专利名称：3-氰基吡啶衍生物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药中间体化合物的制备，具特别涉及从木质素为原料制备3-氰基吡啶衍生物。
背景技术：
氰基吡啶作为吡啶的一个分支，是一种重要的有机化工原料，利用其氰基的化学活泼性，被广泛用于医药、农用化学品、食品/饲料添加剂、日用化学品、染料和其它中间体等合成，如合成烟酸，烟酰胺，异烟酸，异烟酰肼，吡蚜酮、烟酸铬、2-氯烟酸、毒莠啶等重要
的化工产品；并且许多天然产物或合成的化合物中都含有该类结构，它们展示了广谱的生物活性[Zhou, J. F. ;Gong, G. X. ;Zhu, F. X. et al. Chin. Chem. Lett.，2009，20:37-39]，如抗菌、降血压、治疗心血管疾病、消炎等药物性能，其最近还被证明具有ΙΚΚ-β的抑制活性[Mahesh, R. ;Perumal, R. V. ; Pandi, P. V. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2004，14: 5179 5181],以及作为 GPR54 拮抗剂的功能[Kobayashi, T. ; Sasaki, S. ; Tomita, N. et al. Bioorg. Med.Chem. , 2010, 18:3841 3859]。近年来，其应用领域不断扩大，引起了广泛关注。氰基吡啶作为一种重要的精细化学品，具有良好的市场潜力和发展前景。目前氰基吡啶主要以石油化工原料甲基吡啶为原料通过氨氧化法合成[CN101602722A]。原料的转化率和摩尔收率都偏低，生产成本偏高，而且目前石化资源价格飞涨，也进一步助推了生成成本的增加，更重要的是石化资源带来的环境污染问题也日趋严重。因此，研究一种新型高效而且绿色的合成氰基吡啶的方法已成为一种迫切需求。为了缓解未来能源与环境的双重压力，世界各国都十分重视可再生资源，特别是生物质资源的开发利用，生物质资源作为石油煤炭等化石资源的理想替代品已引起了全球的广泛重视。生物质资源既可作为能源，也可加工成化学品。因此，如何有效地将生物质资源转换为能源和化学品是当前研究的热点之一。植物生物质是生物质资源中的重要组成，其主要成分是纤维素、半纤维素和木质素。其中纤维素和半纤维素是制造燃料酒精、发酵产品以及造纸原料，而木质素作为一种非纤维化合物除了少数的工业应用外大部分被当作工业废弃物未得到高效利用，将生物质废物木质素转变成高附加值的精细化工产品是提高生物质利用效率的一个经济环保的好方法。多年来，科研工作者利用各种手段和方法对木质素的化学结构进行了大量的研究，一般认为，木质素基本上都是由苯丙烷基单元(C6 C3)经碳碳键和碳氧键相互连接和无规则偶合而成的，是一种具有三维空间结构的复杂无定型闻聚物。其含有二种基本结构，分别为愈创木基结构、紫丁香基结构和对轻基苯基结构。因此，木质素是制备芳香类化合物的理想原料[Yang，X.-H. ；Zhang,P. -H. ；Hu,L.-H. etal. Ind. Crop. Prod. 2012,38 :14-20 ；Yang, X. -H. ；Zhang, P. -H. ；Zhou, Y. -H. et al. Chin.J. Chem. 2012，30，670-674 ;Yang，X. -H. ；Zhang, P. -H. ；Zhou, Y. -H. et al. ARKIVOC 2011，(x) ,327-337]。
三、发明内容
为了解决现有技术存在的原料多为石化资源，木质素利用率低的问题，本发明提供了一种3-氰基吡啶衍生物及其制备和应用，利用生物资源木质素合成具有高附加值的3-氰基吡啶衍生物，原料低廉易得。本发明的技术方案为一种3-氰基吡啶衍生物，所述的结构式为
权利要求
1.一种3-氰基吡啶衍生物，其特征在于，所述的结构式为
2.如权利要求I所述的3-氰基吡啶衍生物，其特征在于，所述的单一的芳香醛为香草醛、紫丁香醛或对羟基苯甲醛中的任意一种。
3.如权利要求I所述的3-氰基吡啶衍生物，其特征在于，所述的芳香酮为苯丙酮、4-氯苯丙酮、二苯乙酮、苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-溴苯乙酮、4-羟基苯乙酮、4-羟基-3-甲氧基苯乙酮中的任意一种。
4.制备权利要求f3任一所述的3-氰基吡啶衍生物的方法，其特征在于，以木质素为原料选择性氧化制备得到芳香醛混合物，精馏分离所得的芳香醛混合物得到单一的芳香醛，然后再利用一锅四组分反应以芳香酮、单一的芳香醛、丙二腈和乙酸铵为原料生成3-氰基吡啶衍生物。
5.如权利要求4所述的制备3-氰基吡啶衍生物的方法，其特征在于，具体的步骤为第一步，将木质素和氧化剂加入到pH为1(Γ12水溶液中，搅拌均匀，16(T200°C下反应f 5h，冷却后，调节pH值为4，再用氯仿抽提，抽提液浓缩后即为芳香醛混合物，将芳香醛混合物精馏分离后得到单一的芳香醛； 第二步，将单一的芳香醛与芳香酮、丙二腈溶于有机溶剂1，4- 二氧六环中，再加入乙酸铵混合均匀后微波辅助加热至10(Tl50°C反应15飞Omin，然后加入冰水使产物析出，再经重结晶得到产物3-氰基吡啶衍生物。
6.如权利要求5所述的制备3-氰基吡啶衍生物的方法，其特征在于，所述的氧化剂为硝基苯或CuSO4，用量为木质素质量的1(Γ20%。
7.如权利要求4或5所述的制备3-氰基吡啶衍生物的方法，其特征在于，单一的芳香醛、芳香酮、丙二腈与乙酸铵的物质的量比为I I. 5 Γ1. 5 :2 3。
8.权利要求f3任一所述的3-氰基吡啶衍生物及其生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的3-氰基吡啶衍生物及其生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌中的任意一种。
全文摘要
本发明公开了一种木质素合成3-氰基吡啶衍生物及其制备和应用，制备步骤为以木质素为原料选择性氧化制备得到芳香醛混合物，精馏分离所得的芳香醛混合物得到单一的芳香醛，然后再利用一锅四组分反应以芳香酮、单一的芳香醛、丙二腈和乙酸铵为原料生成3-氰基吡啶衍生物。本发明直接利用木质素作为原料，其低廉易得，可大大节约了成本，合成方法也更加高效，绿色环保；而且产物还具有较好的抗癌活性。
文档编号A61K31/4418GK102838536SQ201210362468
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月25日 优先权日2012年9月25日
发明者杨晓慧, 张评浒, 周永红, 王治民 申请人:中国林业科学研究院林产化学工业研究所, 中国药科大学