专利名称：3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域，具体说涉及3H-1，2- ニ硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用，尤其涉及3H-1，2- ニ硫环戊烯-3-硫酮类化合物在制备治疗或预防脑中风类疾病药物中的应用。
背景技术：
脑中风是世界人群中排名第三的死因，并且是造成成年人残疾的首要病因。据统计，美国每年有50-75万人发病；在中国，脑中风发病人数达250万/年，死亡人数达160万/年。脑中风已超过心肌梗塞，成为国人死亡的首要病因(Liu L，etal. , Stroke. 2011;42:3651-3654)。脑中风不仅致死率高，而且高达75%的卒中患者还会留下神经行为功能损伤和认知障碍等后遗症，造成沉重的社会和家庭经济负担。 脑中风主要分为两种类型。70%以上为缺血性脑中风，其是指各种血栓在不同脑区引起脑血管堵塞，从而造成缺血性脑损伤，其中最常见的为大脑中动脉堵塞。另外不到30%是由脑血管破裂导致的脑出血，最終也造成脑供血不足及缺血性脑损伤。脑缺血也是心脏骤停导致的后果之一。与脑中风的严重性和危害程度相比，目前脑中风的治疗药物还非常有限。例如，对于缺血性脑中风，国际公认的唯一药物治疗手段是以组织纤溶酶原激活物急性期溶栓。但由于组织纤溶酶原激活物的治疗窗短且副作用显著(如导致脑出血及加剧兴奋性神经毒性等)，目前能以组织纤溶酶原激活物治疗的脑缺血患者不到患者总数的5%。脑缺血可引起脑内一系列细胞和分子应答机制，这些机制交织在一起最終决定了脑神经细胞的死亡和存活。目前发现，脑缺血导致的神经元死亡或损伤的机制主要有过量兴奋性氨基酸(如谷氨酸)释放导致的神经元损伤机制、大量自由基导致的损伤机制以及脑缺血引起的脑内过度炎症应答而导致的神经炎症损伤机制。这些病理损伤机制对脑中风治疗药物的研制和开发具有重要意义。例如，依达拉奉是ー种自由基清除剂，在中国和日本被批准为缺血性脑中风的治疗药物。但依达拉奉对脑中风的确切疗效还有待研究(LapchakPA, et al. , Expert Opin Pharmacother. 2010; 11:1753-1763),故目前欧洲和美国至今尚未批准依达拉奉作为脑中风的临床治疗药物。总之，与脑中风的高发病率及致病的严重程度相比，目前的治疗药物还很少。因此，针对脑中风的病理损伤机制，研发新的脑中风治疗和预防药物具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供3H-1，2- ニ硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其在制备治疗或预防脑中风类疾病药物中的应用。本发明3H-1，2- ニ硫环戊烯-3-硫酮类化合物具有式I或式II所示结构，
权利要求
1.一种3H-1，2- 二硫环戊烯-3-硫酮类化合物，其特征在于，具有式I或式II所示结 其中Y选自S、0或NHOH Ar1选自萘基、苯基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、批啶；Ar1上取代基为一取代、二取代或三取代基，取代基彼此独立地选自-H、-OH、-NH2、-X、-SO2CH3、-SO2NH2, -CN、-NO2, -C00H、Ar-或 R-、R0-、XR-、RNH-, NH2R-, NO2OR-, H00CR-，其中 X 为 F、Cl、Br、I，R代表f 8碳原子的烷基;Ar2C00选自烟酸、阿司匹林、双氯芬酸、酮洛芬或布洛芬的羧酸残基。
2.根据权利要求I所述化合物，其特征在于，为5-对羟基苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对氟苯基-3H-1，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2-噻吩基)-3H-1, 2- 二硫杂环戍烯_3_硫酮、5-对甲苯基-3H-1, 2- 二硫杂环戍烯-3-硫酮、5-(2，4- 二氯-5-氟-苯基)-3H_l, 2- 二硫杂环戍稀-3-硫丽、5_(3，4-亚甲二氧基苯基)_3H_1, 2- 二硫杂环戍稀_3_硫丽、5_(2，4_ 二甲氧基苯基)-3H-1, 2- 二硫杂环戍稀-3-硫丽、5-对甲氧基苯基-3H-1, 2- 二硫杂环戍烯-3-硫酮、5-苯基-3H-1, 2- 二硫杂环戍烯-3-硫酮、5- (2-萘基)-3H_1, 2- 二硫杂环戍稀_3_硫丽、4_异丁基-a -甲基-苯乙酸4_ (3H_1, 2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸4-(3H_l, 2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-批啶甲酸4-(3H-l，2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-苯甲酰基-苯乙酸4_(3H_1，2- 二硫_3_硫丽_5_基)-苯酷或2_ [ (2，6_ 二氣苯基)氛基]苯乙酸4_(3H_1, 2_ 二硫_3_硫酮-5-基)-苯酯。
