专利名称：一种非布索坦片剂及其制备方法和检测方法
技术领域：
本发明涉及一种非布索坦片剂及其制备方法和检测方法，属于西药技术领域。
背景技术：
痛风为嘌呤代谢紊乱和(或)酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病。第二次世界大战后，随着各国经济水平的提高，饮食结构的改变，人口老年化，寿命延长，高尿酸血症已成为老年人的高发病。
痛风自古就是欧美等发达国家的常见病。近20年来，亚洲地区高尿酸血症和痛风的患病率有显著增多的趋势。
别嘌呤醇是临床上唯--个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。不少患者对别嘌醇过敏、无效或不能耐受。而非布索坦(febuxostat) 则是一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂。与别嘌醇相比，非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物不良反应的发生率相似，但抑制尿酸生成强度更高。现欧盟与FDA均批准其上市申请，用于慢性尿酸过高症痛风症的治疗。临床研究结果表明非布索坦的临床有效性和安全性均有满意结果。
但是，由于非布索坦为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响，因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，影响了非布索坦的治疗疗效。
此外，目前对非布索坦药物还没有一套严格可靠的质量检测标准。如果没有严格的质量标准，得到的产品不能确保其质量，结果必将影响该药物的临床疗效；所以为提高非布索坦药物的治疗作用，确保用药的安全、有效及产品质量的稳定，制定一个严格可靠的质量标准成为保证药品质量的基本要求。随着现代仪器分析技术的发展，高效液相色谱法等分析方法在药品的质量控制中得到了越来越广泛的应用。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种非布索坦片剂及其制备方法和检测方法。本发明针对现有技术的不足，对非布索坦片剂的处方及制备工艺进行了优化，使其对高尿酸血症和痛风等疾病的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量测定方法， 可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。
本发明的技术方案一种非布索坦片剂，按重量份计算，是由40 120份非布索坦、95 165份微晶纤维素、20 60份乳糖、10 27份交联羧甲基纤维素钠和I 3份硬脂酸镁制成的。
优选的非布索坦片剂是由80g非布索坦、IlOg微晶纤维素、40g乳糖、18g交联羧甲基纤维素钠和2g硬脂酸镁制成的。
前述非布索坦片剂的制备方法包括以下步骤
(I)片芯的制备:
①取非布索坦、乳糖，分别过80目筛网，备用；
②将非布索坦与微晶纤维素、乳糖、部分交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入适量纯化水制软材，18目筛网制粒，70°C干燥，18目筛整粒，加入剩余量交联羧甲基纤维钠和硬脂酸镁，混合均匀；
③中间体检测，合格后压片，得素片；
(2)薄膜包衣
①取乙醇、纯化水置于搅拌 器中，在不断搅拌的情况下加入预混包衣粉，继续搅拌 I小时，包衣液用100目筛网滤过,备用；
②将素片置于包衣锅内，开启包衣锅并启动排风及吸尘装置，同时用40°C 45°C 热风预热，使素片受热均匀，并吸掉吸附于素片上的细粉；开动包衣锅，调节好包衣液喷雾粒度与喷雾速度，将配制好的包衣溶液均匀地喷雾于转动的片芯上；包衣完毕后，继续用冷风干燥10分钟，包衣增重3% - 5%即可。
前述非布索坦片剂的制备方法中，在混合和压片填充过程中，环境湿度控制在 50%以下。
前述非布索坦片剂的检测方法包括性状、鉴别、检查和含量测定项目；其中鉴别是对制剂中的非布索坦进行鉴别；检查是分别对本制剂进行有关物质、溶出度、微生物限度和重量差异进行检查；含量测定是对非布索坦进行测定。
具体含量测定方法为
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇一用三乙胺调pH为5. O的O. 3%乙酸=70 :30，采用UV检测，检测波长为317nm，流速为1. OmL/min ;理论板数按非布索坦峰计算,应不低于2000 ；
测定法取本制剂20片，精密称定，研细，精密称取相当于非布索坦IOmg的细粉， 置50mL量瓶中，加甲醇超声使非布索坦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5mL，置 25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取非布索坦对照品IOmg 置50mL量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，加甲醇至刻度，分别精密量取5mL置25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各 10 μ L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
具体鉴别方法为
(I)液相鉴别在含量测定项下，供试品主峰的保留时间均与对照品峰的保留时间一致；
(2)紫外鉴别取相当于非布索坦6mg的本制剂细粉，置IOOmL量瓶中，加甲醇超声使非布索坦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5mL，置50mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，参照《中国药典》2010年版二部附录IV A的紫外-可见分光光度法进行测定，在 215nm与315nm的波长处有最大吸收。
具体检查方法为
