专利名称：右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒及其制备方法和缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒及其制备方法和缓释制剂。
背景技术：
酮洛芬为布洛芬衍生物，其化学名称为2- (3-苯甲酰基苯基)丙酸，亦称间苯甲酰氢化阿托酸，一种2-芳基丙酸类非留体抗炎药(NSAID)。1972年由法国的Rhone-poulenc公司研发成功上市。其除抑制环氧酶外，还有一定抑制脂氧酶以及减少缓激肽的作用，从而减轻炎症损伤部位的痛觉。目前国内关于酮洛芬的剂型的文献以及专利有很多。专利号为 97112580. 5，名为酮洛芬缓释片及其工艺方法的专利公开了一种酮洛芬缓释片的工艺；专利号为200410048280. 3，名为酮洛芬冻干粉针的专利公开了其冻干剂型的工艺。酮洛芬主要用于治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎及术后疼痛等。但是其副作用较大，容易引起胃部疼痛、恶心、腹泻等胃肠道反应，过敏性皮炎、耳鸣、心律不齐等。酮洛芬是由左旋体和右旋体组成的外消旋体，研究证明，其右旋体才是具有治疗作用的成分，所以很多研发者通过物理或者化学的方法获得了单一的右旋酮洛芬，并研发成为药物，目前已广泛应用于临床。这种单一右旋体的成分在提高治疗作用的同时可以很大程度上减轻其副作用。右旋酮洛芬的作用相当于同剂量酮洛芬的2倍，专利号为98122858. 5，名为右旋酮洛芬制剂的专利公开了多种剂型的工艺，如注射剂、糖浆、胶囊、贴剂、栓剂等等。当然，这些剂型还是存在生物利用度很低的缺点。专利号为200910259668. 7，名为一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的专利公开了一种制备右旋酮洛芬缓释胶囊的方法，从一定程度上来讲，此专利的缓释胶囊可以提高右旋酮洛芬的治疗效果，减轻药物的副作用，但是右旋酮洛芬的溶解度较小，对于药物的吸收以及其生物利用度是一个限制。将其和有机碱氨丁三醇反应生成盐可以使其更易溶于水，因此可以更利于患者的吸收，抗炎镇痛作用更加迅速强悍并减少其副作用，提高患者的耐受性。专利号为200910062741，名为右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法的专利公开了一种简单高效的该药物的合成方法，此方法采用酮洛芬碱化、用葡辛胺拆分、分离得右旋酮洛芬粗盐，精制分离得右旋酮洛芬精盐，加氨丁三醇成盐，精制得到右旋酮洛芬氨丁三醇。但右旋酮洛芬氨丁三醇副作用较大，长期应用可引起胃肠道溃疡或出血症状，还可出现胃肠道疼痛、消化不良、腹泻、口干、嗜睡、头痛、眩晕、汗多等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种可减少甚至消除药物对胃肠道刺激性的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒。该缓释微粒在服用后可以广泛分布在胃肠道内，由于药物倾出缓慢且连续，药物在胃肠道表面分布面积增大，局部浓度小，可以减少甚至消除药物对胃肠道的刺激性。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是一种右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，其特征在于，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒经包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒与包衣液的质量比为I 10 I ;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇10% 50%，稀释剂15% 60%，稳定剂0% 10%，粘合剂20% 40% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料2% 20%，致孔剂0% 5%，增塑剂0% 5%，溶剂70% 97% ;所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述稳定剂为胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸中的一种或几种；所述粘合剂为水、质量浓度为0. 5% 8%的羟丙基甲基纤维素水溶液、质量浓度为1% 10%的淀粉水溶液或质量浓度为1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素衍生物、聚丙烯酸树脂、虫胶或蜡质类；所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇；所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙酰化单甘油脂肪酸酯或邻苯二甲酸酯；所述溶剂为质量浓度为水或70% 95%的乙醇。上述的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇20% 40%，稀释剂25% 45%，稳定剂0% 7%，粘合剂28% 33% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料7% 13%，致孔剂0. 5% 3%,增塑剂0% 4%,溶剂80% 90%o上述的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇30%，稀释剂35%，稳定剂5%，粘合剂30% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料10%，致孔剂1%，增塑剂2%，溶剂87%。另外，本发明还提供了一种制备上述右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤步骤一、制备右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、将右旋酮洛芬氨丁三醇和稀释剂分别过80目筛，然后将筛下物混合均匀；102、将稳定剂溶于粘合剂中形成溶液，然后将所述溶液与101中混合后的筛下物混合均匀，得到软材；103、将102中所述软材置于挤出滚圆机内进行挤出和滚圆，然后将挤出和滚圆后的软材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；步骤二、制备包衣液将包衣材料、致孔剂和增塑剂加入溶剂中，搅拌至全部溶解，得到包衣液；步骤三、制备右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒将103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步骤二中所述包衣液置于流化床包衣机中进行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒。