用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂，其包含：（A）0.1～20克/升的萜类化合物；（B）0.1～20克/升的非离子表面活性剂；（C）0.1～20克/升的渗透压调节剂。本发明的雾化吸入剂可以经喷雾器或雾化器等形成药物蒸汽、雾粒或汽溶胶，供呼吸道吸入或局部喷洒，其具有以下优点：1.直达靶点起效快，可发挥局部作用或全身作用；2.可避开肝脏的首过效应以及胃肠道的破坏与降解，生物利用度高；3.有良好的依从性。
【专利说明】用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，涉及一种用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂，更具体的是用喷雾器或雾化器等形成的用于治疗呼吸系统疾病的药物蒸汽、雾粒或气溶胶。
【背景技术】
[0002]慢性鼻一鼻窦炎是耳鼻咽喉科临床多发病，其病因复杂，主要包括病原微生物感染、鼻内解剖结构异常、免疫缺陷、黏液纤毛功能障碍和变态反应等。其病理改变主要表现为气道黏膜的炎性病变，从而引起黏液纤毛清除系统(mucocililiaryclearancesystem, MCS)功能损害。黏液纤毛清除系统通过纤毛输送功能将吸入的尘埃、细菌等有害物质排出体外，是人体呼吸道重要的机械性保护屏障。其功能损害时表现为黏液分泌增加，清除功能减弱，引起分泌的黏液淤积，继而引发细菌定植，进一步加重MCS功能受损。部分患者需要手术治疗。鼻内镜手术治疗的最终目的在于解除阻塞、消除炎症，恢复鼻腔、鼻窦黏膜的正常形态和功能。
[0003]许庚等研究认为鼻窦黏膜的术后转归过程分为术腔清洁、黏膜转归竞争和上皮化完成3个阶段。90%的术腔在经过恰当的处理后可完成上皮化，其中接近60%的术腔是在术后11~14周完成的上皮化。Toskala等报道40例慢性鼻——鼻窦炎患者经内镜鼻窦手术6个月后，采用放射性同位素法评估上颌窦MCS功能未见改善。Myller等应用锝7照相技术评估上颌窦MCS，发现即使在术后9个月，多数患者上颌窦MCS的功能仍较差。Asai等对鼻内镜术后患者行上 颌窦黏膜电镜观察发现，糖精输送实验时间(saccharin clearancetime, ST)长的较ST短的上颌窦黏膜纤毛缺失广泛。Ikeda等对12例上颌窦炎手术治愈患者的黏膜观察发现，缺乏纤毛的上皮细胞数由术前的35.5%降为术后的5.3%，提示术后MCS功能的恢复是鼻窦炎治疗的一个重要方面。然而手术炎症本身都会对鼻腔的MCS造成影响。术后5~6周是鼻窦内分泌物较多、鼻腔黏膜恢复较快的时期，应用黏液调节剂有利于鼻腔清洁，减少术腔内结痂，促进分泌物的排出。
[0004]评估MCS的金标准是放射性同位素法，追踪99锝标记的颗粒在鼻腔或鼻窦中的传输速率。Behrbohm等通过向上颌窦内注入99锝，利用核素成像技术追踪上颌窦黏液纤毛传输情况，发现口服含有桉油精、柠檬烯和α-菔烯成分的提取物之后黏液纤毛传输速率明显增加。Han等研究黏液调节剂对人鼻腔MCS的影响，发现口服含有桉油精、柠檬烯和菔烯成分的提取物10天后，糖精清除时间比用药前明显缩短，但体外培养人鼻腔黏膜在孵育液中纤毛运动未见明显改变。然而，桉油精、柠檬烯和菔烯对胃部有刺激作用。
[0005]因此，开发雾化吸入剂非常有必要。针对该药物的挥发性以及油性，制成稳定的雾化吸入剂存在技术上的难度，这是目前本领域想要解决而一直未能解决的问题。
【发明内容】
[0006]如前文所述，桉油精、柠檬烯和菔烯的油性和挥发性使之不能很好的溶于水溶液中制成稳定的制剂，通常挥发油气雾剂所能溶解的药物作为雾化吸入是无法满足治疗要求的。
[0007]因此，本发明的目的是提供一种雾化吸入剂组合物，可以用来治疗呼吸系统疾病并可以稳定的保存，即:提供使用方便、起效快速、安全性好的治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂组合物。
[0008]本发明提供了一种用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂，其包含:(A)0.1~20克/升的萜类化合物；(B)0.1~20克/升的非离子表面活性剂；(C)0.1~20克/升的渗透压调节剂，
[0009]其中，所述萜类化合物为桉油精、柠檬烯和菔烯的混合物；所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至少两种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一种或多种。
[0010]根据本发明提供的雾化吸入剂，其中，所述萜类化合物的组成可以为:桉油精10~65重量％、柠檬烯10~65重量％和菔烯5~30重量％。
[0011]根据本发明提供的雾化吸入剂，其中，所述非离子表面活性剂可以优选为聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆中的至少两种。
[0012]根据本发明提供的雾化吸入剂，其中，所述渗透压调节剂可以优选为氯化钠和/或葡萄糖。 [0013]用于本发明雾化吸入剂的萜类化合物包括桉油精(cineol)、柠檬烯(可以为