(I)溶出度具体操作如下取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录X C第二法的溶出度测定法，以pH = 6. 8的IOOOmL磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50 转，依法操作，并于30分钟取样IOmL,滤过，取续滤液2mL，置25mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取非布索坦对照品16mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取2mL置IOOmL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀， 作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部录IV A的分光光度法，在317nm波长处测定吸收度；计算出每片的溶出量；
(2)有关物质
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇一用三乙胺调pH为5. O的O. 3%乙酸=70 :30，采用UV检测，检测波长为317nm，流速为1. OmL/min ;理论板数按非布索坦峰计算,应不低于2000 ；
测定法取相当于含非布索坦IOmg的本制剂片粉，置50mL量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；再精密移取上述供试品溶液lmL，用甲醇稀释成1%自身对照品溶液；另精密称取杂质A对照品10mg，用甲醇稀释成每ImL含杂质A的量为2 μ g，作为对照品溶液，取上述供试品溶液、对照品溶液各10 μ L注入色谱仪，记录色谱图；供试品溶液色谱图中，如有杂质A峰，以外标法计算，应不得大于1% ;除溶剂峰和辅料峰外，其他杂质的峰面积之和应不大于自身对照峰面积的I 倍;
(3)微生物限度取本制剂，参照《中国药典》2010年二部附录XI J的方法计算；
(4)重量差异取本制剂，精密称定，计算平均片重，再分别精密称定每片的重量， 应符合《中国药典》2010年版二部附录I A的规定。
所述检测方法包括
(一)性状本制剂为薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色；
(二)含量测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇一用三乙胺调pH为5. O的O. 3%乙酸=70 :30，采用UV检测，检测波长为317nm，流速为1. OmL/min ;理论板数按非布索坦峰计算,应不低于2000 ；
测定法取本制剂20片，精密称定，研细，精密称取相当于非布索坦IOmg的细粉， 置50mL量瓶中，加甲醇超声使非布索坦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5mL，置 25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取非布索坦对照品IOmg 置50mL量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，加甲醇至刻度，分别精密量取5mL置25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各 10 μ L，分别注入液相色谱仪，记录色谱(三)鉴别
(I)液相鉴别在含量测定项下，供试品主峰的保留时间均与对照品峰的保留时间一致；
(2)紫外鉴别取相当于非布索坦6mg的本制剂细粉，置IOOmL量瓶中，加甲醇超声使非布索坦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5mL，置50mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，参照《中国药典》2010年版二部附录IV A的紫外-可见分光光度法进行测定，在 215nm与315nm的波长处有最大吸收；
(四)检查:
(I)溶出度具体操作如下取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录X C第二法的溶出度测定法，以pH = 6. 8的IOOOmL磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50 转，依法操作，并于30分钟取样10mL，滤过，取续滤液2mL，置25mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取非布索坦对照品16mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取2mL置IOOmL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀， 作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部录IV A的分光光度法，在317nm波长处测定吸收度；计算出每片的溶出量；
(2)有关物质
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇一用三乙胺调pH为5. O的O. 3%乙酸=70 :30，采用UV检测，检测波长为317nm，流速为1. OmL/min ;理论板数按非布索坦峰计算, 应不低于2000 ；
测定法取相当于含非布索坦IOmg的本制剂片粉，置50mL量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；再精密移取上述供试品溶液lmL，用甲醇稀释成I %自身对照品溶液；另精密称取杂质A对照品10mg，用甲醇稀释成每ImL含杂质A的量为2 μ g，作为对照品溶液，取上述供试品溶液、对照品溶液各10 μ L注入色谱仪，记录色谱图；供试品溶液色谱图中，如有杂质A峰，以外标法计算，应不得大于1% ;除溶剂峰和辅料峰外，其他杂质的峰面积之和应不大于自身对照峰面积的I 倍;
