专利名称：作为抗肿瘤剂的5-取代的喹唑酮衍生物的制作方法
作为抗肿瘤剂的5-取代的喹唑酮衍生物本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2007/020765，国际申请日为2007年9月25日，进入中国国家阶段的申请号为200780042615. 9，名称为“作为抗肿瘤剂的5-取代的喹唑酮衍生物”的发明专利申请的分案申请。本申请要求2006年9月26日提交的美国临时申请No. 60/847，471的优先权，将其全文通过引用并入本文。I.发明领域本发明涉及5-取代的喹唑酮衍生物。本发明还公开了包括所述化合物的药物组合物和用于治疗、预防和控制各种病症的方法。2.发明背景·
2. I癌症和其它疾病的病理学癌症的主要特征是源于特定正常组织的异常细胞的数量增加、这些异常细胞对相邻组织的入侵、或者恶性细胞经淋巴或血源性扩散到局部淋巴结和远的部位(转移)。临床资料和分子生物学研究显示，癌症是以轻微癌前变化开始的多步骤过程，所述变化可以在一定条件下发展为瘤形成。瘤形成病变可无性繁殖发展，并发展出不断增强的入侵、生长、转移和异质性的能力，尤其是在其中所述瘤细胞逃脱宿主免疫监视的情况下。Roitt, I, Brostoff, J 和 Kale, D. , Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St.Louis, Mo. , 1993)。存在大量不同的癌症，在医学文献中对这些癌症有详细描述。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。癌症的发病率随着整体人群的老龄化、新癌症的发展、以及易感人群(例如感染AIDS或过度暴露于日光的人)的增加而持续攀升。然而，治疗癌症的选择是有限的。例如，在血癌(例如多发性骨髓瘤)的情况下，几乎没有治疗选择，特别是当常规化疗失败且不能选择骨髓移植时。因此，对能够用于治疗癌症患者的新的方法和组合物存在极大的需要。许多类型的癌症伴有新血管形成，该过程被称为血管发生。涉及肿瘤诱导的血管发生的一些机制已被阐明。这些机制中最直接的是由肿瘤细胞分泌具有血管发生性质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞的生长因子(a，b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNFa。可选地，肿瘤细胞可以通过蛋白酶的生成以及随后的其中存储某些细胞因子(例如b-FGF)的细胞外基质的裂解来释放血管发生肽。也可以通过募集炎症细胞(特别是巨噬细胞)及其继发释放的血管发生性细胞因子(例如TNF-α、bFGF)来间接诱导血管发生。多种其它的疾病和病症也与不期望的血管发生相关，或者以其为特征。例如，血管发生的增加或失调涉及多种疾病和医学病症，其包括，但不限于眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症疾病、变应性疾病、和自身免疫性疾病。这样的疾病和病症的实例包括，但不限于糖尿病性视网膜病、早产性视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织增生症、关节炎、和增殖性玻璃体视网膜损伤。
因此，可以控制血管发生或抑制某些细胞因子包括TNF α生成的化合物可以用于治疗和预防各种疾病和病症。
_2] 2.2治疗癌症的方法目前的癌症治疗可包括外科手术、化疗、激素治疗和/或放疗以根除患者中的瘤细胞(参见，例如 Stockdale, 1998, Medicine,第 3 卷，Rubenstein 和 Federman 编，第 12章，第IV部分)。最近，癌症疗法也可以包括生物学疗法和免疫疗法。所有这些方法对于患者都具有显著的缺点。例如，外科手术可能由于患者的健康而是不适当的，或者对于患者而言可能无法接受。另外，外科手术可能无法完全除去肿瘤组织。仅仅当肿瘤组织显示出对放射具有比正常组织更高的敏感性时，放射疗法才有效。放射疗法通常还会弓I发严重的副作用。激素疗法很少作为单一药物给予。尽管激素疗法可能有效，但它通常用于在其它治疗已经除去大部分癌细胞之后预防或延迟癌症的复发。生物学疗法和免疫疗法的数量有限，并且可能产生副作用比如皮疹或肿胀、流感样症状，包括发热、发冷和疲劳、消化道问题或过敏性反应。·关于化疗，存在多种可获得的化疗剂以用于治疗癌症。大多数的癌症化疗药通过抑制脱氧核糖核酸三磷酸前体的生物合成，直接或间接地抑制DNA合成来预防DNA复制和伴随的细胞分裂从而发挥作用。Gilman等，Goodman和Gilman’ s:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第 10 版(McGraw Hill, New York)。尽管可利用多种化疗剂，但是化疗也具有许多缺点。Stockdale，Medicine,第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第10部分，1998。几乎所有的化疗剂都有毒，而且化疗会引起显著的、且通常危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使施用化疗剂的组合，许多肿瘤细胞仍能耐受化疗剂或发展出对其的耐受性。事实上，对治疗方案中使用的特定化疗剂具有耐受性的那些细胞通常被证明也会耐受其它药物，即使那些试剂通过与具体治疗所用的药物不同的机制起作用。这种现象称为多效性药物耐药性或多药耐药性。因为药物耐受性，许多癌症被证实是或变成标准化疗的治疗方案难以控制的。与不期望的血管发生相关或以其为特征的其它疾病或病症也是难于治疗的。然而，一些化合物比如鱼精蛋白、肝素和类固醇已被提出可用于治疗某些特定的疾病。