(S)-(-)_柠烯和/或(R)_(+)_柠烯)和菔烯(可以为α-菔烯和/或β_菔烯)。这些化合物可以是d-型、1-型或dl-型。然而，为了进一步提高本发明的作用，优选将桉油精、(R)_(+)_柠檬烯和α -菔烯的混合物用作所述萜类化合物。
[0014]上述萜类化合物还可以包含在精油中。优选的精油可以为桉树油、高良姜油、望春花油、木姜子油、鳄梨油和肉桂油中的一种或多种。
[0015]所述萜类化合物在本发明的雾化吸入剂中的含量通常为0.1~20克/升，优选为I~10克/升。当将含萜类化合物的精油用作成分(A)时，应确定精油的掺合比率，以使萜类化合物在雾化吸入剂中的含量可以满足上述要求。
[0016]根据本发明提供的雾化吸入剂，其中，所述非离子表面活性剂可以包括本领域常规用于口腔和鼻腔喷雾剂和气雾剂中的非离子表面活性剂。例如，所述非离子表面活性剂可以为:聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯，六乙二醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，混合脂肪酸和树脂酸的聚氧乙烯酯，混合脂肪酸和树脂酸的聚氧乙烯酯，聚氧乙烯十六烷基醚，聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯，聚氧乙烯月桂醚，聚氧乙烯失水山梨醇三甘油酸酯，聚氧乙烯氧丙烯油酸酯，聚氧乙烯羊毛脂衍生物，聚醚L63，聚氧乙烯单油酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯单油酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯，单月桂酸酯聚氧乙烯单月桂酸酯，聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯等；其中，优选聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯。非离子表面活性剂在本发明雾化吸入剂中的含量取决于表面活性剂的种类，通常为0.1~20克/升，优选为0.1~15克/升。
[0017]用于本发明雾化吸入剂中的渗透压调节剂可以包括氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一种或多种。[0018]所述渗透压调节剂在本发明雾化吸入剂中的含量取决于渗透压调节剂的种类等，通常为0.1~20克/升，优选为5~15克/升。
[0019]根据本发明提供的雾化吸入剂，其中，所述雾化吸入剂的pH值为4.0~9.0，优选为5.0~8.5，更优选为5.5~8.5。
[0020]此外，在没有不利影响的情况下，还可以按照常规方法根据应用或形式向本发明的雾化吸入剂中加入适当的载体和/或一种或多种添加剂。所述载体可以为常规用于制备半固体剂型或液体剂型的载体，例如水、水性溶剂或油性溶剂等。具体地，所述载体可以为水和/或生理盐水。所述添加剂可以为，例如增稠剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、除所述非离子表面活性剂之外的表面活性剂、防腐剂、消毒剂或抗菌药、PH调节剂、张力剂和稳定剂等中的一种或多种。
[0021]除非另有说明，在本发明中，所述“糖”不包括葡萄糖，所述“糖醇”不包括山梨醇、甘露醇和木糖醇。
[0022]所述稳定剂例如甲醛次硫酸钠、生育酚、焦亚硫酸钠、单乙醇胺、单硬脂酸铝等中的一种或多种。
[0023]桉油精具有解热、抗炎、抗菌、平喘和镇痛作用；柠檬烯具有镇咳、祛痰、抗菌作用；菔烯具有镇咳、祛痰、抗真菌作用。这3种有效成分共同作用于MCS，通过碱化黏液、调节黏液的PH值至正常值、降低黏液的黏稠度、发挥β拟交感效应等一系列机制解除MCS的障碍；直接刺激纤毛摆动，增强纤毛的活性，利于黏液运转排出；调节分泌，调整黏液毯的组成比例；保证黏液毯的完整和持续更新，从而从根本上打破炎症反应的恶性循环。
[0024]本发明 人经过大量研究发现，桉油精、柠檬烯和菔烯的混合物能使小鼠气管段分泌量增加，改善气管黏膜纤毛运动，促进呼吸道腺体的分泌作用，并使黏液移动速度增加，有助痰液排出，并能使豚鼠咳嗽潜伏期延长，具有抗炎作用，能通过减轻支气管黏膜肿胀面而起到舒张支气管作用。
[0025]本发明人通过药效学实验观察了桉油精、柠檬烯和菔烯混合物的祛痰、止咳、抗炎作用。酚红法证实，这三种原料药能使小鼠气管段内酚红分泌量明显增加(ρ〈0101);能促进大鼠呼吸道腺体的分泌作用，并随给药剂量增加，作用增强(Ρ〈0101)。气管纤毛运动法证实，能改善气管黏膜纤毛运动，有促进呼吸道腺体的分泌作用，黏液移动速度显著增加(?〈0101);对豚鼠因吸入枸橼酸引起的咳嗽潜伏期延长，51^11内咳嗽次数明显减少，其作用随剂量的增加而增强；对角叉菜胶引起大鼠足跖肿胀及二甲苯引起小鼠耳肿胀均有抑制作用(Ρ〈0101，Ρ〈0105)。
[0026]因此，本发明人以桉油精、柠檬烯和菔烯混合物为主要原料，配以通过付出艰辛劳动筛选出的非离子表面活性剂和渗透压调节剂，意外地发现，这样的配方不仅可以克服因柠檬烯和菔烯的油性和挥发性使之不能很好的溶于水溶液中制成稳定的制剂，还能达到对胃没有刺激作用的满足治疗要求的雾化吸入剂。
