专利名称：：一种鸡用γ-干扰素干粉吸入剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及Y-干扰素的新剂型干粉吸入剂及其制备方法，具体的说是涉及鸡用的Y_干扰素的新剂型干粉吸入剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
：干扰素(interferon,IFN)是在特定的抗原剌激下由细胞分泌的一类具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能等生物活性的糖蛋白。而且一种干扰素能够抑制多种病毒的增殖，在医学上是一类广谱的抗病毒药物，可分为a、13、Y三种类型。其中Y-干扰素能直接抑制病毒的复制，调节细胞免疫和抗细胞增殖的功能，所以又称免疫干扰素。Y-干扰素是一种较强的巨噬细胞、NK细胞、血管内皮细胞的活化剂，能激活巨噬细胞并促进其活性；能直接作用于T和B淋巴细胞，促进分化；能增强MHCI类分子和MHCII类分子的表达。因此，Y-干扰素为一类非常有前途的生物类药物。由于蛋白多肽类药物极易失活，所以绝大多数为注射给药，例如干扰素Y_2b治疗肝炎，每周注射给药3-5次，因而具有以下难以克服的缺点病者适应性差、针头感染的危险性高，费用昂贵等；加之干扰素的水溶液中通常使用人血清白蛋白(HSA)作为保护剂，因而不免有污染和传播疾病的潜在危险；病者注射后常伴有发热、寒颤、肌肉痛等副作用，也与注射给药有关，因此干扰素的临床应用极大的受到了限制。鉴于蛋白类药物的胃肠道给药迟迟未能突破技术上的障碍，肺部给药则是比较理想的代替给药途径。肺部给药具有下列优点1、肺部的酶比消化道少得多，主要是一些肺表面活性物质；2、吸收面积高；3、血流量大，可达5000mL/min;4、肺泡壁比毛细血管壁还要薄，厚度小于O.liim，通透性好，蛋白大分子易于透过；5、绕过了肝脏的首过效应；6、药物吸收迅速，给药后起效快；7、药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；8、起局部治疗作用时，给药剂量明显降低，毒副作用小。本发明将Y_干扰素加以无人血清白蛋白的保护剂，并通过旋转蒸发和真空冷冻干燥制成以Y-干扰素为主的干粉吸入剂，延长了干扰素的保存期，且使用方便、利于吸收，更好的发挥了Y-干扰素的临床使用效果。
发明内容本发明的第一个目的提供是一种Y-干扰素干粉吸入剂，由下列物质组成Y-干扰素、渗透压调节剂、保护剂、支持剂、缓冲剂。其中，所述的保护剂作用在于使干扰素长期稳定的保存而生物活性不下降或有微量下降。目前，吸入剂的保护剂多用人或畜血清白蛋白(如小牛血清白蛋白)。尽管使用人或畜血清白蛋白作为活性保护剂具有一定的优点，但是人或畜血清白蛋白作为来自人体或动物的内源性物质，可能携带多种疾病(例如肝炎、艾滋病，狂犬病毒等)及其他传染病等疾病病毒，因而在临床上使用中具有高度潜在的危险性。因此，本发明所用的活性保护剂选自吐温-80(聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)、赖氨酸、2-羟丙基-|3-环糊精或大豆卵磷脂等。其中，吐温-80已经在大量的经口途径或非消化道途径的药物制剂中应用，具有安全性高，分散性好等优点，近来研究发现吐温-80具有多种生物学和药理学活性，包括抗肿瘤活性等，因此，保护剂优选是吐温-80。在一个具体实施方案中，所述的Y-干扰素干粉吸入剂由以下组成在一个具体实施方案中，所述的吸入剂干粉应能易于分散，随后可通过呼吸到达肺部，也就是说该粉是能被吸入的。因而干粉微粒的粒径应小于lOym，较好的是小于5iim。优选粒径约为0.1-5iim，最优选约为2_4ym。本发明干粉粒径范围均在1_4ym。在一个具体实施方案中，所述的渗透压调节剂是氯化钠。在一个具体实施方案中，所述的支持剂是环糊精。在一个具体实施方案中，所述的缓冲剂是磷酸盐类。其中，磷酸盐类优选是磷酸氢二钠。本发明的第二个目的是提供用于制备上述Y-干扰素干粉吸入剂的制备方法，其特征在于以吐温-80作为Y-干扰素的活性保护剂，用旋转蒸发和真空冷冻干燥的方法来干燥Y-干扰素，以制备高活性的Y-干扰素干粉吸入剂。在一个具体实施方案中，根据上述比例将干扰素、保护剂、渗透压调节剂、支持剂、缓冲剂混合，配置成干扰素液相混合物。然后将上述液相体系在4(TC下进行旋转蒸发和真空冷冻干燥，即制得平均粒径小于5i！