专利名称：一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药制品领域，特别涉及一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法。
背景技术：
支气管哮喘(简称哮喘)，是气道的一种慢性炎症疾病，导致气道高反应性，出现广泛而多变的气流受限，引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间或凌晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病，治疗不及时、不规范，哮喘可能致命。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。
治疗哮喘快速有效的一种方式是通过肺部药物传递系统(PulmonaryDrug Delivery System，PDDS)输送吸入型糖皮质激素类药物到肺部。I3DDS是一种输送药物到呼吸道和肺部，并使药物直接作用于传递部位或在传递部位被吸收，从而达到预防、治疗或诊断目的一类给药技术。肺部具有吸收面积大(成人肺内面积约为140m2)、毛细血管网丰富、上皮屏障薄且膜通透性高、可避免肝脏首过效应、药物在肺内较长的滞留时间可以增大其在肺泡中的吸收等特点。因此，肺部给药使药物通过的距离短、速度快，减少了药物用量， 避免了药物的首过效应，提高了药物的生物利用度，降低了全身的毒副作用。在TODS方面， 雾化吸入剂是一种近年来在临床上发展起来的新的给药剂型，是指将药液经过雾化变成药雾，经吸入到达呼吸系统靶部位起治疗作用的剂型。
二丙酸倍他米松(Betamethasone Dipropionate)是吸入型糖皮质激素类药物之一，化学名为11β，17 0，21-三羟基-16 3-甲基-9α-氟-孕甾_1，4_ 二烯-3，20-二酮-17，21-二丙酸酯，可通过抑制细胞免疫及非特异性抗炎作用阻断迟发性哮喘反应，在哮喘症状的持续及慢性哮喘的发生起重要作用，其在吸入型糖皮质激素类药物的类固醇 (甾体)结构上引入亲脂性基团，增强其亲脂性及受体的亲和力，从而延长了占领受体的时间。
二丙酸倍他米松为难溶性物质，常以微粒状态制备成悬浮液从而获得雾化吸入剂。目前常采用超微粉碎法制备二丙酸倍他米松微粒，但这种方法制得的微粒粒径较大，药物主要沉积于口咽部，影响药物利用率；而且微粒大小均匀性较差，易发生微粒集聚，影响药物的稳定性。反溶剂微晶化法也可以制备二丙酸倍他米松微粒，这种方法先将二丙酸倍他米松溶解于溶剂中，然后在搅拌状态下与反溶剂混合，析出微晶。这种方法使用丙酮、二氯甲烷等易挥发的有毒溶剂，易污染环境；而且还需进一步加工微晶制备雾化吸入剂，操作复杂，反应时间长，易染菌，不适用于工业化生产。发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法。该制备方法利用高压微射流均质技术制备二丙酸倍他米松雾化吸入剂，具有绿色环保，简化了操作步骤，可连续操作，作用时间短，无菌无污染，适用于工业化生产。制得的二丙酸倍他米松雾化吸入剂稳定性好，药物用量少，生物利用度高，毒副作用低。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案
本发明提供了一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法，将二丙酸倍他米松分散在水中，获得悬浮液，经均质、灭菌，即得。
作为优选，均质的压力为200 2000bar。
雾化吸入剂悬浮液中药物颗粒的粒径大小和分布至关重要，不仅影响悬浮液的稳定性，还会影响到疗效。高压微射流均质技术是环境友好的一种连续化物理改性手段，是将输送、混合、高压、高速撞击、脉冲振动、均质等多单元操作融为一体的现代新型处理技术， 处理压力可达2000bar，把物料粒径分散至纳米级，并且均质后粒径分布均匀。此技术运用范围广泛，可用于均质分散各种行业的乳液、分散液、悬浮液等，特别是纳米制剂和纳米材料的研究和制备。
优选地，均质的压力为300 1900bar。
更优选地，均质的压力为400 1800bar。
作为优选，在获得悬浮液之前还包括将表面活性剂分散在水中的步骤。
作为优选，表面活性剂为离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。离子型表面活性剂为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或两性表面活性剂。
优选地，表面活性剂为十_■烧基苯横酸纳、十_■烧基硫酸纳、壳聚糖、白蛋白、卵憐脂、牛胆酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素钠中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，本发明中用到的水为灭菌水。
作为优选，本发明中悬浮液的灭菌方式为过滤灭菌。
优选地，在悬浮液中，表面活性剂的质量百分含量为O. 001% -10%。
优选地，在悬浮液中，表面活性剂的质量百分含量为O. 01% 5%。
更优选地，在悬浮液中，表面活性剂的质量百分含量为O. 05% O. 5%。
优选地，在悬浮液中，二丙酸倍他米松的含量为I 50000 μ g;/mL0
优选地，在悬浮液中，二丙酸倍他米松的含量为10 5000 μ g;/mL0
更优选地，在悬浮液中，二丙酸倍他米松的含量为50 500 μg/mLo
作为优选，均质处理的次数为I 300次。
优选地,均质处理的次数为3 200次。
更优选地，均质处理的次数为10 100次。
