右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片及其制备工艺，其特征在于提供一种简单方便的制备工艺方法，压制由速释层和缓释层共同组成的双层片。本发明速释层主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、崩解剂、稀释剂、粘合剂，润滑剂组成，而缓释层主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂组成。本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片中速释部分的释放可较快地使药物达到有效血药浓度，缓释部分缓缓释放，可达到服用一次可持续释放右旋酮洛芬氨丁三醇12小时的效果。能弥补现有的右旋酮洛芬氨丁三醇制剂在临床上服用次数多，血药浓度不平稳的不足，从而增加患者顺应性且疗效稳定、毒副作用小的效果。本品制备方法简单，所用原辅料易得，适宜于工业化生产，具有很好的应用前景。
【专利说明】右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片及其制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种非留体抗炎药物制剂范畴的新剂型药物制剂，特别涉及右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片的制备工艺，其特征在于是由速释层和缓释层共同压制成的双层片，属于医药领域。
【背景技术】
[0002]双层缓释片，是将一种或两种药物制成由速释层与缓释层两部分共同组成的片剂剂型。速释层和缓释层可以为同种药物，也可以为两种具有协同作用的药物。速释层可以在短时间内对疾病起到一个快速缓解或治疗作用，减小疾病发作带给病人的危害，缓释层用于维持体内的血药浓度，对症状起到一个继续维持疗效的作用。这种制剂不仅可以减少服药次数，还可以让病人对某些药物不会产生较大的依赖作用，且可减小药物的峰谷差异，将速释和缓释效果完美的结合起来
[0003]酮洛芬属于非留体抗炎药，适用于解热，减轻中度疼痛如关节炎，神经痛，肌肉痛，头痛，偏头痛，牙痛，感冒及流感症状；临床上常使用其消旋体治疗各类型关节炎，术后疼痛、癌痛及急性痛风等；但已有研究证明，左旋酮洛芬是酮洛芬的非活性左旋异构体，无解热、镇痛和抗炎作用，是外 消旋KPF发生胃肠道反应的主要原因；而右旋体为发挥治疗作用的主要成分，其活性为外消旋体的2倍；但由于右旋酮洛芬为难溶性药物，现已制备出其水溶性药物，即右旋酮洛芬氨丁三醇，其在体内能迅速吸收和分布，活性比游离酸高，其Cmax比游离酸高，Tmax比游离酸小，利于急性锐痛的治疗，另外其对胃肠道的毒性比游离酸小，对患者有更好的耐受性，具有广阔的 临床应用前景。
[0004]但临床上现有的右旋酮洛芬氨丁三醇制剂半衰期短，普通剂型需日服三至四次，血药浓度波动较大，而其缓释制剂释药缓慢，不能迅速释放药物活性成分，使最大血药浓度较低；而我们研制的双层缓释制剂口服后速释层中的右旋酮洛芬氨丁三醇快速溶出而迅速缓解症状，缓释层则缓慢释放，使镇痛消炎作用维持12小时之久，减少服药次数，提高患者的顺应性，并减轻了不良反应。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，其中速释部分的释放可较快地使药物达到有效血药浓度，缓释部分缓缓释放，发挥维持平稳、均匀的有效血药浓度。从而达到减少服药次数，增加患者顺应性且疗效稳定、毒副作用小的效果。
[0006]为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是:
[0007]本发明提供的右旋酮洛芬氨丁三醇的双层缓释片包括缓释层和速释层，其特征在于:所述缓释层主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、崩解剂、稀释剂组成，粘合剂，润滑剂组成，所述缓释层主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂组成。
[0008]所述的双层缓释片，右旋酮洛芬氨丁三醇的有效剂量为IOmg~120mg。
[0009]所述的双层缓释片，其速释层和缓释层含主药量的比例为1: (I~5)。[0010]所述的双层缓释片，其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上，优选羟丙甲基纤维素和乙基纤维素。
[0011]所述的双层缓释片，其特征在于所述的崩解剂可选用交联聚乙烯比咯烷酮、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳的一种或一种以上，优选交联羧甲基纤维素纳。
[0012]所述的双 层缓释片，其特征在于所述的稀释剂可选用乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙酯、聚乙二醇、乙醇中的一种或两种以上，优选乳糖、微晶纤维素。
[0013]所述的双层缓释片，其特征在于所述的粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯比咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上，优选交联聚乙烯比咯烷酮。
[0014]所述的双层缓释片，其特征在于所述的润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠中的一种或一种以上，优选硬脂酸镁。
[0015]所述的双层缓释片，其特征在于按重量百分比计算，其组成为:
[0016]速释层:
[0017]
右旋酮洛芬氨丁三醇10%~30%
稀释剂5%~90%
崩解剂1%~15%
润滑剂1%~5%
[0018]缓释层:
[0019]
右旋酮洛芬氨丁三醇10°/^30%
稀释剂1%~50%