3.3H-1, 2- 二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗脑中风类疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，具有式I或式II所示结构， 其中Y选自S、0或NHOH Ar1选自萘基、苯基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、批啶；Ar1上取代基为一取代、二取代或三取代基，取代基彼此独立地选自-H、-OH、-NH2、-X、-SO2CH3、-SO2NH2, -CN、-NO2, -C00H、Ar-或 R-、R0-、XR-、RNH-, NH2R-, NO2OR-, H00CR-，其中 X 为 F、Cl、Br、I，R代表f 8碳原子的烷基;Ar2C00选自烟酸、阿司匹林、双氯芬酸、酮洛芬或布洛芬的羧酸残基。
5.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述3H-1，2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物为5-对羟基苯基-3H-1，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对氟苯基-3H-1，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮、5- (2-噻吩基)-3H-1, 2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对甲苯基-3H-1，2- 二硫杂环戍烯_3_硫酮、5- (2, 4- 二氯-5-氟-苯基)-3H-1, 2- 二硫杂环戍烯-3-硫酮、5- (3, 4-亚甲_■氧基苯基)-3H-1, 2- _■硫杂环戍稀_3-硫丽、5- (2, 4- _■甲氧基苯基)-3H-1, 2- _■硫杂环戍稀_3~硫丽、5-对甲氧基苯基-3H-1, 2- _■硫杂环戍稀_3~硫丽、5-苯基-3H-1, 2- _.硫杂环戍烯_3_硫酮、5- (2-萘基)-3H-1, 2- 二硫杂环戍烯-3-硫酮、4-异丁基- a-甲基-苯乙酸4-(3H-l，2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸4_(3H_1，2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-吡啶甲酸4- (3H-1, 2- 二硫-3-硫酮_5_基)-苯酯、3-苯甲酰基-苯乙酸4-(3H-1, 2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯或2-[ (2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸4_ (3H-1, 2- 二硫-3-硫丽-5-基)-苯酷。
6.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述脑中风为由脑血管栓塞或脑出血导致的脑中风。
7.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述脑中风为脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血发作、脑溢血、脑动脉硬化，或由心脏骤停导致的脑缺血中的一种或几种。
8.一种预防或治疗脑中风类疾病的药物制剂，其特征在于，由有效量的3H-1，2- 二硫环戊烯-3-硫酮类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料组成。
9.根据权利要求8所述药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为胶囊、微囊、片剂、颗粒齐U、分散粉末、注射剂、脂质体、口服液、静脉注射液、肌肉注射液或可直接应用于脑缺血部位的药物剂型。
全文摘要
本发明涉及药物领域，具体的说是涉及3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用。本发明所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物，具有式I或式II所示结构是全新结构的化合物。实验表明本发明所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物在细胞模型上对神经元具有直接的保护作用，并显著抑制脑内炎症细胞过度的炎症应答；在动物模型中3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮明显减少小鼠局灶性脑缺血脑梗塞体积。因此，本发明提供了3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗脑中风类疾病药物中的应用。
文档编号A61P9/10GK102807557SQ20121029852
公开日2012年12月5日 申请日期2012年8月21日 优先权日2012年8月21日
发明者程坚, 敖桂珍, 贾佳 申请人:苏州大学