本发明提供了一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法。该制备方法包括将表面活性剂和二丙酸倍他米松分散在水中，获得悬浮液，悬浮液经均质、灭菌，即得。本发明提供的制备方法通过高压微射流均质技术制备二丙酸倍他米松雾化吸入剂，与现有技术相比，具有绿色环保，简化了操作步骤，可连续操作，作用时间短，无菌无污染，适用于工业化生产，并且制得的二丙酸倍他米松雾化吸入剂粒径和分散状态符合雾化吸入剂标准，悬浮液的分散稳定性好，通过模拟肺吸入测定药物沉积率，肺部沉积率可达57. 2%，而雾化器 (NEB)和人工喉(THR)中的药物沉积率仅为12. 13%、15. 86%。由此可见，本发明提供的二丙酸倍他米松雾化吸入剂的肺部沉积率高，药物用量少，生物利用度高，对全身的毒副作用低。
图I示实施例I提供的二丙酸倍他米松第一悬浮液的扫描电镜图，其中，图I (a) 是放大O. 9万倍的扫描电镜图，图I (b)是放大I万倍的扫描电镜图2示实施例I提供的二丙酸倍他米松第二悬浮夜的扫描电镜图
图3示实施例I提供的二丙酸倍他米松第三悬浮液的扫描电镜图
图4示实施例I提供的二丙酸倍他米松第四悬浮液的扫描电镜图
图5示实施例I提供的二丙酸倍他米松第五悬浮液的扫描电镜图
图6示实施例I提供的二丙酸倍他米松第六悬浮液的扫描电镜图
图7示实施例I提供的二丙酸倍他米松第七悬浮液的扫描电镜8示实施例I提供的二丙酸倍他米松第八悬浮液的扫描电镜图，其中，图8 (a) 是放大I万倍的扫描电镜图，图8 (b)是放大2万倍的扫描电镜图9示实施例I提供的二丙酸倍他米松第九悬浮液的扫描电镜图，其中，图9(a) 是放大I万倍的扫描电镜图，图9 (b)是放大2万倍的扫描电镜图10示实施例18提供的二丙酸倍他米松悬浮液药物沉积率柱状图；其中，NEB为超声雾化器，THR为人工喉，SI S7、MOC为新一代药物撞击器中不同粒径盘子；S2 S7、 MOC的颗粒空气动力学粒径D〈4. 46 μ m，为微颗粒。
具体实施方式
本发明公开了一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法，将二丙酸倍他米松分散在水中，获得悬浮液，经均质、灭菌，即得。
本发明中均质处理的压力为200 2000bar。
药物粒径的大小是影响雾化吸入剂肺部沉积率的主要因素。粒径大小决定了药物颗粒在气道和肺内分布，通常情况下粒径越小，吸入肺内就越深，而随着呼气排出体外机率也就越大。吸收药物微粒直径在I 5 μ m时，在肺泡分布较多，支气管次之，直径在O. 5 3 μ m微粒最适宜在肺泡内沉积；药物微粒直径在5 10 μ m时，吸入药物微粒几乎全部沉积于口腔部和上呼吸道。二丙酸倍他米松原料颗粒大小不均匀，本发明利用分散机、超声粉碎仪和高压微射流均质机进一步将二丙酸倍他米松的药物粒径大小均匀并符合雾化吸入剂药物粒径范围。
高压微射流均质技术是环境友好的一种连续化物理改性手段，是将输送、混合、高压、高速撞击、脉冲振动、均质等多单元操作融为一体的现代新型处理技术，处理压力可达 2000bar，把物料粒径分散至纳米级，并且均质后粒径分布均匀。此技术运用范围广泛，可用于均质分散各种行业的乳液、分散液、悬浮液等，特别是纳米制剂和纳米材料的研究和制备。
二丙酸倍他米松的原料粉末颗粒分布不均匀，不适于制备悬浮剂。本发明利用分散机或超声粉碎仪先进行预处理制备成初悬浮液，再利用高压微射流均质机进一步均质分散，得到分散均匀的悬浮液。
在本发明提供的一些实施例中，为了保证将物料粒径分散至纳米级，本发明中均质处理的压力为300 1900bar。
在本发明提供的另一些实施例中，均质处理压力为400 1800bar，均质处理的效果达到极佳。
在本发明提供的一些实施例中，获得悬浮液之前还包括将表面活性剂分散在水中的步骤。
根据表面活性剂的化学结构，表面活性剂分为离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。根据极性基团的解离性质不同，离子型表面活性剂分为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性表面活性剂。
本发明提供的一些实施例中，表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、 壳聚糖、白蛋白、卵磷脂、牛胆酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、 泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素钠中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的一些实施例中，聚山梨酯为吐温60。
在本发明的另外一些实施例中，聚山梨酯为吐温80。
在本发明的一些实施例中，脂肪酸山梨坦为司盘20。
在本发明的另外一些实施例中，脂肪酸山梨坦为司盘80。
本发明提供的一些实施例中用到的水为灭菌水。
本发明提供的一些实施例中悬浮液的灭菌方式为过滤灭菌。
在本发明提供的一些实施例中，悬浮液中表面活性剂的质量百分含量为 O. 001% 10%时，分散效果较好。
在本发明提供的另一些实施例中，表面活性剂的质量百分含量为O. 01% 5%时， 分散效果良好。
在本发明提供的另一些实施例中，表面活性剂的质量百分含量为O. 05% O. 5% 时，分散效果极好。
为了保证二丙酸倍他米松雾化吸入剂的药效和较高肺部沉积率，在本发明提供的一些实施例中，悬浮液中二丙酸倍他米松的含量为I 50000 μ g/mL。
在本发明提供的另一些实施例中，二丙酸倍他米松的含量为10 5000 μ g/mL时， 药效较好，肺部沉积率较高。