Taylor等人,Nature 297:307(1982) ; Folkman 等人,Science 221:719(1983);和美国专利Nos. 5，001，116 和 4，994，443。仍然显著地需要用于治疗、预防和控制癌症及其它疾病和病症的安全而有效的方法，所述疾病或病症包括用标准治疗比如外科手术、放射疗法、化疗和激素疗法难于控制的疾病，同时降低或避免了与常规治疗相关的毒性和/或副作用。3.发明概沭本发明提供了 5-取代的喹唑酮衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前药、包合物或立体异构体。本发明还提供了治疗和控制各种疾病或病症的方法。所述方法包括对需要这样的治疗或控制的患者施用治疗有效量的本发明提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体。本发明还提供了预防各种疾病或病症的方法，其包括对需要这样的预防的患者施用预防有效量的本发明提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体。本发明还提供了包含本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体的药物组合物、单一单位剂型、给药方案和试剂盒。4.发明详沭在一实施方案中，本发明提供了 5-取代的喹唑酮衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物和立体异构体。在另一实施方案中，本发明提供了治疗、控制和预防各种疾病和病症的方法，其包括对需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的本发明提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体。疾病和病症的实例在本说明书中进行了描述。·
在其它实施方案中，本发明提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体与另一种药物(“第二活性试剂”)或疗法联合施用。第二活性试剂包括小分子和大分子(例如蛋白质和抗体)以及干细胞，本发明提供这些小分子和大分子的实例。可以与本发明提供的化合物联合施用的方法或疗法包括，但不限于外科手术、输血、免疫疗法、生物学疗法、放射疗法及其它目前用于治疗、预防或控制本发明描述的各种病症的不基于药物的疗法。本发明还提供了可用于本发明提供的方法的药物组合物(例如单一单位剂型)。在一实例中，药物组合物包含本发明提供的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物或立体异构体，和任选的第二活性试剂。4. I化合物在一实施方案中，本发明提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求I的化合物，其具有式(II)的结构
3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为甲基或甲氧基。
4.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为F或Cl。
5.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为-CF3。
6.权利要求2的化合物，其为
7.权利要求I的化合物，其具有式(III)的结构
8.权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7为甲基。
9.权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Rd为-C(O)-(C1-C6)烷基。
10.权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Rd为-C (O)-CH2-O-(C1-C6)烧基。
11.权利要求7的化合物，其为
12.权利要求I的化合物,其具有式(IV)的结构
13.权利要求12的化合物，其中R9为甲基。
14.权利要求12的化合物，其中RgS-C(O)-苯基、-C (O)-CH2-苯基或-C (O)-NH-苯基。
15.权利要求14的化合物，其中所述苯基被一个或多个甲基、-CF3或卤素取代。
16.权利要求12的化合物，其为
17.药物组合物，其包含权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
18.治疗、控制或预防疾病或病症的方法，其包括对患者施用权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述疾病或病症为癌症、血管生成相关的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合征、皮肤病、肺部病症、石棉-相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病、CNS损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠异常或相关病症、血红蛋白病或相关病症、或TNF a相关病症。
19.权利要求18的方法，其进一步包括施用第二活性试剂。
全文摘要
本发明提供5-取代的喹唑酮化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、立体异构体及前药。本发明公开了这些化合物的使用方法及其药物组合物。
文档编号A61P11/00GK102898416SQ20121036295
公开日2013年1月30日 申请日期2007年9月25日 优先权日2006年9月26日
发明者乔治·W·穆勒, 汉华·曼 申请人:细胞基因公司