上述的方法，103中所述挤出过程中控制挤出功率为25Hz 35Hz。上述的方法，103中所述滚圆过程中控制滚圆转速为30rpm 60rpm,滚圆时间为IOmin 60min,风机送风频率20Hz 40Hz。上述的方法，103中所述烘干的温度为30°C 50°C。上述的方法，步骤三中所述包衣过程中控制风量为25mVh 50m3/h，喷液雾化压力为 0. 15MPa 0. 3MPa,喷液速率为 0. 5mL/min 5mL/min。进一步的，本发明还提供了一种右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂，其特征在于，所述、缓释制剂为缓释胶囊，由如权利要求1，2或3所述右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒装入胶囊中制成，所述右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的装入量按右旋酮洛芬计为每粒胶囊中装入50mg右旋酮洛芬。本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂的服用方法为口服，每12小时服用一次，一次一粒。本发明与现有技术相比具有以下优点I、本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒在服用后可以广泛分布在胃肠道内，由于药物倾出缓慢且连续，药物在胃肠道表面分布面积增大，局部浓度小，可以减少甚至消除药物对胃肠道的刺激性。2、本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的释药行为是组成一个剂量的每个微粒的释药行为的总和，即便个别微粒在制备上的失误或者缺陷也不至于对整体制剂的释药行为产生很严重的影响，所以，在制剂释药行为的重现性以及一致性方面优于普通片剂和 肠溶剂。3、本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂对于同样工艺质量的产品，增强了获得重现性较好的临床效果可能性，避免了普通制剂和肠溶片的个体差异。4、本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂每12小时服用一粒，减少了用药次数，从而提高了患者的用药依从性。5、本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂释药行为连续但是缓慢，降低了血药浓度的波动性，提高了治疗效果，减少了副作用的发生。下面结合附图和实施例，对本发明的技术方案作进一步的详细描述。
图I为本发明实施例I的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊在溶出介质中的累计释放曲线。图2为本发明实施例3的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊在溶出介质中的累计释放曲线。图3为本发明实施例5的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊在溶出介质中的累计释放曲线。图4为本发明实施例7的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊在溶出介质中的累计释放曲线。
具体实施例方式实施例I本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒经包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒与包衣液的质量比为I : I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇10%，稀释剂60%，稳定剂10%，粘合剂20% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料2%，致孔剂5%，溶剂93% ;所述稀释剂为微晶纤维素；所述稳定剂为亚硫酸氢钠；所述粘合剂为水；所述包衣材料为乙基纤维素；所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述溶剂为质量纯度为95%的乙醇。
本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的制备方法为步骤一、制备右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、将右旋酮洛芬氨丁三醇和稀释剂微晶纤维素分别过80目筛，然后按配比将筛下物混合均匀；102、将稳定剂亚硫酸氢钠溶于粘合剂中形成溶液，然后将所述溶液与101中混合后的筛下物混合均匀，得到软材；103、将102中所述软材置于挤出滚圆机内进行挤出和滚圆，然后将挤出和滚圆后的软材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述挤出过程中控制挤出功率为25Hz ;所述滚圆过程中控制滚圆转速以及滚圆时间为30rpm/4min,40rpm/15min,60rpm/10min,风机送风频率为25Hz ;所述烘干的温度为40°C ；步骤二、制备包衣液将包衣材料乙基纤维素和致孔剂聚乙烯吡咯烷酮按配比加入溶剂乙醇中，搅拌至全部溶解，得到包衣液；步骤三、制备右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒将103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步骤二中所述包衣液置于流化床包衣机中进行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒；所述包衣过程中控制风量为30m3/h，喷液雾化压力为0. 15MPa，喷液速率为0. 7mL/min。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂为缓释胶囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒按每粒胶囊含50mg右旋酮洛芬的装入量装入胶囊中制成。图I为本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊在溶出介质水中的累计释放曲线，从图中可以看出，药物释放缓慢且连续，持续释放7小时后，累积释放量达到100%，但是相对来说药物在I小时之前的释放较慢，而在包衣膜中的致孔剂溶解之后药物的释放明显加快，从图中可以看出I小时后药物的释放趋势加快。