治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳及其制备方法

专利名称：治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种外用药物，具体是一种治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳及其制备方法。
背景技术：
婴幼儿湿疫,又称特应性皮炎(atopic dermatitis, AD),是婴幼儿常见的皮肤病，多见于O — 2岁以下婴幼儿，好发于头面部，臀部及四肢屈侧。一般认为与过度营养，消化不良，对食物过敏或某些外界刺激因素、金葡菌及念珠菌感染、遗传有一定关系。轻者皮肤局部红斑、丘疹、水疱伴有瘙痒，重者出现表皮糜烂，分泌物渗出，瘙痒剧烈，常反复发作 ，影响婴儿正常健康和发育。目前，常用的治疗药物有外用氧化锌油及皮质类固醇复方制剂(如易菲莎霜、派瑞松霜)，其中易菲莎霜、派瑞松霜含激素成分，长期使用可引起皮肤萎缩、干燥、毛细血管扩张、多毛症，甚至发生白细胞减少及肝肾功能异常等不良反应，严重影响儿童的生长发育。而氧化锌油一类的油剂，对于毛发及渗出部位涂擦不便，不易清洗。因此，开发研制疗效可靠、不良反应少，又便于涂擦，容易清洗的治疗婴幼儿湿疹的新药十分必要。

发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳及其制备方法；本发明的复方甘锌乳，经动物抗炎、抗过敏、抗菌及皮肤刺激性试验表明，对二甲苯所致小鼠耳肿胀以及鸡蛋清致大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用；对豚鼠完整皮肤和破损皮肤均无刺激性；对小鼠迟发型过敏反应(DTH)和大鼠同种被动皮肤过敏反应(PCA)仅高剂量组有一定效果，对免疫器官无明显毒性；对白色念珠菌有抑制细菌生长的作用，对金黄色葡萄球菌、乙型血溶性链球菌则同时有抑菌和杀菌作用；经临床疗效观察，治疗婴幼儿湿疹有效率为91%。用本发明方法所制备的复方甘锌乳，可直接涂搽皮肤和毛发部位，分散性好，易清洗，使用方便。本发明的一种治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳，每IOOOg乳液由下述用量的组分组
成甘草酸二钾 2 — 13g黄芩苷 I 一 Sg
烟酰胺5 — bg薄荷脑 I 一 2g
维生素E2 — Sg氧化锌 I 一4g
甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35200 — 240g
肉豆蔻酸异丙酯30 — 50g
无水乙醇 20 — 35ml丁二醇 50—TOmI
纯化水余量。
其优选配方为，每IOOOg乳液由下述用量的组分组成
甘草酸二钾Sg黄芩苷 2g
烟酰胺IOg薄荷脑 Ig
堆生素E5g氧化锌 2g
甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35ZZOii
肉豆蔻酸异丙酯40g
无水乙醇30ml丁二醇 60ml
纯化水余量。所述治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳的制备方法，由下述步骤组成a.取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35、肉豆蘧酸异丙酯、维生素E、薄荷脑、无水乙醇，混合后搅拌20 - 30分钟，制得A液；b.取氧化锌、黄芩苷，加入预热至50 — 60°C适量水搅拌溶解，2 — 3分钟后变成桔红色，此为B液；c.取甘草酸二钾，加入丁二醇搅拌溶解后，再加入烟酰胺，搅拌溶解，制得C液；d.将上述B液加入C液中，搅拌均匀，控制温度在30 — 35°C，再将B液与C液的混合液加至A液中，搅拌20 - 30分钟，即制得半透明桔黄色乳液，分装，即得。婴幼儿湿疹病因较复杂，目前认为与过度营养、消化不良、对食物过敏或某些外界刺激等因素、金葡菌及念珠菌感染、遗传有一定的关系。中医理论认为，湿疹的成因主要是由于人体湿热内盛、湿热交阻、内邪侵袭皮肤、湿从热化、热毒缠绵，熏蒸与皮肤所致。临床表现为病变部位红斑、丘疹、鳞屑样变或水疱及渗出等，瘙痒剧烈，缠绵难愈，反复发作。本发明人根据湿疹发病的病因、病理，结合多年在皮肤科治疗婴幼儿湿疹的临床经验以及现有药物的治疗现状，以甘草酸二钾、黄芩苷、氧化锌、烟酰胺、薄荷脑、维生素E等《中国药典》或《国家药品标准》所收载的原料加上适当的乳液基质制成分散均匀、黏度低、热力学稳定的透明或半透明分散体系，用于婴幼儿湿疹的治疗，取得了十分满意的疗效。
