氘代比马前列素或其衍生物、它们的制备方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种氘代比马前列素或其衍生物，使用同位核素氘原子(D)取代比马前列素结构中氢原子(H)，改变了其化学分子结构、键能，形成一种新型氘代药物化合物。所述的氘代化合物可用于：1)药代动力学研究；2)亦具有明显增强的药物性能；3)减少药物毒副作用。本发明还涉及所述的氘代比马前列素或其衍生物的制备方法和应用。
【专利说明】氘代比马前列素或其衍生物、它们的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种氘代药物化合物、其制备方法及其应用，特别是涉及一种氘代比马前列素或其衍生物、它们的制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002]比马前列素，(Z)_7-[ (IR，2R，3R，5S) -3，5_ 二羟基 _2_[ (E，3S) -3-羟基-5-苯基戊-1-烯基]环戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺，被认为是目前降IOP作用最强的局部抗青光眼药物，对正常人、POAG和OHT患者均有效，主要用于不能耐受其他降IOP药或使用其他降IOP药物无效的POAG或OHT患者。 [0003]有机化合物分子结构中碳氢结构是最基本的结构，形成的碳-氢键(C-H)亦是最基本的化学键，氢键以X-H…Y表示，并将X-Y之间距离定为氢键的键长，氢键具有键能，氢键的结构参数如键长、键角、方问性可以在相当大范围内变化，影响键能，键长越短，氢键越强。氢键的键能虽然不大，但对物质性质的影响很大，原因有二:1.形成最多氢键原理，物质内部趋问于尽可能多生成氢键以降低体系的能量。2.因为氢键键能小，它的形成和破坏所需活化能也小，在物质内部分子问和分子内不断运动变化条件下，氢键不断地断裂和形成，在物质内保持一定数量的氢键结合。氢键的形成对物质的各种物理化学性质都会有深刻的影响，在人类和动植物的生理、生化过程中也起十分重要的作用。因此，改变了药物化合物分子结构中化学键及氢键键能，即可改变药物化合物的物理、化学、药学性质。
[0004]氢有三种同位素:原子量为I的気⑶；原子量为2的氣⑶和原子量为3的氣(T)。氘作为氢的一种稳定形态同位素，它的原子核由一颗质子和一颗中子组成。较氢原子核多一个中子，致C-D化学键较C-H键稳定(C-H键断裂速率比C-D键快6倍；(Nature Newshome,Published online 16March 2009 ；Chemistry&Industry 2009.March.9 ;24-26)。比如，当药物化合物化学结构甲基C-H键被C-D取代，氢键键能变强，增强了单个分子的稳定性，虽然就单个分子来说键能很微小，但亿万个分子结合在一齐形成物质，在动力学同位素效应(Kinetic Isotope Effect)作用下,最终明显地改变药物化合物的化学、药理药代学性质。取得意想不到的效果，显著减慢药物被肝P450酶系降解速率，优化药物药代动力学，明显增强药物药效，增加药物新适应症。药效增强导致减小药物用药量，降低该药物代谢产物，减少药物毒、副作用，形成一类新型同位素取代药物，即氘代药物。
[0005]氘的重要特点是其在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，也就是说，如果药物分子中的氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性.实验证明，碳-氘键的结合比碳-氢键更加稳定.携带中子的氘与碳形成的碳-氘键在较低的频率振动，因而强于碳-氢键。这一强度的增加，可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此理论认为，如果药物分子中将被分解的某个特定的碳-氢键被氘代为相应的碳-氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体里作用的时间更长，效果更优于原来的药物。
[0006]氘是氢的一种稳定非放射性同位素，重量为2.0144。向化合物中引入氘主要有两种途径，一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。目前以第二种方法比较常用。由于生成的氘代化合物中的氘含量远远高于自然界中0.015%的含量，所以可以将其看做是一种新型的化合物。氘代作用已被广泛应用于人类临床研究以及药物研发过程中的药代动力学研究。
[0007]氘的毒性很低，单细胞生物可以在全氘的环境中生存、成长。低级生物包括鱼和蝌蚪，可以在30%的氘水中生存.对于老鼠和狗来说，尽管体内的氘含量不能高于25%，但当体内10%-15%的氢被氘代时并不会对其身体状况产生明显的影响。人类也可以承受血液中有高浓度的氘，浓度在15% -20%之间的氘不会对人体产生明显的影响。
[0008]从药物开发的角度来看，氘代作用最引人注目的特点之一就是氘与碳特别强劲的结合形式。早在六十年代，Elison就发现将吗啡(Morphine)中的N-甲基氢进行氘代后不仅效能降低，而且N-去甲基化率减少，对酶活性中心的约束力也明显减弱。Shao等通过氘代在体内参与新陈代谢的分子位点来延长止痛药曲马多(Tramadol)的半衰期。
[0009]
【权利要求】
1.一种氘代比马前列素或其衍生物，其结构式如式I所示:
O
2.根据权利要求1所述的氘代比马前列素或其衍生物，其特征在于，所述的R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
3.一种氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:具有式II结构的中间体酯(II)与氘代烷基胺&冊2直接胺解，或者在氘代溶剂中进行胺解反应，得目标化合物氘代比马前列素或其衍生物(I)；
4.根据权利要求3所述的氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:所述的氣代烷基胺RiND2中，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，中间体酷(II)中，R2为Cl~C4的烷基。
5.根据权利要求3所述的氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:所述的胺解反应温度为o-1oo°c。
6.根据权利要求5所述的氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:所述的胺解反应温度为40-70°C。
7.根据权利要求3所述的氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:所述的氣代溶剂，是指重水、氣代四氣呋喃、氣代甲苯、氣代DMF、氣代DMS0。
8.根据权利要求7所述的氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:所述的氘代溶剂为D20、氘代DMF或氘代DMS0。
9.权利要求1所述的氘代比马前列素或其衍生物作为毛发生长剂的应用。
10.权利要求1所述的氘代比马前列素或其衍生物在制备治疗青光眼的药物中的应用。
【文档编号】A61P27/04GK103664726SQ201210318864
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年8月31日 优先权日:2012年8月31日
【发明者】颜宁, 苏桂珍, 史鲁秋 申请人:南京华狮化工有限公司