专利名称：用于治疗炎性肠病的磷脂与含有5-氨基水杨酸之药物的制备物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗炎性肠病(IBD)例如溃疡性结肠炎的独特的制剂，其包含5-氨基水杨酸(5ASA)和磷脂。本发明涉及含有5ASA和磷脂物质的独特的组合物，其适于在远端小肠和/或结肠中释放5ASA以提高5ASA的抗炎功效，其中在所述远端小肠和/或结肠中存在由结肠炎或炎性肠病(IBD)引起的损伤。在某些实施方案中，所述磷脂组合物包含在生物相容性载体和/或树脂中的约15重量％至约95重量％的之磷脂酰胆碱(PC)。本发明还涉及用于制备本发明组合物以及口服、经肠和/或直肠施用本发明组合物的方法。2.相关技术描述关于磷脂和抗炎药物的背景技术，读者可参照美国专利No :4，918，063、5，043，329,4, 950，656,5, 032，585,5, 763，422 和 5，955，451 以及 PCT/US01/51605,其通过引用并入本文。炎性肠病(IBD)代表了一类溃疡性疾病，其包括影响结肠和远端小肠的溃疡性结肠炎和克罗恩病。这些疾病表现为胃肠道(GI)出血、腹泻、发热、感染的发作，并且在大多数晚期病例中，GI成瘘(GI fistulation)表现为穿孔和癌症。5ASA已用于医治患IBD的患者，尽管其缓解患者症状的效力是有限的。虽然5ASA是有效的治疗剂，但是本领域中还需要功效提高的5ASA制备物用于治疗IBD以及缓解患者症状。发明概沭本发明提供了含有磷脂(PL)和5-氨基水杨酸(5ASA)的组合物。本发明还提供了含有源自大豆的磷脂组分和含5-氨基水杨酸之组分(5ASA)的组合物，所述含5-氨基水杨酸的组分包括例如美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪、巴沙拉嗪或其混合物。所述组合物还可包含另外的组分例如树脂(例如EudragrititS)以促进含有5ASA的组分在远端肠道中释放。本发明还提供了含有源自大豆的磷脂酰胆碱(PC)组分和含5-氨基水杨酸(5ASA)之组分的组合物，所述含5-氨基水杨酸的组分包括例如美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪、巴沙拉嗪或其混合物，其中将PC和含有5ASA的组分用树脂(例如Eudragrit s)围绕或包封或包埋在其中以促进该组分在远端肠道中释放。本发明提供了用于制备含有5ASA组分和磷脂组分之制剂的方法。本发明还提供了用于制备含有5ASA和富含PC之磷脂组分的制剂的方法。本发明提供了用于口服、经肠或直肠施用5ASA/PL制剂的方法，其中所述施用可以是单次施用、定期施用、间歇施用或者根据任何施用方案进行施用(根据处方施用，例如每日一次，每日两次等)。本发明提供了治疗IBD患者的方法，其通过将本发明组合物直接施用至IBD损伤部位上来降低炎症，同时(I)减少或预防损伤的溃疡，(2)减少或预防损伤的进一步溃疡，
(3)减少或愈合损伤的溃疡，(4)或者维持与远端肠相关的疏水性膜和/或层的完整性。
参照以下详细描述以及所附的示意图可以更好地理解本发明，所述附图中同样的兀件编号相同。图1图示用含有浓度增加的(0%至4% )葡聚糖硫酸钠(DSS)的饮用水处理小鼠4天，导致结肠炎症增加(其由单位长度的结肠组织重量增加所指示)。图2图示在4天期间将饮用水中DSS浓度增加，导致小鼠GI出血的剂量依赖性增加(其通过粪便血红蛋白浓度所测量)。图3表明分别食用单独含有5ASA(100mg/kg体重)的食物或者含有以重量比1:1与三种不同的大豆PC制备物P35、P53或P75(分别含35%、53%或75% PC)组合的5ASA的食物之小鼠的食物消耗。除了标记为Sal/Sal (盐水/盐水)的一组以外，其它所有组均通过饮用含3% DSS的饮用水来诱导结肠炎。图4表明结肠炎症的变化,其通过食用试验食物并用含3% DSS的饮用水处理而引发结肠炎的小鼠中单位长度结肠组织的重量增加所示。图5表明食用试验食物并用含3% DSS的饮用水处理而引发结肠炎的小鼠中粪便失血的变化。图6表明食用试验食物并用含3% DSS的饮用水处理而引发结肠炎的小鼠中结肠髓过氧物酶(MPO)的变化。图7使用从O (正常)至4 (完全缺失粘膜腺结构)的评分表明食用试验食物并用含3% DSS的饮用水处理而引发结肠炎的小鼠中结肠粘膜的组织学变化。图8图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中血细胞比容水平的变化。图9图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中粪便失血的变化。图10图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中结肠组织水肿的变化。