可注射的含有替米考星和磺胺类药物组合及制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种可注射的含有替米考星和磺胺类药物组合及其制备工艺，其组合物包括磺胺类药物4.0%～30.0%（W/V）、替米考星4.0%～20.0%（W/V）、抗氧化剂0.05%～0.40%（W/V）、助溶剂0.01%～15%（W/V）、pH值缓冲盐1.0%～10.0%（W/V）、防腐剂0.01%～0.5%（W/V）、络合剂0.01%～0.04?%（W/V）。本发明具有药物组分含量高，使用体积小，降低了动物疼痛感和刺激性，减少了由于有机溶剂带来的不良反应及安全事故，制造成本低，生产简单等优点。本发明可用来预防和治疗畜禽细菌性混合感染疾病。
【专利说明】可注射的含有替米考星和磺胺类药物组合及制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种可注射的含有替米考星和磺胺类药物的混悬液组合及其制备工艺，用于预防和治疗畜禽细菌性疾病，属于药物【技术领域】。
【背景技术】
[0002]畜禽细菌性疾病是目前规模化养殖场以及养殖户养殖过程中的常见多发病，成为危害畜禽养殖业的主要因素。由于细菌性疫苗应用的局限性，使得药物治疗成为目前控制细菌性疾病的重要措施。治疗过程中，由于药物的滥用及不合理使用，使得细菌的耐药性尤其是多重耐药性日益严重，同时某些抗菌药物在畜禽产品中大量残留，严重影响了畜禽产品质量和人民的身体健康，造成了巨大的经济损失及社会危害。因此，研制安全、高效、低残的新兽药不仅成为我国现代养殖业的迫切要求，也是全世界关注的热点问题。
[0003]替米考星由美国礼来公司下属分公司Elanco公司于20世纪80年代开发成功，该产品自上市以来得到了广泛应用，已成为防治畜禽呼吸道感染的重要药物。但是随着替米考星在临床的使用范围越来越大、使用时间的延长，临床耐药性不断增强。“Isolationand Antimicrobial Susceptibilities of Bacterial Pathogens from BovinePneumonia”(牛肺炎病原体的分离和对抗菌药物的敏感性)，Welsh R D, Dye L B, PaytonM
E,等，《J Vet Diagn Invest》，第16卷，第426- 431页，2004年，报道从牛中分离的多杀巴氏杆菌对替米考星的敏感性从1994年的92%，逐渐降至2002年的73% ;临床耐药菌株在不断增加，“Antimicrobial Resistance and Sensitivity of Strains of Pasteurellahaemolytica, P.multocida and Haemophilus somnus, Isolated from Calves in DairyHerds in Tijuana”(从提华纳奶牛群的小牛中分离的溶血巴斯德菌、多杀巴斯德氏菌和嗜血杆菌的抗菌素耐药性和敏感性)，Pijoan A P, Aguilar R F, ((Veterinaria Mexico》第31卷，第153-156页，2000 年，表明个别地方分离菌株的耐药率甚至高达20% ;“几种动物病原菌对替米考星耐药性的体外诱导”，吴聪明等，《中国兽药杂志》，第41卷第11期，第12-16页，2007年，实验证实了多杀巴氏杆菌在替米考星作用下较易获得耐药性，并且替米考星诱导耐药株对红霉素、阿奇霉素、泰乐菌素呈现高水平交叉耐药，对吉他霉素和林可霉素呈现低水平交叉耐药，同时替米考星与其他大环内酯类抗生素和林可霉素之间存在相同的耐药机制。
[0004]因此，克服抗生素耐药问题已成为当前畜禽养殖业中不可忽视的问题。临床使用中减少替米考星的耐药性有两种途径:一是要合理使用替米考星，尽量避免长时间用药引起耐药性的产生及蔓延，同时避免长期使用其它大环内酯类抗生素；或者采用抗生素轮流、交替使用方法，替米考星使用一定时间后，需要停止使用一定时间，使细菌与替米考星脱离接触，使耐药菌逐步恢复对药物的敏感性。二是联合用药，细菌对单一抗生素自然耐药变异率为10_8，如两种药物联合使用，细菌耐药变异将为10_8X10_8=10_16，在此情况下细菌几乎不出现耐药性。本发明拟采用替米考星与磺胺类药物联合用药的方法来降低畜牧养殖业中细菌对替米考星的耐药性问题。[0005]由于二者在抗菌机理方面有互补作用，配伍使用时有疗效增强的作用，本药物组合将二者结合，既保证对敏感菌有强大的抑杀作用，又节约了成本，同时二者的混悬剂组合更能延长药物在体内的滞留时间，提高了药物的生物利用度。