为了保证药效和肺部沉积率达到极佳，在本发明提供的另一些实施例中，二丙酸倍他米松的含量为50 500 μ g/mL。
在本发明提供的一些实施例中，本发明中悬浮液经均质处理I 300次后，二丙酸倍他米松的粒径达到雾化吸入剂的粒径要求，分散效果较好。
在本发明提供的另一些实施例中，悬浮液经均质处理3 200次后，悬浮液中的药物颗粒粒径小，分散好。
在本发明提供的另一些实施例中，悬浮液经均质处理10 100次的均质效果极佳。
本发明提供了一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法。该制备方法包括将表面活性剂和二丙酸倍他米松分散在水中，获得悬浮液，悬浮液经均质、灭菌，即得。本发明通过高压微射流均质技术制备二丙酸倍他米松雾化吸入剂，与超微粉碎法和反溶剂微晶化法相比，具有绿色环保，简化了操作步骤，可连续操作，作用时间短，无菌无污染，适用于工业化生产。并且制得的二丙酸倍他米松雾化吸入剂，药物粒径符合雾化吸入剂要求，分散良好。通过模拟肺吸入测定药物沉积率，肺部沉积率可达57. 2%，而NEB和THR中的药物沉积率仅为12. 13%、15. 86%，沉积较少。由此可见，本发明提供的雾化吸入剂肺部沉积率高，药物用量少，生物利用度高，对全身的毒副作用低。
本发明中用到的二丙酸倍他米松原料和试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明
实施例I
对照组I :取二丙酸倍他米松原料溶于灭菌水，得到第一悬浮液。
对照组2 :第一悬浮液经分散机13000转/min高速剪切，得到第二悬浮液。
对照组3 :取Ig的牛胆酸钠，用灭菌水稀释100倍，得到牛胆酸钠稀释液。取30mL 牛胆酸钠稀释液于300mL的灭菌水中，用分散机在13500转/min高速剪切，准确称取二丙酸倍他米松60mg，缓慢加入到高速剪切的灭菌水中，高速剪切5min，得到第三悬浮液。
试验组将第三悬浮液用高压微射流均质机在压力1200bar处理，分别循环3次、 6次、9次、10次、20次、30次，得到第四悬浮液、第五悬浮液、第六悬浮液、第七悬浮液、第八悬浮液、第九悬浮液。
对照组和试验组样品经过扫描电子显微镜成像，成像结果见图I 9，观察粒径大小和分散情况，粒径大小和分散情况见表I。
由表I可知，加入表面活性剂处理与未加入表面活性剂处理比较，二丙酸倍他米松颗粒分散效果增强；随着高压微射流均质处理次数增加，二丙酸倍他米松颗粒粒径减小， 分散均匀，稳定性增强。
表I 二丙酸倍他米松粒径大小和分散情况表
权利要求
1.一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法，其特征在于，将二丙酸倍他米松分散在水中，获得悬浮液，经均质、灭菌，即得； 所述均质的压力为200 2000bar。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述均质的压力为300 1900bar。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述均质的压力为400 ISOObar。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，在所述获得悬浮液之前还包括将表面活性剂分散在水中的步骤。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂，所述离子型表面活性剂为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或两性表面活性剂。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、壳聚糖、白蛋白、卵磷脂、牛胆酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素钠中的一种或两者以上的混合物。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述悬浮液中，所述表面活性剂的质量百分含量为0. 001% 10%。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，在所述悬浮液中，所述二丙酸倍他米松的含量为I 50000 u g/mL。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，在所述悬浮液中，所述二丙酸倍他米松的含量为10 5000 u g/mL。
10.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述均质处理的次数为I 300次。
全文摘要
本发明涉及医药制品领域，具体涉及一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法。在本发明提供的制备方法中，将二丙酸倍他米松分散在水中，获得悬浮液，经均质、灭菌，即得；均质的压力为200～2000bar。该制备方法具有绿色环保，简化了操作步骤，可连续操作，作用时间短，无菌无污染，适用于工业化生产。制得的二丙酸倍他米松雾化吸入剂分散稳定性好，肺部沉积率高，药物用量少，生物利用度高，毒副作用低。
文档编号A61K9/10GK102973539SQ201210568048
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月24日 优先权日2012年12月24日
发明者李浩莹, 宋爽, 郭静, 靳奇峰, 徐恩宇, 陈曦, 姜峻峰 申请人:苏州大学