其中所使用的甘草酸二钾，具有抗炎、抗过敏、抗溃疡、抗病毒、调节免疫等作用。现代药理研究证实，其抗炎抗过敏作用是通过提高血浆氢化可的松水平，增强皮质激素的抑制应激反应作用，抑制花生四烯酸代谢酶的活化来实现。其免疫调节作用是通过对T细胞活化的调节，对r 一干扰素的诱导，活化NK细胞，促进胸腺外T淋巴细胞分化作用来实现。临床常用于治疗各种皮炎、湿疹及各种变态反应性疾病。所使用的黄芩苷，为唇科草本植物黄芩的提取物。黄芩具有清热燥湿、泻火解毒等功效，其主要成分黄芩苷具有抗病原微生物、抗病毒、抗炎、抗过敏、抗氧化、抗变态反应，抑制过氧化脂质的生成，能清除自由基，延长皮肤细胞寿命，增强皮肤修复功能等多重功效。现代研究证实，黄芩苷对LPS制作的HPLFS合成和分泌TNF — A有显著抑制作用，与地塞米松抗炎效果相近；此外，经灌胃给予小鼠黄芩苷，在2，4 一二硝基氯苯致小鼠迟发型变态反应，小鼠同种被动皮肤过敏反应实验，以及低分子右旋糖酐致小鼠瘙痒、组织胺致豚鼠足痒实验，豚鼠离体回肠收缩试验和二甲苯致小鼠耳肿实验中，证明了黄芩素具有明显的抗过敏、拮抗组胺和一定的抗炎作用，研究黄芩苷的脱敏作用机理，发现主要是抑制巯氢基酶的活化并防止肥大(嗜碱性)细胞脱颗粒以及组织胺、5 —羟色胺等介质的释放，同时还具有降低毛细血管通透性的作用。所使用的氧化锌，具有收敛剂特性，可舒缓皮肤刺激和瘙痒，具有抗炎、消炎、修复表皮的作用；所使用的烟酰胺，为抗糙皮病因子，有维护表皮功能、止痒、抗衰老等作用。所使用的薄荷脑,有清凉、消炎、止痒作用。所使用的维生素E，具有抗氧化，修复表皮的作用。考虑到本发明的复方甘锌乳主要使用对象为婴幼儿，因此，选用的主要乳剂基质，包括甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35 (亦称Cremophor EL,蓖麻油聚氧乙烯35醚)、肉豆蘧酸异丙酯(亦称IPM)，其中甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35由德国BASF公司生产，有良好的增溶与乳化作用；所制成的乳液亦具有促渗、缓释、减少药物对皮肤刺激性的作用，同时可提高药物稳定性，利于婴幼儿娇嫩的皮肤。依据本发明技术方案中所提供的组方及制备方法所制成的乳液，按“中药新药稳定性试验要求”进行6个月质量稳定性考察表明乳液稳定性良好。本发明乳液经抗炎、抗过敏、抗菌及皮肤刺激性实验表明对二甲苯所致小鼠耳肿胀以及鸡蛋清致大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用；对豚鼠完整皮肤和破损皮肤均无刺激性；对小鼠迟发型过敏反应(DTH)和大鼠同种被动皮肤过敏反应(PCA)仅高剂量组有一定效果，对免疫器官无明显毒性；对白色念珠菌有抑制细菌生长的作用，对金黄色葡萄球菌、乙型血溶性链球菌则同时有抑菌和杀菌作用。本发明乳液经华中科技大学高分子化学与物理实验室动静态激光散射检测，中位径(D50):155nm;平均粒径189nm。说明本发明方法所制备的乳液粒径达到亚纳米级。提示本发明乳液具有高度分散性和稳定性，利于婴幼儿的皮肤吸收。
本发明乳液治疗婴幼儿湿疹的临床观察表明有效率91% ;远远高于对照组67%(现用的氧化锌油)，表明疗效显著。也说明本发明配方科学合理，具有协同作用。
具体实施例方式实施例1:a.取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯220g、肉豆蘧酸异丙酯40g、维生素E5. 0g、薄荷脑1. 0g、无水乙醇30ml，混合后搅拌20 — 30分钟，制得A液(即油相)；b.取氧化锌2. 0g、黄芩苷2. Og,加入预热至50 — 60°C的纯化水622ml搅拌溶解，2 — 3分钟后变成桔红色，即为B液(即水相)；c.取甘草酸二钾8. 0g，加入丁二醇60ml搅拌溶解后，再加入烟酰胺10. 0g，搅拌溶解，制得C液； d.将上述B液加入C液中，搅拌均匀，控制溶液温度在30 — 35°C，再将B液与C液的混合液加至A液中，搅拌20 - 30分钟，即制得半透明桔黄色乳液，分装，即制得本发明的治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳。实施例2:a.取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯200g、肉豆蘧酸异丙酯30g、维生素E2. 0g、薄荷脑
1.0g、无水乙醇25ml,混合后搅拌20 — 30分钟,制得A液；b.取氧化锌1. 0g、黄芩苷1. Og,加预热至50 - 60 0C的纯化水683ml搅拌溶解，2 - 3分钟后即制得桔红色B液；c.取甘草酸二钾2. 0g，加入丁二醇50ml搅拌溶解后，再加入烟酰胺5g，搅拌溶解，制得C液；d.将上述B液加入C液中，搅拌均匀，控制温度在30 — 35°C，再加至A液中搅拌20 - 30分钟，即制得半透明桔黄色乳液，分装，即得。实施例3 a.取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯240g、肉豆蘧酸异丙酯50g、维生素ES. 0g、薄荷脑