图11图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC:5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中结肠MPO活性的变化。图12图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC:5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中结肠粘膜下层的固有层中炎性细胞数的变化。图13图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中经组织学评估的结肠粘膜损伤变化。图14表明了在DSS诱导结肠炎后的恢复期期间针对饮用水中不含DSS的盐水，饮用水中含有DSS的盐水、5ASA和PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中单位长度结肠组织重量的变化。图15图示了在DSS诱导结肠炎后的恢复期期间针对饮用水中不含DSS的盐水，饮用水中含有DSS的盐水、5ASA和PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中结肠MPO活性的变化。图16图示了在DSS诱导结肠炎后的恢复期期间针对饮用水中不含DSS的盐水，饮用水中含有DSS的盐水、5ASA和PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中结肠接触角的 变化。图17图示了在DSS诱导结肠炎后的恢复期期间针对饮用水中不含DSS的盐水，饮用水中含有DSS的盐水、5ASA和PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中红细胞比容水平的变化。图18图示了在DSS诱导结肠炎后的恢复期期间针对饮用水中不含DSS的盐水，饮用水中含有DSS的盐水、5ASA和PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中粪便血红蛋白的变化。发明详沭本发明人发现，使用啮齿动物结肠炎模型，5-氨基水杨酸(5ASA)和基于5ASA的药物与磷脂的组合物具有增进啮齿动物中结肠炎缓解的活性。在某些实施方案中，所述磷脂是源于大豆和其它来源的磷脂。在另一些实施方案中，所述磷脂是富含磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酰胆碱衍生物的磷脂。这些5ASA/PC制剂能够口服、经肠或直肠(灌肠法)施用用于治疗或改善GI炎症、溃疡、出血以及与炎性肠病(IBD)相关的其它症状，及其相关后遗症(腹泻、发热和疼痛)。含有5ASA和磷脂的本发明组合物增强了 5ASA的抗炎益处并加强了受影响粘膜的疏水屏障性，该疏水屏障性在IBD中被削弱。本发明涉及制备用于治疗IBD的包含磷脂(在某些实施方案中，所述磷脂是富含磷脂酰胆碱(PC)的磷脂)和5ASA或含有5ASA的药物制剂之组合物的方法。这些制剂可如下制备取包含5ASA(例如美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪、巴沙拉嗪或其混合物)或经由重氮键与活性5ASA共价结合的较大分子的粉末，并简单地与磷脂相混合。在某些实施方案中，将含有5ASA的组分简单地与油基磷脂组分(如含有PC的大豆卵磷脂油(例如Phosphal 35 SB (P35)))相混合。通常，5ASA与磷脂的重量比为约1: 10至约10 I。在某些实施方案中，重量比为约1: 5至约5 :1。在另一些实施方案中，重量比为约2 I至约1: 2。在又一些实施方案中，重量比为约1:1。在一些实施方案中，通过加热以及混合组分以促进制剂制备来制备所述组合物。可替代的方法是将磷脂和5ASA加热至足以将5ASA熔化在所述磷脂中的温度，通常良好的混合使得紧密混合并在分子水平形成5ASA和磷脂的缔合复合物。该方法可以在不存在空气下于高温溶剂或生物相容性油中进行以促进形成5ASA/磷脂缔合复合物而不被氧化降解。制备所述制剂的一个替代性方法是制备含有5ASA的水性制剂，然后将该水性溶液加至涂有干燥PC脂质膜的容器，然后剧烈混合、涡旋、超声或进行其它方式的搅拌以制备5ASA/PC的脂质混悬液。另一种方法是将5ASA和磷脂溶解在可溶解这两种物质的溶剂中。加热或不加热而混合该溶液，然后使溶剂蒸发。然后可将所得物质磨碎并用树脂包封用于在远端肠道中延迟释放。使5ASA和磷脂(PL)组合的另一种方法是在5ASA的氨基和活性磷脂(PL)(例如磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸或其它活性磷脂)之间经由重氮键将所述分子共价结合在一起，其中使用标准技术来形成重氮键。与另一些5ASA前体(例如柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪或巴沙拉嗪)类似，结肠中的细菌酶水解所述重氮键，释放5ASA和活性PL(例如PE)。继而，所释放的5ASA可产生其预期治疗作用，而所释放的磷脂有助于维持或恢复远端肠道的受影响粘膜之疏水性屏障，抑制炎症并促进愈合。迄今为止的临床前研究显示磷脂(如PC)增强了 5ASA治疗结肠炎的功效。合适的试剂用于本发明的合适的磷脂包括但不限于下述通式的磷脂