实施例2本实施例与实施例I相同，其中不同之处在于所述稀释剂为乳糖、淀粉或甘露醇，或者为微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇中的至少两种；所述稳定剂为胱氨酸、半胱氨酸或浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸，或者为胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸中的至少两种；所述粘合剂为质量浓度为0. 5% 8%的羟丙基甲基纤维素水溶液、质量浓度为1% 10%的淀粉水溶液或质量浓度为1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料为醋酸纤维素、醋酸纤维素衍生物(如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纤维素四氢邻苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纤维素甲基四氢邻苯二甲酸酯(CAMT)等)、聚丙烯酸树脂、虫胶或蜡质类(如单硬脂酸甘油酯等)；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇；所述溶剂为水。实施例3本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒经包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒与包衣液的质量比为4 I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇30%，稀释剂35%，稳定剂5%，粘合剂30% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料10%，致孔剂1%，增塑剂2%，溶剂87% ;所述稀释剂为微晶纤维素和淀粉；所述稳定剂为半胱氨酸；所述粘合剂为水；所述包衣材料为聚丙烯酸树脂；所述致孔剂为聚乙二醇；所述增塑剂为甘油三醋酸酯；、所述溶剂为水。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的制备方法为步骤一、制备右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、将右旋酮洛芬氨丁三醇、微晶纤维素和淀粉分别过80目筛，然后将筛下物按配比混合均匀；102、将稳定剂半胱氨酸溶于粘合剂水中形成溶液，然后将所述溶液与101中混合后的筛下物混合均匀，得到软材；103、将102中所述软材置于挤出滚圆机内进行挤出和滚圆，然后将挤出和滚圆后的软材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述挤出过程中控制挤出功率为30Hz ；所述滚圆过程中控制滚圆转速以及滚圆时间为30rpm/5min, 40rpm/10min, 50rpm/5min,60rpm/5min,风机送风频率40Hz ;所述烘干的温度为30°C ；
步骤二、制备包衣液将包衣材料聚丙烯酸树脂、致孔剂聚乙二醇和增塑剂甘油三醋酸酯按配比加入溶剂水中，搅拌至全部溶解，得到包衣液；步骤三、制备右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒将103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步骤二中所述包衣液置于流化床包衣机中进行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒；所述包衣过程中控制风量为32m3/h，喷液雾化压力为0. 15MPa，喷液速率为lmL/min。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂为缓释胶囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒按每粒胶囊含50mg右旋酮洛芬的装入量装入胶囊中制成。图2为本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊在溶出介质pH6. 8的磷酸盐缓冲液中的累计释放曲线，从图中可以看出，药物释放缓慢且连续，持续释放8小时后，累积释放量达到100%，药物在I小时前的释放速度均匀，在致孔剂溶解之后的释放速度基本不变。实施例4本实施例与实施例3相同，其中不同之处在于所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一种或三种以上，或者为乳糖、淀粉和甘露醇中的两种，或者为微晶纤维素和乳糖，或者为微晶纤维素和甘露醇；所述稳定剂为胱氨酸、亚硫酸氢钠或浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸，或者为胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸中的至少两种；所述粘合剂为质量浓度为0. 5% 8%的羟丙基甲基纤维素水溶液、质量浓度为1% 10%的淀粉水溶液或质量浓度为1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素衍生物(如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纤维素四氢邻苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纤维素甲基四氢邻苯二甲酸酯(CAMT)等)、虫胶或蜡质类(如单硬脂酸甘油酯等)；所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、蓖麻油、乙酰化单甘油脂肪酸酯或邻苯二甲酸酯；所述溶剂为乙醇。实施例5本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒经包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒与包衣液的质量比为I. 65 I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇50%，稀释剂15%，粘合剂35% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料20%，增塑剂5%，溶剂75% ;所述稀释剂为微晶纤维素和乳糖；所述稳定剂为胱氨酸；所述粘合剂为质量浓度为0. 5%的羟丙基甲基纤维素水溶液；所述包衣材料为醋酸纤维素；所述增塑剂为邻苯二甲酸酯；所述溶剂为水。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的制备方法为步骤一、制备右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、将右旋酮洛芬氨丁三醇和稀释剂分别过80目筛，然后将筛下物按配比混合均匀；