2.0g、无水乙醇35ml，混合后搅拌20 — 30分钟，制得A液；b.取氧化锌4. 0g、黄芩苷5. Og,加预热至50 — 60 °C的纯化水558ml搅拌溶解，
2- 3分钟后变成桔红色，即为B液；c.取甘草酸二钾13g，加入丁二醇70ml搅拌溶解后，再加入烟酰胺15g，搅拌溶解，制得C液；d.将上述B液加入C液中，搅拌均匀，控制温度在30 — 35°C，再加至A液中搅拌20 - 30分钟，即制得半透明桔黄色乳液，分装，即得。本发明治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳的性状为半透明桔黄色至浅棕色的乳液；气香，具清凉感。功能与主治抗菌、抗炎、抗过敏、止痒、保护和修复表皮功能。用于婴幼儿湿疹及儿童特应性皮炎、各种湿疹、皮炎。用法与用量外用，涂擦患处，一日2 — 3次。将本发明实施例1所制得的治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳(下称甘锌乳)进行抗炎、抗过敏、抗菌及皮肤刺激性的实验情况如下
I实验内容1.1实验材料1.1.1实验动物昆明种小白鼠，SPF级 ，体重为(20 ± 2 )g，许可证号SCXK (鄂)2010 — 0009，豚鼠，普通级，体重为(200 — 220) g，许可证号:SCXK(鄂)2011 — 0011，Wistar大鼠，SPF级，体重为(150 — 180) g，许可证号:SCXK (鄂)2008 — 00051.1. 2 菌种金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 20株、乙型溶血性链球菌(β —hemolvtic streptococcus) 10 株、白色念珠菌(Candida albicans) 14 株,所有菌种均来自于华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科2012年I月至8月从患者临床标本中分离得到。1.1. 3 仪器JA2003电子天平(上海越平科学仪器有限公司)，离心机(上海化工机械厂有限公司)，高压蒸汽灭菌器MLS - 3780 (三洋电机株式会社)，电热恒温鼓风干燥箱DHG — 781(湖北省黄石市医疗器械厂)，生物超净工作台BCN —B6015(HDL APPARATUS)，隔水式电热恒温培养箱(上海一恒科技有限公司)，二氧化碳培养箱(Thermo Scientif ic),直径6mm打孔器，千分尺等。1. 1.4试剂及培养基实施例制得的治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳(下称甘锌乳)(批号20120306，黄石市第一医院制备)；醋酸泼尼松乳膏(批号120321，同济医院制剂室自制)；伊文思蓝(Sigma);沙保氏琼脂斜面培养基、沙保氏琼脂平板培养基，MH血琼脂平板培养基(MH琼脂培养基加脱纤维羊血)、加入阳离子调整的MH肉汤培养基，加入羊血的MH肉汤培养基，以上培养基均由本实验室自制；MH琼脂培养基(武汉市中晋科技有限公司)；RPMI1640培养基(批号:811186, Gibco) ；3 — (N 一吗啉代)—2 一羟基丙磺酸(MOPS)(批号=23110120,Genview);脱纤维绵羊血(批号20120831/1/25，北京政博伟业生物科技有限公司)；丙酮，二甲苯等试剂均为分析纯。1. 2抗炎实验1. 2.1小鼠耳廓肿胀试验对象昆明小鼠40只方法昆明小鼠40只，随机分为5组，每组8只。即空白组，阳性对照组(醋酸泼尼松乳膏)，甘锌乳(100%原药浓度)、中(50%原药浓度)、低(20%原药浓度)剂量组。各试验组小鼠右耳均匀涂以相应浓度的药物0. 2ml，空白组涂以基质0. 2ml,阳性对照物涂以醋酸泼尼松软膏0. 2g，给药后15min在小鼠右耳用微量加样器滴加二甲苯0. 05ml致炎。致炎Ih后颈椎脱白处死小鼠，剪下双耳，用直径6_打孔器在同一部位切下，天平精密称重，用左右两耳片重量差表示肿胀度，并计算甘锌乳对肿胀反应的抑制率，抑制率(%)=100 —实验组肿胀度/对照组肿胀度X 100。1.2.2大鼠足跖肿胀实验对象Wistar大鼠40只方法Wistar大鼠40只随机分为5组，每组8只，即空白组，阳性对照组(醋酸泼尼松乳膏)，甘锌乳(100%原药浓度)、中(50%原药浓度)、低(20%原药浓度)剂量组。自大鼠右后足跖中部皮下注入10%鸡蛋清一生理盐水溶液O.1ml0然后立即于各试验组大鼠右侧后足局部均匀涂以相应的药物，给药剂量同小鼠耳肿胀实验。使用排水法测量大鼠致炎前及致炎后O. 