(3)微生物限度取本制剂，参照《中国药典》2010年二部附录XI J的方法计算；
(4)重量差异取本制剂，精密称定，计算平均片重，再分别精密称定每片的重量， 应符合《中国药典》2010年版二部附录I A的规定。
为了确保本发明所述的非布索坦片剂的处方及制备工艺科学、合理、可行，申请人进行了一系列试验研究和考察。
一、处方研究
1、原料药性质
非布索坦为白色或类白色结晶性粉末；在水中不溶。因此，在拟定片剂的处方时， 药物的溶出度是一个着重考虑的方面。
2、辅料的性质及选择
从欧盟批准的ADENURIC的相关信息中可知，ADENURIC中使用的辅料为乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁等。
乳糖压缩成型性好，且使用乳糖作为填充剂片面较光滑，外观较好。
微晶纤维素作为填充剂具有良好的流动性和可压性，吸水膨胀迅速崩解，崩解后颗粒很细
交联羧甲基纤维素钠有极强的崩解能力。对于疏水性强的药物尤其适用。
硬脂酸镁是润滑剂，易于颗粒混匀，使片面光滑。
3、处方筛选
由于非布索坦几乎不溶于水，因此，在进行处方筛选时主要以片剂的崩解时限、溶出度等为主要考察指标，结果见表I。
表I处方筛选结果
权利要求
1.一种非布索坦片剂，其特征在于按重量份计算，是由40 120份非布索坦、95 165份微晶纤维素、20 60份乳糖、10 27份交联羧甲基纤维素钠和I 3份硬脂酸镁制成的。
2.根据权利要求1所述的非布索坦片剂，其特征在于是由80g非布索坦、IlOg微晶纤维素、40g乳糖、18g交联羧甲基纤维素钠和2g硬脂酸镁制成的。
3.如权利要求1或2所述的非布索坦片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤(1)片芯的制备①取非布索坦、乳糖，分别过80目筛网，备用；②将非布索坦与微晶纤维素、乳糖、部分交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入适量纯化水制软材，18目筛网制粒，70°C干燥，18目筛整粒，加入剩余量交联羧甲基纤维钠和硬脂酸镁，混合均匀；③中间体检测，合格后压片，得素片；(2)薄膜包衣①取乙醇、纯化水置于搅拌器中，在不断搅拌的情况下加入预混包衣粉，继续搅拌I小时，包衣液用100目筛网滤过，备用；②将素片置于包衣锅内，开启包衣锅并启动排风及吸尘装置，同时用40°C 45°C热风预热，使素片受热均匀，并吸掉吸附于素片上的细粉；开动包衣锅，调节好包衣液喷雾粒度与喷雾速度，将配制好的包衣溶液均匀地喷雾于转动的片芯上；包衣完毕后，继续用冷风干燥10分钟，包衣增重3% - 5%即可。
4.根据权利要求3所述的非布索坦片剂的制备方法，其特征在于在混合和压片填充过程中，环境湿度控制在50%以下。
5.如权利要求1或2所述的非布索坦片剂的检测方法，其特征在于所述检测方法包括性状、鉴别、检查和含量测定项目；其中鉴别是对制剂中的非布索坦进行鉴别；检查是分别对本制剂进行有关物质、溶出度、微生物限度和重量差异进行检查；含量测定是对非布索坦进行测定。
6.根据权利要求5所述的非布索坦片剂的检测方法，其特征在于具体含量测定方法为色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇一用三乙胺调pH为5. O的O. 3%乙酸=70 30,采用UV检测，检测波长为317nm，流速为1. OmL/ min ;理论板数按非布索坦峰计算,应不低于2000 ；测定法取本制剂20片，精密称定，研细，精密称取相当于非布索坦IOmg的细粉， 置50mL量瓶中，加甲醇超声使非布索坦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5mL，置 25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取非布索坦对照品IOmg 置50mL量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，加甲醇至刻度，分别精密量取5mL置25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各 10 μ L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
7.根据权利要求5或6所述的非布索坦片剂的检测方法，其特征在于，具体鉴别方法为(I)液相鉴别在含量测定项下，供试品主峰的保留时间均与对照品峰的保留时间一(2)紫外鉴别取相当于非布索坦6mg的本制剂细粉，置IOOmL量瓶中，加甲醇超声使非布索坦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5mL，置50mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，参照《中国药典》2010年版二部附录IV A的紫外-可见分光光度法进行测定，在 215nm与315nm的波长处有最大吸收。
8.根据权利要求7所述的非布索坦片剂的检测方法，其特征在于，具体检查方法为(1)溶出度具体操作如下取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录XC第二法的溶出度测定法，以pH = 6. 