[0006]CN200910054366.6，2009年11月25日公开了一种替米考星溶液的制备方法，但其pH值控制在了 3.5-4.0之间，在此范围内，磺胺类药物，尤其是磺胺二甲嘧啶(钠)、磺胺间甲氧嘧啶(钠)、磺胺对甲氧嘧啶等均是不溶的，溶液一定要在中性左右才能溶解。专利200710189802.1，2009年04月29公开了一种替米考星长效注射剂的制备方法，其制备方法为主要利用了丙二醇(25%-75%)，并且最终注射用磷酸调节pH值至5.5-6.5，100°C灭菌30分钟。如此大比例的有机溶剂对磺胺来说是不合适的，磺胺类药物多溶于水，高温灭菌对含水的替米考星而言是非常不稳定的。
[0007]而本发明所涉及可注射的含有替米考星和磺胺类药物组合的主药添加量分别为磺胺类药物4-30%，替米考星4-20%，含量稳定，制剂中主要药物的溶解性好，并且放置稳定性明显高于以上公开的专利，而且在制剂领域上能够延长药物在体内的滞留时间，提高了药物的生物利用度。
【发明内容】
[0008]为了解决两种药物联合应用时，注射液或溶液的稳定性问题，本发明提供了一种可注射的高浓度替米考星和磺胺类药物组合物:
[0009]本发明的替米考星、磺胺类药物混悬液制剂由以下的成分配比制成:
[0010]
磺胺类药物4.0%~30.0% (W/V)
替米考星4.0%~20.0% (W/V)
抗氧化剂0.05%~0.40% CW/V)
助溶剂0.4%~15% (W/V)
pH 值缓冲盐1.0%~10.0% (W/V)
[0011]
防腐剂0.01%~0.5% (W/V)
络合剂0.01%~0.04% (W/V)
注射用水添加至100%(V/V)
[0012]以上成分的百分比是基于混悬剂的总体积计。
[0013]所述磺胺类药物包括但不限于:磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶钠、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶钠、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶钠的其中一种或两种以上的组
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[0014]所述抗氧化剂包括但不限于:以上所述的抗氧化剂为偏重亚硫酸钠、甲醛合次硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠的其中一种或两种以上的组合。
[0015]所述助溶剂包括但不限于:甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维、吐温-80、无水乙醇等的一种或两种以上组合。
[0016]所述pH值缓冲盐包括但不限于:枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐的其中一种或两种以上的组合。
[0017]所述防腐剂选自:苯甲酸钠、山梨酸钾等。
[0018]所述络合剂选自:乙二胺四乙酸二钠，用量为0.01%~0.04 %，最佳用量为0.01~0.03% ；
[0019]本发明的制作工艺包括如下步骤:
[0020](1)先将络合剂、pH值缓冲盐和抗氧化剂依次溶入少量注射用水中，用0.45 μ m微孔滤膜进行过滤得溶液A。
[0021](2)取适量注射用水，加入防腐剂，必要时加热使其溶解后再放置至室温，再加入助溶剂，搅拌均匀后，用0.45 μ m的微孔滤膜进行过滤得溶液B。
[0022](3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混匀后，加入磺胺类药物和替米考星，用注射用水定容至100% (V/V)，得混合液C。
[0023](4)将混合液C通过0.22 μ m的微孔滤膜进行过滤除菌，无菌灌装，得到替米考星、磺胺类药物注射液。
[0024]本发明的有益效果是:
[0025]1、高浓度替米考星和磺胺类药物组合使用，以减少使用时的注射剂量，减少动物疼痛和刺激作用；
[0026]2、通过助溶剂和pH值稳定剂将药物制成澄清、透明、可注射溶液，使得药物更加稳定;
[0027]3、使用注射用水做稀释剂，降低有机溶剂的使用剂量，减少有机溶剂等引起的过敏等不良反应以及其他安全事故；
[0028]4、制备简单，成本低。
[0029]【具体实施方式】
[0030]实施例1:
[0031]组分
[0032]
替米考星20 g
磺胺间甲嘧啶钠30 g
无水亚硫酸钠0.4 g
乙二胺四乙酸二钠0.03g
羟丙甲基纤维素14.7g
吐温-800.3g
枸橡酸钠5.0g
苯甲酸钠0.01g
注射用水加至100ml[0033]制备工艺为:
[0034](1)先将乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸钠和苯甲酸钠依次溶入20ml注射用水中，用0.45 μ m微孔滤膜进行过滤得溶液A。
[0035](2)取10ml注射用水，溶入羧甲基纤维素钠加热使溶解，然后加入无水亚硫酸钠和吐温-80，搅拌完全溶解后，用0.45 μ m的微孔滤膜进行过滤得溶液B。
[0036](3 )将溶液B倒入溶液A中，搅拌混匀后，加入磺胺间甲嘧啶钠和替米考星，用注射用水定容至100% (V/V)，得混合液C。
[0037](4)将混合液C通过0.22 μ m的微孔滤膜进行过滤除菌，无菌灌装，得到替米考星、磺胺间甲嘧啶钠注射液。
[0038]实施例2:[0039]组分
[0040]
替米考星4g
磺胺二甲喃啶钠4g
无水亚硫酸钠0.05 g
乙二胺四乙酸二钠 0.01 g羧甲基纤维素钠0.4 g
枸橼酸钠4.2 g
磷酸二氢钾5.8 g
[0041]
山梨酸钾0.5g
注射用水加至100 ml
[0042]制备工艺为:
[0043](1)先将乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钾、甲醛合次硫酸氢钠依次溶入20ml注射用水中，用0.45 μ m微孔滤膜进行过滤得溶液A。
[0044](2)取10ml注射用水,加入无水亚硫酸钠溶解后,放置于室温,再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纤维素钠搅拌均匀后，用0.45 μ m的微孔滤膜进行过滤得溶液B。
[0045](3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混匀后，加入磺胺二甲嘧啶钠和替米考星，用注射用水定容至100% (V/V)，得将混合液C。
[0046](4)将混合液C通过0.22 μ m的微孔滤膜进行过滤除菌，无菌灌装，得到替米考星、磺胺二甲嘧啶钠注射液。
[0047]实施例3:
[0048]组分
[0049]替米考星10 g
磺胺二甲嘧啶15 g
甲醛合次硫酸钠0.2 g
乙二胺四乙酸二钠 0.04 g羟丙基纤维素0.25 g
吐温800.3 g
枸橼酸钠4.2 g
磷酸二氢钾2.0g
苯甲酸钠0'02g
注射用水加至100 ml
[0050]制备工艺为:
[0051](1)先将乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钾和甲醛合次硫酸钠依次溶入20ml注射用水中，用0.45 μ m微孔`滤膜进行过滤得溶液A。
[0052](2)取10ml注射用水，加入苯甲酸钠；再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纤维素钠后加入吐温-80，搅拌均匀后，用0.45 μ m的微孔滤膜进行过滤得溶液B。
[0053](3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混匀后，加入磺胺二甲嘧啶和替米考星，用注射用水定容至100% (V/V)，得混合液C。
[0054](4)将混合液C通过0.22 μ m的微孔滤膜进行过滤除菌，无菌灌装，得到替米考星、磺胺二甲嘧啶注射液。
[0055]实施例4
[0056]临床试验:
[0057]1材料和方法
[0058]1.1试验材料
[0059]1.1.1试验药物试验药品:实施例3产品(含有替米考星10% ;磺胺类药物15%)，按每kg体重使用10mg替米考星计算(依据《兽药使用指南》(化药卷)，第55页，2010年版替米考星注射液的用法用量制定)，每日1次，连用3日；对照药物:替米考星、磺胺二甲嘧啶预混剂(分别含10%替米考星、15%磺胺二甲嘧啶)，按照专利“畜禽饲料抗菌促生长及其制备方法”(CN101238857A，2008年8月13日公开)方法配制，使用方法为拌料给药，4g/kg水，自由采食，连用3日。
[0060]1.1.2试验动物天津市东丽开发区某养猪场，20头、45日龄仔猪已经确诊为患肠道细菌性混合感染，表现有拉稀、消化不良、毛皮粗乱等症状。
[0061]1.2试验方法:将自然发病的20头猪，分成1、I1、III三组，1、11两组各8头，剩余4头猪为感染不治疗组，即组III ;1组为使用实施例3产品组，给药剂量为10mg/每公斤体重，肌肉注射；11组为感染组，使用对照药物替米考星、磺胺二甲嘧啶预混剂，拌料给药，4g/kg水，自由采食，连用3日。试验前、试验后进行称重，期间密切观察拉稀缓解情况、皮毛状况。[0062]2试验结果
[0063]2.1生产性能结果描述