102、将稳定剂胱氨酸溶于粘合剂羟丙基甲基纤维素水溶液中形成溶液，然后将所述溶液与101中混合后的筛下物混合均匀，得到软材；103、将102中所述软材置于挤出滚圆机内进行挤出和滚圆，然后将挤出和滚圆后的软材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述挤出过程中控制挤出功率为35Hz ；所述滚圆过程中控制滚圆转速以及滚圆时间为30rpm/5min, 40rpm/1Omin, 50rpm/5min,60rpm/5min,风机送风频率20Hz ;所述烘干的温度为50°C ；步骤二、制备包衣液将包衣材料醋酸纤维素和增塑剂邻苯二甲酸酯加入溶剂水中，搅拌至全部溶解，得到包衣液；步骤三、制备右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒将103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步骤二中所述包衣液置于流化床包衣机中进行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒；所述包衣过程中控制风量为35m3/h，喷液雾化压力为0. 2MPa，喷液速率为0. 5mL/min。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂为缓释胶囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒按每粒胶囊含50mg右旋酮洛芬的装入量装入胶囊中制成。图3为本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊在溶出介质pH4. 5的缓冲盐溶液中的累计释放曲线，从图中可以看出，药物释放缓慢且连续，持续释放8小时后，累积释放量达到100%。实施例6本实施例与实施例5相同，其中不同之处在于所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一种或三种以上，或者为乳糖、淀粉和甘露醇中的两种，或者为微晶纤维素和淀粉，或者为微晶纤维素和甘露醇；所述稳定剂为半胱氨酸、亚硫酸氢钠或浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸，或者为胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸中的至少两种；所述粘合剂为水、质量浓度为1% 10%的淀粉水溶液或质量浓度为1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素衍生物(如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纤维素四氢邻苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纤维素甲基四氢邻苯二甲酸酯(CAMT)等)、聚丙烯酸树脂、虫胶或蜡质类(如单硬脂酸甘油酯等);所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、蓖麻油、乙酰化单甘油脂肪酸酯或甘油三醋酸酯；所述溶剂为乙醇。实施例7本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒经包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒与包衣液的质量比为2. 5 I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇20%，稀释剂39. 3%，稳定剂0. 7%，粘合剂40% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料2%，致孔剂1%，溶剂97% ;所述稀释剂为微晶纤维素和甘露醇；所述稳定剂为浓度为lmol/L的盐酸；所述粘合剂为水；所述包衣材料为乙基纤维素；所述致孔剂为聚乙二醇；所述溶剂为无水乙醇。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的制备方法为步骤一、制备右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、将右旋酮洛芬氨丁三醇、微晶纤维素和甘露醇分别过80目筛，然后将筛下物按配比混合均匀；102、将稳定剂盐酸溶于粘合剂水中形成溶液，然后将所述溶液与101中混合后的筛下物混合均匀，得到软材；103、将102中所述软材置于挤出滚圆机内进行挤出和滚圆，然后将挤出和滚圆后的软材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述挤出过程中控制挤出功率为25Hz ;所述滚圆过程中控制滚圆转速以及滚圆时间为30rpm/4min,40rpm/15min,60rpm/10min,风机送风频率25Hz ;所述烘干的温度为40°C ；步骤二、制备包衣液将包衣材料乙基纤维素和致孔剂聚乙二醇加入溶剂无水乙醇中，搅拌至全部溶解，得到包衣液；步骤三、制备右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒将103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步骤二中所述包衣液置于流化床包衣机中进行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒；所述包衣过程中控制风量为35m3/h，喷液雾化压力为0. 15MPa，喷液速率为0. 7mL/min。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂为缓释胶囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒按每粒胶囊含50mg右旋酮洛芬的装入量装入胶囊中制成。图4为本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊在溶出介质pH7. 4的缓冲盐溶液中的累计释放曲线，从图中可以看出，药物释放缓慢且连续，持续释放8小时后，累积释放量达到100%。实施例8本实施例与实施例7相同，其中不同之处在于所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一种或三种以上，或者为乳糖、淀粉和甘露醇中的两种，或者为微晶纤维素和乳糖，或者为微晶纤维素和淀粉；所述稳定剂为胱氨酸、半胱氨酸或亚硫酸氢钠，或者为胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸中的至少两种；所述粘合剂为质量浓度为0. 