专利名称：用于认知功能的含有百里香酚和/或对-伞花烃的新颖的药物组合物或植物提取物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于改善认知功能例如学习、记忆和警觉以及缓解社会心理压力的， 包含百里香酚和/或对伞花烃的新颖的保健品组合物或食品添加剂，或含有百里香酚和/ 或对伞花烃作为活性成分的植物提取物。百里香酚、对伞花烃和富集的百里香提取物也适用于治疗由缺氧导致的状况、缓解神经性疼痛和精神状况。
背景技术：
记忆、学习和警觉依赖于中脑、特别是海马中的神经元回路，在那里信息被加工并且记·忆被巩固。精神表现和学习依赖于突触可塑性；即通过募集新受体、形成新突触和最终产生新神经元联结来强化神经元联结。
(长期)记忆的形成和脑的有效功能依赖于用于强化神经元之间通信强度的新蛋白质的合成。用于突触强化的新蛋白质的生产由神经元内的化学信号和电信号引发。
长期增强(LTP)是用于描述突触传递的长效增强(体外数小时，体内数天或数周) 的术语，所述增强在短的、有条件的突触前电刺激猝发(约IOOHz持续I秒)之后在中枢神经系统(CNS)中具体的突触中发生。该现象被广泛认为是记忆形成并储存于脑中的主要机制之一。在体外和活动物中均观察到LTP。在实验条件下，对突触应用一系列短的、高频电刺激能够将化学突触的强度强化至数分钟到数小时。最重要的是，LTP有助于活动物中的突触可塑性，为高度适应性神经系统提供基础。
LTP过程主要涉及两种不同的受体类型，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物和α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体。在LTP期间，主要的兴奋性神经递质谷氨酸从突触前神经元释放，结合并活化突触后膜上的AMPA受体，导致其去极化。在静息膜电势下，NMDA受体通道被镁离子阻断，但是突触后膜的去极化去除该阻断，使 NMDA受体活化并随后使钙进入细胞。相信细胞内钙的这一提高能活化蛋白质激酶，导致基因转录和强化蛋白质的构建(Neihoff 2005，Speak Memory 210-223)，并导致增强的AMPA 受体敏感度，因此进一步促进LTP的神经传递和维持。
NMDA受体由NRl-和NR2-亚基组成；谷氨酸结合结构域在这些亚基的接点处形成。除谷氨酸之外，NMDA受体还需要共激动剂甘氨酸，从而调控受体功能。甘氨酸结合位点存在于NRl亚基中，而NR2亚基具有多胺结合位点，所述多胺是调控NMDA受体功能化的调节分子。
因此，已知甘氨酸在NMDA受体复合物上与谷氨酸一起发挥阳性变构调控剂 (positive allosteric modulator)和专性共激动剂的作用(Danysz 1998, Pharmacol.Rev. , 50 (4), 597-664)。甘氨酸转运蛋白(GlyT)通过将甘氨酸重摄取进入突触前神经末端或神经胶质细胞中，而在突触后甘氨酸能作用的终止和低细胞外甘氨酸浓度的维持中起重要作用。因此，甘氨酸作用的终止在很大程度上由快速重摄取介导。两种甘氨酸转运蛋白 GlyTl和GlyT2是已知的，并由12个推定的跨膜区域表征，同时鉴定了由相同基因编码的三种 GlyTl 变体(GlyTla、b 和 c) (Borowsky and Hoffman (1998), J. Biol. Chem. ,273(44)， 29077-29085)。
GlyTl是前脑中唯一的氯化钠依赖型甘氨酸转运蛋白，其与NMDA受体一起共表达。在该位点中，认为GlyTl负责控制突触处的细胞外甘氨酸水平 (L6pez-Corcuera(2001)，Mol. Membr. Biol.，18 (I)，13-20)，导致 NMDA 受体功能的调控。
事实上，在存在选择性GlyTl拮抗剂N-[3-(4'-氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)]丙基肌氨酸(NFPS)时，在小鼠和大鼠海马切片中Schaffer侧支刺激(Schaffer collateral stimulation)后观察到CAl维体细胞中增强的NMDA受体应答(Bergeron,等 (1998)，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA, 95 (26)，15730-15734)。成年小鼠中体内全身性施用 NFPS提高了齿状脑回中的LTP并增强了对听觉惊吓应答(acoustic startle response)的前脉冲抑制，表明GlyTl的抑制以行为相关的方式影响NMDA受体功能(Kinney，等(2003)， J. Neurosc1.，23(20)，7586-7591)。