[0027]本发明并不受桉油精、柠檬烯和菔烯来源及制备方法限制，应当理解，本领域中常见的上述物质均可用于本发明。例如，可以是收载在《中华人民共和国药典(2000年版一部)》第227页的桉油精，可以是人民卫生出版社1986年出版的《植物药有效成分手册》第668-669页公开的朽1檬烯,可以是收载在《中华人民共和国药典(2000年版一部)》第164页的菔烯。[0028]本发明的雾化吸入剂可以经喷雾器或雾化器等形成药物蒸汽、雾粒或汽溶胶，供呼吸道吸入或局部喷洒，以治疗疾病，其中所述雾化吸入剂用于治疗呼吸道疾病。所述呼吸系统疾病包括:急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、鼻窦炎手术炎症、急慢性支气管炎、老年性慢性支气管炎、肺炎、脑血管病并发坠积性肺炎、支气管扩张、肺脓肿、慢性阻塞性肺部疾患、肺部真菌感染、肺结核和矽肺。
[0029]本发明的雾化吸入剂具有以下优点:1.直达靶点起效快，可发挥局部作用或全身作用；2.可避开肝脏的首过效应以及胃肠道的破坏与降解，生物利用度高；3.有良好的依从性。
【专利附图】
【附图说明】
[0030]以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中:
[0031]图1为用显微镜观察到的实施例4制得雾化吸入剂的液滴分散情况；
[0032]图2为用显微镜观察到的实施例5制得雾化吸入剂的液滴分散情况；
[0033]图3为用显微镜观察到的实施例6制得雾化吸入剂的液滴分散情况；
[0034]图4为用显微镜观察到的对比例2制得雾化吸入剂的液滴分散情况；
[0035]图5为用显微镜观察到的对比例3制得雾化吸入剂的液滴分散情况；
[0036]图6为用显微镜观察到的对比例4制得雾化吸入剂的液滴分散情况。
【具体实施方式】
[0037]下面结合【具体实施方式】对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
[0038]实施例1
【权利要求】
1.一种用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂，其包含:(A) 0.1~20克/升的萜类化合物；(B) 0.1~20克/升的非离子表面活性剂；(C) 0.1~20克/升的渗透压调节剂， 其中，所述萜类化合物为桉油精、 柠檬烯和菔烯的混合物；所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至少两种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的雾化吸入剂，其中，所述萜类化合物的组成为:桉油精10~65重量％、柠檬烯10~65重量％和菔烯5~30重量％。
3.根据权利要求1或2所述的雾化吸入剂，其中，所述非离子表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯和泊洛沙姆中的至少两种；优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠和/或葡萄糖。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的雾化吸入剂，其中，萜类化合物的含量为I~10克/升；所述非离子表面活性剂的含量为0.1~15克/升；所述渗透压调节剂的含量为5~15克/升。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的雾化吸入剂，其中，所述雾化吸入剂的pH值为4.0~9.0，优选为5.0~8.5，更优选为5.5~8.5。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的雾化吸入剂，其中，所述雾化吸入剂还包含载体和/或一种或多种添加剂。
7.根据权利要求6所述的雾化吸入剂，其中，所述载体为水、水性溶剂和油性溶剂中的一种或多种，优选为水和/或生理盐水。
8.根据权利要求6或7所述的雾化吸入剂，其中，所述添加剂为增稠剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、除所述非离子表面活性剂之外的表面活性剂、防腐剂、消毒剂和抗菌药、PH调节剂、张力剂和稳定剂中的一种或多种。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的雾化吸入剂，其中，所述呼吸系统疾病包括:急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、鼻窦炎手术炎症、急慢性支气管炎、老年性慢性支气管炎、肺炎、脑血管病并发坠积性肺炎、支气管扩张、肺脓肿、慢性阻塞性肺部疾患、肺部真菌感染、肺结核和矽肺。
【文档编号】A61P29/00GK103893165SQ201410120035
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年3月27日 优先权日:2014年3月27日
【发明者】黄志武, 赵家欣, 汤文清 申请人:北京九和药业有限公司