5% 8%的羟丙基甲基纤维素水溶液、质量浓度为1% 10%的淀粉水溶液或质量浓度为1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料为醋酸纤维素、醋酸纤维素衍生物(如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纤维素四氢邻苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纤维素甲基四氢邻苯二甲酸酯(CAMT)等)、聚丙烯酸树脂、虫胶或蜡质类(如单硬脂酸甘油酯等)；所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；所述溶剂为水。实施例9本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒经包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒与包衣液的质量比为5 I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇40%，稀释剂32%，稳定剂8%，粘合剂20% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料20%，致孔剂5%，增塑剂5%，溶剂70% ;所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇；所述稳定剂为胱氨酸、半、胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L的盐酸；所述粘合剂为质量浓度为1%的淀粉水溶液；所述包衣材料为虫胶；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂为甘油；所述溶剂为水。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的制备方法为步骤一、制备右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、将右旋酮洛芬氨丁三醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇分别过80目筛，然后将筛下物按配比混合均匀；102、将稳定剂胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L的盐酸溶于粘合剂淀粉水溶液中形成溶液，然后将所述溶液与101中混合后的筛下物混合均匀，得到软材；103、将102中所述软材置于挤出滚圆机内进行挤出和滚圆，然后将挤出和滚圆后的软材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述挤出过程中控制挤出功率为25Hz ;所述滚圆过程中控制滚圆转速以及滚圆时间为40rpm/5min,60rpm/5min,风机送风频率40Hz ； 所述烘干的温度为50°C ；步骤二、制备包衣液将包衣材料虫胶、致孔剂羟丙基甲基纤维素和增塑剂甘油加入溶剂水中，搅拌至全部溶解，得到包衣液；步骤三、制备右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒将103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步骤二中所述包衣液置于流化床包衣机中进行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒；所述包衣过程中控制风量为25m3/h，喷液雾化压力为0. 3MPa，喷液速率为3mL/min。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂为缓释胶囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒按每粒胶囊含50mg右旋酮洛芬的装入量装入胶囊中制成。实施例10本实施例与实施例9相同，其中不同之处在于所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一种、两种或三种；所述稳定剂为胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸中的一种、两种或三种；所述粘合剂为水、质量浓度为0. 5% 8%的羟丙基甲基纤维素水溶液或质量浓度为1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素衍生物(如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纤维素四氢邻苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纤维素甲基四氢邻苯二甲酸酯(CAMT)等)、聚丙烯酸树脂或蜡质类(如单硬脂酸甘油酯等);所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；所述增塑剂为聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙酰化单甘油脂肪酸酯或邻苯二甲酸酯；所述溶剂为乙醇。实施例11本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒经包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒与包衣液的质量比为10 I ;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇40%，稀释剂25%，稳定剂7%，粘合剂28% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料13%，致孔剂3%，增塑剂4%，溶剂80% ;所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖和淀粉；所述稳定剂为胱氨酸和半胱氨酸；所述粘合剂为质量浓度为10%的糊精水溶液；所述包衣材料为蜡质类(单硬脂酸甘油酯);所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述增塑剂为蓖麻油；所述溶剂为乙醇。