这类数据突出了下述化合物用于在正常个体中预防神经病综合征和用于维持或加强生理学认知功能(例如记忆和学习)的有用性，所述化合物能够通过提高突触NMDA受体局部微环境中的细胞外甘氨酸水平来增强NMDA受体的突触功能。
对下述化合物以及保健品组合物的开发存在越来越多的兴趣，所述化合物以及保健品组合物可在老人和年轻人中，日常工作需要特别高记忆和注意力的个体(包括学生、 建筑工人、司机、飞行员、医师、售货员、行政人员、家庭主妇、“高效率专业人士”)中，和处于精神或日常压力下的人中，以及倾向于神经不稳定(例如精神分裂症)的人中改善学习、记忆和警觉。
因此，增强NMDA受体功能并使得能够改善学习、记忆和警觉的化合物或保健品组合物会是高度期望的。
JP2004002237公开了抗衰老食品或药物的用途，所述食品或药物包含迷迭香作为抗衰老化合物的许多植物来源之一。所述组合物要求保护的用途之一是除了对头发和皮肤和眼健康和骨健康的有益作用以外，还改善学习功能和记忆。
发明详述
根据本发明发现，下文式I的化合物或其盐、衍生物、代谢产物或类似物通过其诱导LTP的能力成为海马功能的活化剂。它们可以通过抑制甘氨酸转运蛋白GlyTl从而抑制甘氨酸重摄取，或者通过活化另一通路，或者通过这两种机制发挥作用。这些生物学活性在记忆形成和记忆巩固中是重要的，因此这些化合物可用于增强认知功能。
式1:
权利要求
1.在动物或人中改善认知功能和/或社会心理状态的方法，包括施用认知功能-改善或社会心理状态改善量的百里香酚和/或对伞花烃。
2.根据权利要求1的方法，包括施用百里香酚。
3.根据权利要求2的方法，其中所述百里香酚是植物提取物的组分。
4.根据权利要求2的方法，其中所述植物提取物是百里香提取物。
5.根据权利要求4的方法，其中所述百里香提取物中含有至少约25-80%的百里香酚。
6.根据权利要求1的方法，包括施用对伞花烃。
7.根据权利要求6的方法，其中所述对伞花烃是植物提取物的组分。
8.根据权利要求7的方法，其中所述植物提取物是百里香提取物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述百里香提取物含有至少约5-55%的对伞花烃。
10.根据权利要求1的方法，其中所述认知功能和/或社会心理状态选自由以下组成的组保持认知警觉和平衡、学习、语言处理、解决问题、智力功能、应付社会心理负担的能力、注意力和精神集中、记忆、记忆能力、精神警觉、精神警戒、精神疲劳、精神状态的稳定、减轻压力、超负荷工作的压力、压力相关的衰竭和/或熄灭，和促进放松。
11.用于制造在动物或人中改善认知功能或社会心理状态的保健品或药物的组合物，所述组合物包含认知功能改进量或社会心理状态改进量的百里香酚和/或对伞花烃。
12.根据权利要求11的组合物，其包含百里香酚。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述百里香酚是植物提取物的组分。
14.根据权利要求13的组合物，其为百里香提取物。
15.根据权利要求14的组合物，其中所述百里香提取物含有至少约25-80%的百里香酚。
16.根据权利要求11的组合物，其中所述组合物包含对伞花烃。
17.根据权利要求16的组合物，其中所述对伞花烃是植物提取物的组分。
18.根据权利要求16的组合物，其为百里香提取物。
19.根据权利要求18的组合物，其中所述百里香提取物含有至少约5-55%的对伞花烃。
20.根据权利要求11的组合物，其中所述认知功能或社会心理状态选自由以下组成的组保持认知警觉和平衡、学习、语言处理、解决问题、智力功能、应付社会心理负担的能力、注意力和精神集中、记忆、记忆能力、精神警觉、精神警戒、精神疲劳、精神状态的稳定、减轻压力、超负荷工作的压力、压力相关的衰竭和/或熄灭，和促进放松。
全文摘要
本发明涉及用于认知功能的含有百里香酚和/或对-伞花烃的新颖的药物组合物或植物提取物。本发明涉及含有百里香酚和/或对伞花烃的新颖的保健品组合物，或含有百里香酚或对伞花烃作为活性成分的植物提取物。所述组合物可用于改善认知功能和社会-心理状态，例如学习、记忆和警觉、精神稳定性和维护。
文档编号A61K31/05GK102988330SQ201210362940
公开日2013年3月27日 申请日期2008年10月17日 优先权日2007年10月18日
发明者安·福勒, 瑞吉纳·格劳克泽克, 克劳斯·吉尔伯特, 安尼斯·奥利维亚·麦尼-莫肯, 哈桑·莫哈杰瑞, 伯恩德·穆斯勒, 艾德里安·维斯 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司