m的颗粒。本发明的第三个目的是提供上述Y-干扰素干粉吸入剂用于疾病治疗中的用途。在一个具体实施方案中，所述的Y-干扰素是鸡Y-干扰素，所述的疾病是是传染性支气管炎、传染性喉气管炎、传染性法氏囊病、鸡马立克病等，或用于治疗鸡的传染性支气管炎、传染性喉气管炎、传染性法氏囊病、马利克等疾病。发明效果1.Y-干扰素干粉吸入剂比液体喷雾剂或针剂具有较高的化学稳定性和微生物稳定性，因此延长了Y-干扰素的保存期，可达1.5年之久。2.Y-干扰素干粉吸入剂通过干粉旋转吸入器给药，可快速气雾化并通过宿主的肺部进行快速吸收，使用方便，吸收效果更佳。3.Y_干扰素干粉吸入剂的制备方法较常规的喷雾冷冻干燥活性损失的更小。4.Y-干扰素干粉吸入剂为Y-干扰素的临床应用提供了一种更为直接、有效的方法。5.Y_干扰素干粉吸入剂不含推进剂，因而不涉及环境危害问题6.不含防腐剂及酒精等溶剂，对病变粘膜无剌激性；7.给药剂量大，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。具体实施例方式下面通过实施例进一步详述本发明Y-干扰素渗透压调节剂保护剂支持剂缓冲剂实施例3:鸡Y_干扰素干粉吸入剂的保藏测试将鸡Y-干扰素原液和其干粉吸入剂成品置于4t:冰箱保存，定期进行生物活性检测，采用半数细胞抑制病变法，应用vsv-鸡胚成纤维细胞系统测定。(方法参照《中华人民共和国药典》2005年版)实验数据如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上述实验数据可知，鸡Y-干扰素干粉吸入剂成品在4t:下储存1.5年左右，其生物活性有微量降低，但不影响临床使用，而鸡Y-干扰素原液在4t:下储存4个月其生物活性便有明显降低，由此可见，本发明的鸡Y-干扰素干粉吸入剂的保存期明显延长，更利于生产和销售。权利要求一种γ-干扰素干粉吸入剂，包含γ-干扰素、渗透压调节剂、保护剂、支持剂和缓冲剂，其中保护剂选自聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温-80)、赖氨酸、2-羟丙基-β-环糊精或大豆卵磷脂。2.根据权利要求l所述的y-干扰素干粉吸入剂，其中渗透压调节剂是氯化钠，保护剂为聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温-80)、支持剂为环糊精、缓冲剂为磷酸盐类。3.根据权利要求1或2所述的y-干扰素干粉吸入剂，其中干粉微粒的粒径0.1-10iim，优选粒径为0.1-5iim，最优选为2-4ym。4.根据权利要求3所述的y-干扰素干粉吸入剂，其中组分含量为y-干扰素10000-100000000IU/mL5磷酸氢二钠4.0mg/mL6.根据权利要求l-5中任一项所述的y-干扰素干粉吸入剂，其中y-干扰素是鸡y-干扰素。7.—种用于制备权利要求l-6中任一项的y-干扰素干粉吸入剂的方法，其特征在于首先将y-干扰素添加以吐温-80为主的保护剂，并通过旋转蒸发和真空冷冻干燥制成以y_干扰素为主的干粉吸入剂，装入旋转吸入器制成成品。8.权利要求7所述的方法，其中将干扰素、保护剂、渗透压调节剂、支持剂、缓冲剂按所述组分含量混合，配置成干扰素液相混合物，然后将上述液相体系在4(TC下进行旋转蒸发和真空冷冻干燥，即制得平均粒径小于10iim的颗粒，优选粒径为0.1-5iim、最优选粒径为2-4iim的颗粒。9.权利要求l-5所述的y-干扰素干粉吸入剂，或权利要求7-8的方法所制备的y-干扰素干粉吸入剂，用于制备疾病治疗中的用途。10.权利要求9所述的用途，其中所述的疾病是传染性支气管炎、传染性喉气管炎、传染性法氏囊病、鸡马立克病等，或用于治疗鸡的传染性支气管炎、传染性喉气管炎、传染性法氏囊病、马利克等疾病。粉吸入剂，其中组分含量为全文摘要本发明公开了一种γ-干扰素干粉吸入剂的组方及其制备方法。本发明首先将γ-干扰素加以吐温-80为主的保护剂，并通过旋转蒸发和真空冷冻干燥制成以γ-干扰素为主的干粉吸入剂，装入旋转吸入器制成成品，延长了干扰素的保存期，且使用方便、利于吸收，更好的发挥了γ-干扰素的临床使用效果。文档编号A61P31/00GK101757611SQ200810154339公开日2010年6月30日申请日期2008年12月23日优先权日2008年12月23日发明者李旭东,王丽娟,苏建东申请人:天津瑞普生物技术股份有限公司