缓释材料1%~50%
润滑剂1%~5%
[0020]本发明所提供的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片优选的处方是:
[0021]所述速释层主要包含以下占速释层重量百分比的成分:
[0022]速释层:
[0023]右旋酮洛芬氨丁三醇15%
稀释剂77%
崩解剂7%
润滑剂1%
[0024]所述缓释层主要包含以下占缓释层重量百分比的成分:
[0025]缓释层:
[0026]
右旋酮洛芬氨丁三醇22%
稀释剂34%
缓释材料43%
润滑剂1%
[0027]本发明还提供了右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片的制备方法，其特征在于:该方法包括以下步骤:
[0028]1、速释颗粒制备
[0029]称取处方量的各组分分别过100目筛，然后将原料药、稀释剂、崩解剂混合均匀，以粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，60°C鼓风干燥，20目筛整粒，加入润滑剂混匀，得速释
层颗粒。
[0030]2、缓释颗粒制备
[0031]称取处方量的各组分分别过100目筛，然后将原料药、缓释材料、稀释剂、混合均匀，以粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，60°C鼓风干燥，20目筛整粒，加入润滑剂混匀，得缓释层颗粒。
[0032]3、压片
[0033]先轻压速释层颗粒成松散片，再加入缓释层颗粒加压成型，即得双层片。
[0034]工艺流程图见图1。
[0035]所述的双层缓释片，其特征在于，所述双层缓释片按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XD第二法)的装置，900mL为溶剂，转速为每分钟100转，温度为37°C，依法操作，，分别于 5min、15min、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0,12.0h 取样，每次 5mL，，以孔径
0.8 μ m的微孔滤膜过滤，并及时在操作容器中补充同体积的上述溶剂；弃去初滤液，精密量取续滤液2mL置IOmL容量瓶中，加水稀释并定容，作为供试品溶液；另取蒸馏水(pH7)作为对照品溶液，照分光光度法，在260nm的波长处分别测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的释放量。 本发明制备的缓释片在30min累计释放15%~35%,6h累积释放60%~85%,12h累积释放90%以上。
【专利附图】
【附图说明】[0036]图1为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片制备工艺流程图。
[0037]图2为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片羟丙甲基纤维素(HPMC)不同规格对缓释层释放度的影响曲线图。
[0038]图3为为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片HPMC K4M的不同用量对缓释层释放度的影响曲线图。
[0039]图4为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片EC的不同用量对缓释层释放度的影响曲线图。
[0040]图5为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片MCC的不同用量对缓释层释放度的影响曲线图。
[0041]图6为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片乳糖的不同用量对缓释层释放度的影响曲线图。
[0042]图7为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片粘合剂不同种类对缓释层释放度的影响曲线图。
[0043]图8为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片不同制备工艺对缓释层释放度的影响曲线图。
[0044]图9为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片不同压片力对缓释层释放度的影响曲线图。
[0045]图10为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片在不同释放介质中，缓释层释放度的影响曲线图。
[0046]图11为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片在不同装置下，缓释层释放度的影响曲线图。
[0047]图12为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片在不同转速下，缓释层释放度的影响曲线图。
[0048]图13为本发明的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片最优处方试验结果曲线图。
具体实施例
[0049]下面结合实施例以及处方研究、验证的数据进一步阐述本发明的技术方案:
[0050]实施例:
[0051]处方(按1000片计)
[0052]速释层:
[0053]右旋酮洛芬氣丁三醇20g
乳糖62.5g
微晶纤维素35g
竣甲基淀粉钠8.75g
10%PVP K30的95%乙醇溶液适量
硬脂酸镁1.25g
[0054]缓释层:
[0055]
右旋酮洛芬氨丁三醇55g
乳糖27g
微晶纤维素63g
HPMC K4Mggg
乙基纤维素22g
[0056]
10%PVP K30的95%乙醇溶液适量
硬脂酸镁2.55g
