专利名称：一种马来酸桂哌齐特组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种马来酸桂哌齐特的组合物。
背景技术：
马来酸桂哌齐特(cinepazidemaleate),化学名为(E)-1 {4_(3，，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，化学式如下。
权利要求
1.一种马来酸桂哌齐特的药物组合物，含有马来酸桂哌齐特和式I所示化合物，其特征在于，其中马来酸桂哌齐特的含量不低于98%，式I所示化合物含量不高于0.2%。
2.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述马来酸桂哌齐特的含量不低于99.5%。
3.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述式I所示化合物含量不高于0.1%。
4.制备如权利要求1所述的马来酸桂哌齐特药物组合物，主要包括以下步骤: (I) (E)3，4，5-三甲氧基肉桂酸与二氯甲烷在氯化亚砜条件下，生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯；(2)N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪二盐酸盐与上述3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯在二氯甲烷条件下，低温生成中间体1- [ (1-四氢吡咯羰基)甲基]-4- (3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，即桂哌齐特；(3)桂哌齐特与马来酸生成马来酸桂哌齐特；(4)精制； 其特征在于步骤(2)桂哌齐特生成过程中，保持恒低温状态，6-10°C，且完全避光。
5.制备如权利要求1所述的式I所示化合物，主要包括以下步骤: (I)(E)l-[(1-四氢毗咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪用无水甲醇定容至刻度；(2)振荡溶解均匀后，用紫外灯照射，HPLC检测顺反异构体含量至顺式异构体不再增加时停止照射；(3)加入马来酸至上述溶液，减压旋蒸干溶剂；最后用油泵抽除残余溶剂约I小时，得到棕黄色松香状物； 其特征在于:采 用紫外照射法，紫外光波长230-300nm。
全文摘要
本发明提供一种马来酸桂哌齐特的药物组合物，含有马来酸桂哌齐特和式Ⅰ所示化合物，其中马来酸桂哌齐特的含量不低于98%，式Ⅰ所示化合物含量不高于0.2%。经药理实验证实，式Ⅰ所示化合物，其LD50值远远小于马来酸桂哌齐特及其氮氧化物，能够造成受试动物严重胃肠道系统不良反应，是造成马来酸桂哌齐特药物不良反应的主要原因。本发明通过在全部或部分合成步骤中，实施完全避光方法，避免或减少杂质的生成，将其含量有效控制在0-0.1%。同时提供了该杂质的制备方法，即采用紫外光照的方式促进顺反异构的转化平衡，达到制备式Ⅰ所示化合物的目的，并可用于作为标准对照品进行马来酸桂哌齐特及其制剂的质量检测。
文档编号A61K31/496GK103239453SQ20121046116
公开日2013年8月14日 申请日期2012年11月16日 优先权日2012年11月16日
发明者关屹, 闫冬, 刘再波 申请人:辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司, 关屹