本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的制备方法为步骤一、制备右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、将右旋酮洛芬氨丁三醇、微晶纤维素、乳糖和淀粉分别过80目筛，然后将筛下物按配比混合均匀；102、将稳定剂胱氨酸和半胱氨酸溶于粘合剂糊精水溶液中形成溶液，然后将所述溶液与101中混合后的筛下物混合均匀，得到软材；103、将102中所述软材置于挤出滚圆机内进行挤出和滚圆，然后将挤出和滚圆后的软材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述挤出过程中控制挤出功率为35Hz ;所述滚圆过程中控制滚圆转速以及滚圆时间为30rpm/15min, 40rpm/15min, 50rpm/15min,60rpm/15min,风机送风频率20Hz ;所述烘干的温度为30°C ；步骤二、制备包衣液将包衣材料蜡质类单硬脂酸甘油酯、致孔剂聚乙烯吡咯烷酮和增塑剂蓖麻油加入溶剂乙醇中，搅拌至全部溶解，得到包衣液；步骤三、制备右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒将103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步骤二中所述包衣液置于流化床包衣机中进行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒；所述包衣过程中控制风量为50m3/h，喷液雾化压力为0. 3MPa，喷液速率为5mT ,/mi n。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂为缓释胶囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒按每粒胶囊含50mg右旋酮洛芬的装入量装入胶囊中制成。实施例12本实施例与实施例11相同，其中不同之处在于所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一种、两种或四种，或者为乳糖、淀粉和甘露醇，或者为微晶纤维素、淀粉和甘露醇，或者为微晶纤维素、乳糖和甘露醇；所述稳定剂为胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸中的一种、三种或四种，或者为半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸中的两种，或者为胱氨酸和亚硫酸氢钠，或者为胱氨酸和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸；所述粘合剂为水、质量浓度为0. 5% 8%的羟丙基甲基纤维素水溶液或质量浓度为1% 10%的淀粉水溶液；所述包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素衍生物(如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纤维素四氢邻苯二甲酸酯(CATH)和醋酸纤维素甲基四氢邻苯二甲酸酯(CAMT)等)、聚丙烯酸树脂或虫胶；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇；所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰化单甘油脂肪酸酯或邻苯二甲酸酯；所述溶剂为水。实施例13本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒经包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒与包衣液的质量比为8 I;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇22%，稀释剂45%，粘合剂33% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料7%，致孔剂0. 5%，增塑剂2. 5%，溶剂90% ;所述稀释剂为乳糖和甘露醇；所述稳定剂为胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为2mol/L的盐酸；所述粘合剂为水；所述包衣材料为醋酸纤维素衍生物醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；所述致孔剂为聚乙二醇；所述增塑剂为乙酰化单甘油脂肪酸酯；所述溶剂为水。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的制备方法为、
步骤一、制备右旋酮洛芬氨丁三醇微粒101、将右旋酮洛芬氨丁三醇、乳糖和甘露醇分别过80目筛，然后将筛下物按配比混合均勻；102、将稳定剂胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为2mol/L的盐酸溶于粘合剂水中形成溶液，然后将所述溶液与101中混合后的筛下物混合均匀，得到软材；103、将102中所述软材置于挤出滚圆机内进行挤出和滚圆，然后将挤出和滚圆后的软材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒；所述挤出过程中控制挤出功率为33Hz ；所述滚圆过程中控制滚圆转速以及滚圆时间为30rpm/5min, 40rpm/1Omin, 50rpm/1Omin,60rpm/15min,风机送风频率30Hz ;所述烘干的温度为35°C ；步骤二、制备包衣液将包衣材料醋酸纤维素衍生物、致孔剂聚乙二醇和增塑剂乙酰化单甘油脂肪酸酯加入溶剂水中，搅拌至全部溶解，得到包衣液； 步骤三、制备右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒将103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步骤二中所述包衣液置于流化床包衣机中进行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒；所述包衣过程中控制风量为40m3/h，喷液雾化压力为0. 25MPa，喷液速率为2mL/min。本实施例的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂为缓释胶囊，由右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒按每粒胶囊含50mg右旋酮洛芬的装入量装入胶囊中制成。实施例14本实施例与实施例13相同，其中不同之处在于所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一种、三种或四种，或者为微晶纤维素、乳糖和淀粉中的两种，或者为微晶纤维素和甘露醇，或者为淀粉和甘露醇；所述稳定剂为胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸中的一种、两种或四种，或者为胱氨酸、半胱氨酸和亚硫酸氢钠，或者为半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸，或者为胱氨酸、半胱氨酸和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸；所述粘合剂为质量浓度为0. 5% 8%的羟丙基甲基纤维素水溶液、质量浓度为1% 10%的淀粉水溶液或质量浓度为1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、虫胶或蜡质类(如单硬脂酸甘油酯等)；所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油或邻苯二甲酸酯；所述溶剂为乙醇。以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