[0057]药物制剂中主药与辅料的影响是相互的，简单的说，就是主药的特性决定辅料的选择，辅料的特性决定主药的药效。这种相互影响的关系一直存在于药物制剂研究到临床使用的全程中。
[0058]以下实验表明:本发明通过对辅料的各项实验，从而选择适合本发明目的辅料、确定片剂各个组分的剂量、完善生产工艺的过程。
[0059]实验I崩解剂CMS-Na与MCC混合使用的影响
[0060]分别考察CMS-Na 与 MCC 比例为 O: 10、2: 8、4: 6、6: 4、8: 2、10: O 时，所
制备的速释层的崩解时间，其崩解特征为:
[0061]
【权利要求】
1.右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，包括缓释层和速释层，其特征在于:所述缓释层主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、崩解剂、稀释剂组成，粘合剂，润滑剂组成，所述缓释层主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂组成。
2.如权利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，其特征在于:右旋酮洛芬氨丁三醇的有效剂量为IOmg~120mg，且速释层和缓释层含主药量的比例为1: (I~5)。
3.如权利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上，优选羟丙甲基纤维素和乙基纤维素。
4.如权利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，其特征在于所述的崩解剂可选用交联聚乙烯比咯烷酮、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳的一种或一种以上，优选羧甲基淀粉钠。
5.如权利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，其特征在于所述的稀释剂可选用乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙酯、聚乙二醇、乙醇中的一种或两种以上，优选乳糖、微晶纤维素。
6.如权利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，其特征在于所述的粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯比咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上，优选交联聚乙烯比咯烷酮的乙醇溶液。
7.如权利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，所述的双层缓释片，其特征在于所述的润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠中的一种或一种以上，优 选硬脂酸镁。
8.如权利要求1~8任一权利要求所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，其特征在于按重量百分比计算，其组成为: 速释层:右旋酮洛芬氨丁三醇10%~30%稀释剂5%~90%崩解剂Hl 5%润滑剂1%~5% 缓释层:右旋酮洛芬氨丁三醇10%-.30%稀释剂1%~50%
缓释材料1%^50%润滑剂1%~5%
9.如权利要求1~8任一权利要求所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，其特征在于包含如下制备步骤: 速释颗粒制备:称取处方量的各组分分别过100目筛，然后将原料药、稀释剂、崩解剂混合均匀，以粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，60°C鼓风干燥，20目筛整粒，加入润滑剂混匀，得速释层颗粒。 缓释颗粒制备:称取处方量的各组分分别过100目筛，然后将原料药、缓释材料、稀释剂、混合均匀，以粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，60°C鼓风干燥，20目筛整粒，加入润滑剂混匀，得缓释层颗粒。 压片:先轻压速释层颗粒成松散片，再加入缓释层颗粒加压成型，即得双层片。
10.如权利要求1~8任一权利要求所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片，其特征在于，所述的双层缓释片，其特征在于，所述双层缓释片按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)的装置，900mL为溶剂，转速为每分钟100转，温度为37°C，依法操作，，分别于 5min、15min、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0,12.0h 取样，每次 5mL，，以孔径.0.8 μ m的微孔滤膜过滤，并及时在操作容器中补充同体积的上述溶剂；弃去初滤液，精密量取续滤液2mL置IOmL容量瓶中，加水稀释并定容，作为供试品溶液；另取蒸馏水(pH7)作为对照品溶液，照分光光度法，在260nm的波长处分别测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明制备的缓释片在30min累计释放15%~35%,6h累积释放60%~85%,12h累积释放90%以上。
【文档编号】A61K9/24GK103655504SQ201210362299
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月26日 优先权日:2012年9月26日
【发明者】黄勇, 王永林, 石凌云, 郑林, 何峰, 兰燕宇, 李勇军, 王爱民, 廖尚高, 傅晓钟, 周雯, 张治蓉, 陈慧 申请人:贵阳医学院