[0064]16头发病猪分别用药后，逐日观察临床疗效，其结果记录如下(详见表中的实验疗效结果)。第I组:第I天下午，有发病症状。第2天，8头症状明显减轻，全部恢复食欲。第3天，所有病猪拉稀症状完全消失。第5天，全部恢复健康。第6天，即停药3天后，该组的8头猪均无复发。第II组--第I天下午；有8头猪均有发病症状。第2天，8头症状减轻，食欲仍然比较差。第3天，仍有4头猪还在拉稀，第5天，即停药2天后，症状减轻组又有所反弹，出现轻微拉稀症状。第6天，即停药3天后，该组的8头猪虽然没有死亡率，但拉稀明显没有得到控制、治愈率、有效率低。第III组:4头发病但是没有给予治疗的空白对照组，发病渐重，消瘦、皮毛粗乱、增重明显受到抑制，具体称重结果见下表1所示。
[0065]表1实施例3产品临床验证试验疗效结果
[0066]
【权利要求】
1.一种可注射的含有替米考星和磺胺类药物组合，其特征是组成物本质上含有替米考星、磺胺类药物为主药配以药用辅料制作而成的可注射组合，所述的药用辅料包括抗氧化剂、助溶剂、pH值缓冲盐、防腐剂、络合剂。
2.如权利要求1所述的一种可注射的含替米考星和磺胺类药物的混悬液组合，其组成成分及重量百分比分别为:磺胺类药物:4.0%~30.0% (W/V)、替米考星:4.0%~20.0%(W/V)、抗氧化剂:0.05% ~0.40% (W/V)、助溶剂:0.4% ~15% (W/V)、pH 值缓冲盐:1.0% ~10.0% (W/V)、防腐剂:0.01% ~0.5% (W/V)、络合剂:0.01% ~0.04 % (W/V)。
3.一种可注射的含替米考星和磺胺类药物的混悬液的制作工艺，它包括如下步骤:(1)先将络合剂、pH值缓冲盐和防腐剂依次溶入少量注射用水中，用0.45 μ m微孔滤膜进行过滤得溶液A。(2)取适量注射用水，加入抗氧化剂，必要时加热使其溶解后再放置至室温，再加入助溶剂，搅拌均匀后，用0.45 μ m的微孔滤膜进行过滤得溶液B。(3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混匀后，加入磺胺类药物和替米考星，用注射用水定容至100% (V/V)，得混合液C。(4)将混合液C通过0.22 μ m的微孔滤膜进行过滤除菌，无菌灌装，得到替米考星、磺胺类药物注射液。
4.如权利要求1-3所 述的一种可注射的含替米考星和磺胺类药物组合，所述的磺胺类药物包括但不限于:磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶钠、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶钠、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶钠的其中一种或两种以上的组合。
5.如权利要求1-3所述的一种可注射的含替米考星和磺胺类药物组合，所述的抗氧化剂包括但不限于:偏重亚硫酸钠、甲醛合次硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠的其中一种或两种以上的组合。
6.如权利要求1-3所述的一种可注射的含替米考星和磺胺类药物组合，所述的助溶剂包括但不限于:甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维、吐温-80、无水乙醇等的一种或两种以上组合。
7.如权利要求1-3所述的一种可注射的含替米考星和磺胺类药物的混悬液组合，所述的pH值缓冲盐包括但不限于:枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐的其中一种或两种以上的组合。
8.如权利要求1-3所述的一种可注射的含替米考星和磺胺类药物的混悬液组合，所述的防腐剂选自:苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或两种组合。
9.如权利要求1-3所述的一种可注射的含替米考星和磺胺类药物的混悬液组合，所述的络合剂选自:乙二胺四乙酸二钠，用量为0.01%~0.04 %。
10.如权利要求9所述的一种可注射的含替米考星和磺胺类药物的混悬液组合，所述的络合剂选自:乙二胺四乙酸二钠用量为0.01~0.03%。
【文档编号】A61P31/04GK103655594SQ201210319050
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年8月31日 优先权日:2012年8月31日
【发明者】刘桂兰, 王品一, 谢玲玲 申请人:瑞普（天津）生物药业有限公司