5，1，2，4，6h右后足跖体积，计算致炎后各时间点足跖肿胀度。肿胀度=致炎后足跖体积一致炎前足跖体积。1. 3皮肤刺激性试验对象豚鼠共32只1. 3.1单次给药皮肤刺激性试验方法实验分为完整皮肤组与破损皮肤组，每组8只豚鼠。实验前24h去毛，给药前检查皮肤是否因为去毛而划破，如果受伤，该豚鼠不宜用于完好皮肤的刺激性实验。给药当天制作破损皮肤，采用一次性注射器针头在一侧皮肤作#字形伤口，以有组织液渗出但不出血为度。采用同体自身左右对比，左侧去毛区涂甘锌乳O. 5ml，右侧去毛区涂以 等量空白基质作为对照，用纱布和胶布固定，给受试物4h后，去除残留受试物，去除受试物l、24、48、72h肉眼观察，记录涂药处有无红斑和水肿等情况，按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。1.3.2多次给药皮肤刺激性试验方法试验方法与观察仍按一次给药试验进行，但每天给药I次，连续I周，去除受试物后1、24、48和72h肉眼观察，记录各组受试物和基质的平均反应分值，按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。结果评价方法在自然光线下观察皮肤反应，记录受试部位是否出现红斑、水肿情况，进行刺激强度评定；同时注意观察涂敷部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄情况及其发生、消退的时间。末次敷贴后，在去除受试物1、24、48和72h时，肉眼观察并记录敷贴部位有无红斑和水肿等情况。按下列公式计算每天每只动物平均积分。表I皮肤刺激反应评分
权利要求
1.治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳，其特征在于每IOOOg乳液由下述用量的组分组成甘草酸二钾 2 - 13g黄芩苷1- 5g烟酰胺 5 — 15g薄荷脑1- 2g维生素E 2 - 8g氧化锌I — 4g甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35200—240g肉豆蘧酸异丙酯30丨—50g无水乙醇 20 — 35ml丁二醇50 — 70ml纯化水余量。
2.根据权利要求1所述的治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳，其特征在于 每IOOOg乳:由下述用量的组分组成甘草酸二钾 Sg黄芩苷2g烟酰胺 IOg薄荷脑Ig维生素E 5g氧化锌2g甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35220g肉豆蘧酸异丙酯40g无水乙醇 30ml丁二醇60ml纯化水余量。
3.根据权利要求1所述的一种治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳的制备方法，其特征在于由下述步骤组成a.取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35、肉豆蘧酸异丙酯、维生素E、薄荷脑、无水乙醇，混合后搅拌20 - 30分钟，制得A液；b.取氧化锌、黄芩苷，加入预热至50- 60°C适量水搅拌溶解，2 - 3分钟后变成桔红色，此为B液；c.取甘草酸二钾，加入丁二醇搅拌溶解后，再加入烟酰胺，搅拌溶解，制得C液；d.将上述B液加入C液中，搅拌均匀，控制温度在30— 35°C，再将B液与C液的混合液加至A液中，搅拌20 - 30分钟，即制得半透明桔黄色乳液，分装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种外用药物，是一种治疗婴幼儿湿疹的复方甘锌乳及其制备方法，主要由甘草酸二钾、黄芩苷、氧化锌、烟酰胺、薄荷脑、维生素E、甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35、肉豆蔻酸异丙酯等组分组成；制备时，分别取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、薄荷脑等制得A液，取氧化锌、黄芩苷等，加50－60℃适量水制得B液，取甘草酸二钾、烟酰胺等制得C液，将上述B液加入C液中，搅拌均匀，再加至A液中搅拌20－30分钟，即制得半透明桔黄色乳液，分装，即得；用本发明方法所制备的复方甘锌乳，经临床疗效观察，治疗婴幼儿湿疹有效率可达91%，可直接涂搽皮肤和毛发部位，分散性好，易清洗，使用方便。
文档编号A61K9/107GK102988471SQ20121054601
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者刘新庭, 於席芳, 张松, 黄朝卫, 丁东珅, 刘挺, 何美云 申请人:黄石市第一医院