权利要求
1.一种右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，其特征在于，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒经包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒与包衣液的质量比为I 10 I ;所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇10% 50%，稀释剂15% 60%，稳定剂0% 10%，粘合剂20% 40% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料2% 20%，致孔剂0% 5%，增塑剂0% 5%，溶剂70% 97% ;所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述稳定剂为胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠和浓度为0. 5mol/L 2mol/L的盐酸中的一种或几种；所述粘合剂为水、质量浓度为0. 5% 8%的羟丙基甲基纤维素水溶液、质量浓度为1% 10%的淀粉水溶液或质量浓度为1% 10%的糊精水溶液；所述包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素衍生物、聚丙烯酸树脂、虫胶或蜡质类；所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇；所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙酰化单甘油脂肪酸酯或邻苯二甲酸酯；所述溶剂为水或质量浓度为70% 95%的乙醇。
2.根据权利要求I所述的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，其特征在于，所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇22% 40%，稀释剂 25% 45%，稳定剂0% 7%，粘合剂28% 33% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料7% 13%,致孔剂0. 5% 3%,增塑剂0% 4%,溶剂80% 90%。
3.根据权利要求2所述的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，其特征在于，所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇30%，稀释剂35%，稳定剂5%，粘合剂30% ;所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料10%，致孔剂1%，增塑剂2%，溶剂87%。
4.一种制备如权利要求1，2或3所述的右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 步骤一、制备右旋酮洛芬氨丁三醇微粒 101、将右旋酮洛芬氨丁三醇和稀释剂分别过80目筛，然后将筛下物混合均匀； 102、将稳定剂溶于粘合剂中形成溶液，然后将所述溶液与101中混合后的筛下物混合均匀，得到软材； 103、将102中所述软材置于挤出滚圆机内进行挤出和滚圆，然后将挤出和滚圆后的软材烘干，得到右旋酮洛芬氨丁三醇微粒； 步骤二、制备包衣液将包衣材料、致孔剂和增塑剂加入溶剂中，搅拌至全部溶解，得到包衣液； 步骤三、制备右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒将103中所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒和步骤二中所述包衣液置于流化床包衣机中进行包衣，干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，103中所述挤出过程中控制挤出功率为25Hz 35Hz0
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，103中所述滚圆过程中控制滚圆转速为30rpm 60rpm,滚圆时间为IOmin 60min,风机送风频率20Hz 40Hz。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，103中所述烘干的温度为30°C 50°C。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤三中所述包衣过程中控制风量为25m3/h 50m3/h,喷液雾化压力为 0. 15MPa 0. 3MPa,喷液速率为 0. 5mT,/mi n 5mT,/mi n。
9.一种右旋酮洛芬氨丁三醇缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为缓释胶囊，由如权利要求1，2或3所述右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒装入胶囊中制成，所述右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的装入量按右旋酮洛芬计为每粒胶囊中装入50mg右旋酮洛芬。
全文摘要
本发明公开了一种右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒，由右旋酮洛芬氨丁三醇微粒经包衣液包衣制成；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒与包衣液的质量比为1～10∶1；所述右旋酮洛芬氨丁三醇微粒由以下重量百分比的原料制成右旋酮洛芬氨丁三醇10%～50%，稀释剂15%～60%，稳定剂0%～10%，粘合剂20%～40%；所述包衣液由以下重量百分比的原料制成包衣材料2%～20%，致孔剂0%～5%，增塑剂0%～5%，溶剂70%～97%。另外，本发明还公开了该右旋酮洛芬氨丁三醇缓释微粒的制备方法以及缓释制剂。本发明的缓释微粒在服用后可广泛分布在胃肠道内，药物倾出缓慢且连续，可以减少甚至消除药物对胃肠道的刺激性。
文档编号A61K47/34GK102743341SQ20121026425
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月28日 优先权日2012年7月28日
发明者唐星, 王亚轩 申请人:西安德天药业股份有限公司