权利要求
1.含有5-氨基水杨酸(5ASA)的组分和含磷脂的油在制备用于治疗炎性肠病(IBD)之药物中的用途，其特征在于所述含磷脂的油以提高所述5ASA之抗炎功效的量存在。
2.含有5-氨基水杨酸(5ASA)的组分以及磷脂或含磷脂的油在制备用于治疗炎性肠病(IBD)之非脂质体药物中的用途，其特征在于所述磷脂或含磷脂的油以提高所述5ASA之抗炎功效的量存在。
3.权利要求1或2的用途，其中5ASA与磷脂的重量比为1: 10至10 :1。
4.权利要求3的用途，其中5ASA与磷脂的重量比为1: 5至5 :1。
5.权利要求4的用途，其中5ASA与磷脂的重量比为2:1至1: 2。
6.权利要求5的用途，其中5ASA与磷脂的重量比为1:1。
7.权利要求1或2的用途，其中所述药物包含所述5ASA和磷脂组分的树脂包封微球，其能在PH值为7或更高时释放。
8.根据前述任一项权利要求的用途，其包括所述5ASA和所述磷脂或含磷脂的油组分的混合物。
9.权利要求1或2的用途，其中5ASA与磷脂在分子水平缔合形成复合物。
10.权利要求2的用途，其中5ASA与活性磷脂经由重氮连接共价键合，由于存在催化所述重氮连接水解的细菌，其能够在远端肠道被释放。
11.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述药物用于直肠施用。
12.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述药物用于口服施用。
13.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述5ASA组分选自美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪、巴沙拉嗪及其混合物。
14.权利要求13的用途，其中所述5ASA组分是美沙拉明。
15.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述磷脂组分是含磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂油。
16.权利要求15的用途，其中所述磷脂组分是含35% 75%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂油。
17.权利要求16的用途，其中所述磷脂组分是含约35%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂油。
18.权利要求16或17的用途，其中5ASA与含磷脂酰胆碱之大豆卵磷脂油的重量比为I I0
19.权利要求2的用途，其中所述药物包含所述5ASA和磷脂组分的组合物，其制备方法如下 将包含5ASA或经由重氮键与活性5ASA共价结合之较大分子的粉末简单地与磷脂相混合； 将所述含有5ASA的组分简单地与油基磷脂组分相混合； 加热以及混合所述组分，以促进制剂制备； 将所述磷脂和5ASA加热至足以将5ASA熔化在所述磷脂中的温度；或者将所述5ASA和磷脂溶解在能溶解这两种物质的溶剂中，加热或不加热地混合该溶液，然后使所述溶剂蒸发。
20.权利要求19的用途，其中所述药物如权利要求3-8和11-14中任一项所定义。
21.包含在分子水平缔合形成复合物之5-氨基水杨酸(5ASA)和磷脂的组合物，其中5ASA与磷脂的重量比为1: 10至10 :1。
22.包含包括5ASA和活性磷脂之共价化合物的组合物,其中所述活性磷脂与所述5ASA经由5ASA之氨基基团和活性磷脂之间的重氮连接共价键合，所述连接能够被远端肠道中催化重氮连接水解的细菌所切割。
全文摘要
本发明公开了用于治疗炎性肠病(IBD)的5-氨基水杨酸(5ASA)和磷脂的独特组合物，其中所述组合物可以是混合物、分子缔合复合物或者通过重氮连接共价键合在一起的5ASA和活性磷脂的共价化合物。本发明还涉及施用所述组合物以治疗IBD症状的方法。
文档编号A61K31/685GK102988373SQ20121027458
公开日2013年3月27日 申请日期2007年7月19日 优先权日2006年7月19日
发明者莱纳德·M·利希滕伯格 申请人:德克萨斯大学系统董事会