8的IOOOmL磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，并于30分钟取样10mL，滤过，取续滤液2mL，置25mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取非布索坦对照品16mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取2mL置IOOmL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部录IV A的分光光度法，在317nm波长处测定吸收度；计算出每片的溶出量；(2)有关物质色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇一用三乙胺调pH为5. O的O. 3%乙酸=70 :30，采用UV检测，检测波长为.317nm，流速为LOmL/ min ;理论板数按非布索坦峰计算,应不低于2000 ；测定法取相当于含非布索坦IOmg的本制剂片粉，置50mL量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；再精密移取上述供试品溶液lmL，用甲醇稀释成1%自身对照品溶液；另精密称取杂质A对照品10mg，用甲醇稀释成每ImL含杂质A的量为2 μ g，作为对照品溶液，取上述供试品溶液、对照品溶液各10 μ L注入色谱仪，记录色谱图；供试品溶液色谱图中，如有杂质A峰，以外标法计算，应不得大于1% ;除溶剂峰和辅料峰外，其他杂质的峰面积之和应不大于自身对照峰面积的I 倍;(3)微生物限度取本制剂，参照《中国药典》2010年二部附录XIJ的方法计算；(4)重量差异取本制剂，精密称定，计算平均片重，再分别精密称定每片的重量，应符合《中国药典》2010年版二部附录I A的规定。
9.根据权利要求5或6所述的非布索坦片剂的检测方法，其特征在于，所述的检测方法包括(一)性状本制剂为薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色；(二)含量测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇一用三乙胺调pH为5. O的O. 3%乙酸=70 :30，采用UV检测，检测波长为317nm，流速为LOmL/ min ;理论板数按非布索坦峰计算,应不低于2000 ；测定法取本制剂20片，精密称定，研细，精密称取相当于非布索坦IOmg的细粉， 置50mL量瓶中，加甲醇超声使非布索坦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5mL，置 25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取非布索坦对照品IOmg 置50mL量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，加甲醇至刻度，分别精密量取5mL置25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各 10 μ L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；(三)鉴别(I)液相鉴别在含量测定项下，供试品主峰的保留时间均与对照品峰的保留时间一(2)紫外鉴别取相当于非布索坦6mg的本制剂细粉，置IOOmL量瓶中，加甲醇超声使非布索坦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5mL，置50mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，参照《中国药典》2010年版二部附录IV A的紫外-可见分光光度法进行测定，在 215nm与315nm的波长处有最大吸收；(四)检查(1)溶出度具体操作如下取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录XC第二法的溶出度测定法，以pH = 6. 8的IOOOmL磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，并于30分钟取样10mL，滤过，取续滤液2mL，置25mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取非布索坦对照品16mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取2mL置IOOmL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部录IV A的分光光度法，在317nm波长处测定吸收度；计算出每片的溶出量；(2)有关物质色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇一用三乙胺调pH为5. O的O. 3 %乙酸=70 :30，采用UV检测，检测波长为317nm，流速为1. OmL/ min ;理论板数按非布索坦峰计算,应不低于2000 ；测定法取相当于含非布索坦IOmg的本制剂片粉，置50mL量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；再精密移取上述供试品溶液lmL，用甲醇稀释成I %自身对照品溶液；另精密称取杂质A对照品10mg，用甲醇稀释成每ImL含杂质A的量为2 μ g，作为对照品溶液， 取上述供试品溶液、对照品溶液各10 μ L注入色谱仪，记录色谱图；供试品溶液色谱图中，如有杂质A峰，以外标法计算，应不得大于1% ;除溶剂峰和辅料峰外，其他杂质的峰面积之和应不大于自身对照峰面积的I 倍;(3)微生物限度取本制剂，参照《中国药典》2010年二部附录XIJ的方法计算；(4)重量差异取本制剂，精密称定，计算平均片重，再分别精密称定每片的重量，应符合《中国药典》2010年版二部附录I A的规定。
全文摘要
本发明提供了一种非布索坦片剂及其制备方法和检测方法，所述片剂按重量份计算，是由40～120份非布索坦、95～165份微晶纤维素、20～60份乳糖、10～27份交联羧甲基纤维素钠和1～3份硬脂酸镁制成的。本发明针对现有技术的不足，对非布索坦片剂的处方及制备工艺进行了优化，使其对治疗高尿酸血症和痛风等疾病的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量测定方法，可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。
文档编号A61K47/38GK102988326SQ201210544090
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者张观福 申请人:贵州信邦制药股份有限公司