝经后骨质疏松、高钙血症、恶性肿瘤性骨质溶解、变形性骨炎等。本制剂尤其适用于绝经5年以上，适宜于不能使用雌激素的妇女绝经后骨质疏松症，病人的顺应件明显优于注射液。
随着我国人口老年化趋势的加剧，骨质疏松症患者逐渐增加，对骨质疏松症治疗药物的需求也加大，1996年的调查结果显示，中国约有1.1亿60岁以上的人口，已有8400多万人患有不同程度的骨质疏松，至2001年此数字将增加至1.1亿。在治疗骨质疏松症的药物中，降钙素以其疗效可靠而占主导地位，已被医生和广大骨质疏松症患者所认同。本发明采用制剂新技术，将降钙素与具生物粘附性的辅料混合，通过特制的干粉给药装置(内装两只含药泡囊)将药物吸入鼻腔，药物经鼻粘膜吸收后，发挥全身作用。泡囊内粉末全部吸入至鼻腔，装置内残留量极低，且更易在作用部位沉积。药物以单剂量固体形式粉末形式存在，稳定性较液体制剂明显提高，避免因未及时使用而造成的浪费。
本发明产品价格低廉、使用方便，具有减轻患者注射痛苦、减轻医疗费用支出等优点，具有巨大的经济效益和社会效益。
B.粉雾剂载体制备将羧甲基纤维素钠10g和处方量微晶纤维素、乳糖混匀后，用适量无水乙醇制软材，过30目筛制粒，置60℃烘箱约30min，取出，过40 筛整粒，置60℃烘箱烘干，过80目筛，即得。
C.取过100筛的鲑降钙素冻干粉适量(约含鲑降钙素50,000IU)，加粉雾剂载体约25g，混匀，测含量，合格后灌装，即得鼻用鲑降钙素粉雾剂。
B.粉雾剂载体制备将β-环糊精10g和处方量羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖混匀后，用适量0.1％HPMC水溶液制软材，过30目筛制粒，置60℃烘箱约30min，取出，过40目筛整粒，置60℃烘箱烘干，过80目筛，即得。C.取过100目筛的含鲑降钙素附聚物冻干粉末适量(约含鲑降钙素50,000IU)，加粉雾剂载体约25g，混匀，测含量，合格后灌装，即得鼻用鲑降钙素粉雾剂。
C.取过100筛的含鲑降钙素附聚物喷雾干燥干粉适量(约含鲑降钙素50,000IU)，加粉雾剂载体约25g，混匀，测含量，合格后灌装，即得鼻用鲑降钙素粉雾剂。
B.粉雾剂载体制备将羟丙基纤维素10g和处方量预焦化淀粉、乳糖100g混匀后，用适量无水乙醇制软材，过30目筛制粒，置60℃烘箱约30min，取出，过40目筛整粒，置60℃烘箱烘干，过80目筛，即得。
C.取过100筛的含鲑降钙素附聚物喷雾干燥粉适量(约含鲑降钙素50,000IU)，加粉雾剂载体约25g，混匀，测含量，合格后灌装，即得鼻用鲑降钙素粉雾剂。
权利要求
1.一种鼻用鲑降钙素粉末吸入剂，其特征在于该制剂系使用时由患者主动经鼻吸入的干粉制剂，吸入粉末是由1-99％具生物粘附性的含药附聚物及99-1％具有良好流动性和吸附性的载体组成；其中含药附聚物由0.1-90.0％活性化合物鲑降钙素、9-50％生物粘附材料、0-1％表面活性剂及0-90％稀释剂组成，含药附聚物粒径为10-200μm；载体由0-10％生物粘附材料、70-100％生理可接受粉体、0-20％微晶纤维素、0-2％吸收促进剂组成。
2.一种如权利要求1所述的鼻用鲑降钙素粉末吸入剂，其特征在于其中含药附聚物80％的颗粒粒径在30-100μm。
3.一种如权利要求1所述的鼻用鲑降钙素粉末吸入剂，其特征在于其中所述的组成含药附聚物的生物粘附性材料为海藻酸钠、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和环糊精。
4.一种如权利要求1所述的鼻用鲑降钙素粉末吸入剂，其特征在于其中所述的表面活性剂为聚山梨酯、泊洛沙姆和苄泽。
5.一种如权利要求1所述的鼻用鲑降钙素粉末吸入剂，其特征在于其中所述的稀释剂为淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉和环糊精。
6.一种如权利要求1所述的鼻用鲑降钙素粉末吸入剂，其特征在于其中所述的载体粉体为淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、环糊精；载体的休止角应小于45°。
7.一种如权利要求1所述的鼻用鲑降钙素粉末吸入剂，其特征在于其中所述的吸收促进剂为泊洛沙姆、甘醇酸酯钠或牛胆酸钠。
8.一种如权利要求1所述的鼻用鲑降钙素粉末吸入剂的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤(1)附聚物制备将重量百分比0.1-90.0％的鲑降钙素、9-50％生物粘附材料、0-1％表面活性剂和0-90％稀释剂溶于10-100倍水中，置于冷冻干燥器中冻干10-20小时或喷雾干燥，即得鲑降钙素粉末；(2)粉雾剂载体制备取0-10％生物粘附材料、70-100％生理可接受粉体和0-20％微晶纤维素、0-2％吸收促进剂混匀后，用适量粘合剂制成软材，过30目筛制粒，置50-70℃烘箱干燥20分钟至1小时，取出，过40目筛整粒，置50-70℃烘箱烘干，过80目筛即得；(3)粉末吸入剂制备取重量百分比为1-99％过100目筛的含药附聚物，加入99-1％粉雾剂载体，使每克粉雾剂中含鲑降钙素1500-8000IU，按所需剂量灌装于泡囊中，即得鼻用降钙素粉雾剂。
全文摘要
本发明涉及一种鼻用鲑降钙素粉末吸入剂及制备方法。本发明公开的鲑降钙素鼻用粉末吸入剂由1－99%具生物粘附性的含药附聚物及99－1%具有良好流动性和吸附性的载体组成。其中含药附聚物由0.1－90.0%活性化合物鲑降钙素、9－50%生物粘附材料、0－1%表面活性剂及0－90%稀释剂组成,含药附聚物粒径为10－200μm;载体由0－10%生物粘附材料、70－100%生理可接受粉体、0－20%微晶纤维素、0－2%吸收促进剂组成。本发明采用制剂新技术,药物以单剂量固体形式粉末形式存在,稳定性明显提高,并具有使用方便、减轻患者注射痛苦、减轻医疗费用支出等优点,具有巨大的经济效益和社会效益。
文档编号A61K9/72GK1370523SQ0110543
公开日2002年9月25日 申请日期2001年2月27日 优先权日2001年2月27日
发明者金方 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院, 深圳万基药业有限公司