用于治疗肾病的方法及组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了用环己烯酮化合物治疗肾小球硬化如局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)或肾小球肾炎如免疫球蛋白A肾病(IgAN)的方法。
【专利说明】用于治疗肾病的方法及组合物
交叉引用
[0001]本申请要求于2011年I月21日提交的美国申请61/435，201和于2011年10月7日提交的美国申请61/544，910的权益，所述申请各自通过引用整体并入本文。
发明背景
[0002]许多疾病或病症通过攻击肾小球而影响肾功能。肾小球疾病包括具有多种遗传性及环境诱因的许多病状，但其主要分为两类:肾小球肾炎和肾小球硬化。
[0003]肾小球硬化是指肾脏中的肾小球的硬化。它是用于描述肾脏的微小血管、肾小球以及从血液过滤尿液的肾功能单位的瘢痕形成的通用术语。蛋白尿(尿中含大量蛋白质)是肾小球硬化的指征之一。瘢痕形成妨碍了肾脏的过滤过程，并使得蛋白质从血液渗漏到尿液中。然而，肾小球硬化是蛋白尿的众多病因中的一个。可能有必要进行肾活检以确定患者是否患有肾小球硬化或另一种肾脏问题。更具体地，肾小球硬化可指局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)和结节性糖尿病肾小球硬化。
[0004]局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)由局灶性肾小球硬化和足突扁平化(footprocess effacement)的特征性病变来定义。根据长达20年的随访研究,所报道的FSGS患者的终末期肾病的频率处于13-78%的宽范围内。虽然仍不清楚FSGS的病因及发病机理，但人们认为其主要起因于肾小球上皮细胞的内在病变，这激活了肾小球内复杂的相互作用，从而导致肾小球硬化。
[0005]结节性糖尿病肾小球硬化或毛细血管间肾小球肾炎，也称为糖尿病肾病(nephropatia diabetica)或基-威综合征(Kimmelstiel-Wilson syndrome),是由肾小球中的毛细血管的血管病所引起的进行性肾脏疾病。其特征为肾病综合征和弥漫性肾小球硬化。它是由于长期的糖尿病而 引起的，并且在许多国家是透析的主要适应证。
[0006]目前，尽管皮质类固醇和免疫调节剂常用于治疗原发性FSGS患者，但其在肾病变进展方面的治疗结果较差，另外还有各种副作用，并且这些治疗方案更多地基于经验假定而不是致病证据。(参见，例如 Matalon 等人，Semin Nephrol, 20:309-317, 2000 ；Braun 等人，Cochrane Database Syst Rev:CD003233,2008)。
[0007]肾小球肾炎描述了在肾脏中充当从血液中分离废物和额外流体的过滤器的膜组织的炎症。
[0008]免疫球蛋白A肾病(IgAN)(最常见的原发性肾小球肾炎类型)期间的加速与进展，是相对不可预测的，且在临床上在预防和治疗方面仍然面临挑战，并且已被认为是肾小球病症的慢性肾功能衰竭的后续发展中的关键步骤。在这方面，IgAN患者肾脏中系统性T细胞活化和淋巴细胞/巨噬细胞/嗜中性粒细胞浸润的异常增强已被认为是IgAN向慢性肾功能衰竭转化中的主要有害过程(Kamei等人,Clin.J.Am.Soc.Nephrol.2011, 14 ；Chan等人,Clin.Exp.Nephrol.2004, 8:297-303 ；Chao 等人,Kidney Int.70:283-297(2006)；Lai, K.N., Nephron.92:263-270 (2002))，尽管也可归因于其它免疫学、临床和病理学因素。此外，已将氧化应激与患者和动物模型中IgAN的形成和进展高度关联；已报道在众多人类及实验性肾小球病症(包括IgAN)的发展中，活性氧(ROS)发挥了直接的致病作用。[0009]虽然糖皮质激素类固醇已用于治疗IgAN患者，但对于其保护肾功能以及减轻IgAN中蛋白尿的功效仍不清楚，且由于长期使用所致的潜在无法控制的免疫抑制效果，不良副作用仍然是备受关注的问题。
【发明内容】
[0010]一方面，本文提供了用于治疗受试者的肾小球疾病(例如，肾小球硬化或肾小球
肾炎)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的
盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
【权利要求】
1.一种用于治疗受试者的肾小球硬化或肾小球肾炎的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
2.一种用于减轻受试者的肾功能障碍或肾小球病变的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
3.一种用于增强受试者中的肾核因子E2相关因子2(Nrf2)活性的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
4.一种用于抑制受试者中的肾NF-kB活化和/或转化生长因子(TGF)-Pl蛋白质表达的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
5.一种用于抑制受试者中的R0S/N0和/或p47ph°x的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
6.一种用于减少受试者中的⑶3+/⑶69+T细胞的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
7.一种用于增强肾脏中的谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性的药物组合物，包括向受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
8.一种用于减少受试者中的促炎细胞因子的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述促炎细胞因子包括MCP-1、IL-6、IL-1β、IL-18或其组合。
10.一种用于降低肾脏中的肾胱天蛋白酶-1蛋白质表达和/或抑制肾脏中的肾NLRP3活化的药物组合物，包括向受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
11.一种用于降低肾脏中的肾NF-K B水平的药物组合物，包括向受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
12.一种用于抑制肾脏中的细胞凋亡的药物组合物，包括向受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
13.一种用于保护或预防受试者的肾脏免于肾小球硬化和/或肾小球肾炎的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物降低肾脏中的TGF-β I蛋白质表达水平和胶原蛋白1、III和IV蛋白质积累，且具有以下结构:
14.一种用于治疗受试者的局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物在肾脏中(i)增强Nrf2的活性和/或(ii)抑制NF- K B依赖性炎性及TGF-β I介导的纤维化，且具有以下结构:
15.一种用于治疗受试者的肾小球肾炎的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物(i)阻断肾NLRP3炎性体活化和/或(ii)抑制T细胞活化的增加且具有以下结构:
16.一种用于将受试者的免疫球蛋白A肾病(IgAN)维持在缓解期的药物组合物，包括向该受试者施用有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有以下结构:
17.如权利要求1所述的组合物，其中肾小球硬化是局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)或结节性肾小球硬化。
18.如权利要求1所述的组合物，其中肾小球硬化是局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。
19.如权利要求1所述的组合物，其中肾小球肾炎是免疫球蛋白A肾病(IgAN)。
20.如权利要求1所述的组合物，其中所述环己烯酮化合物阻断氧化应激。
21.如权利要求20所述的组合物，其中通过降低TGF-βI和细胞外基质蛋白表达来阻断所述氧化应激。
22.如权利要求1所述的组合物，其中所述环己烯酮化合物减少所述受试者中的CD3+/⑶69+Τ细胞或促炎细胞因子。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述促炎细胞因子包括MCP-1、IL-6、IL-1β、IL-18或其组合。
24.如权利要求2所述的组合物，其中所述肾小球病变包含上皮增生性病变(EPHL)。
25.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物从牛樟芝中分离而来。
26.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R为氢或C(=0)CH3。
27.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R1为氢或甲基。
28.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R2为氢或甲基。
29.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R4为CH2CH=C(CH3)215
30.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物为
31.如前述权利要求中任一项所述的组合物`，其中所述受试者是人。
【文档编号】A61P13/12GK103458884SQ201280014383
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年1月20日 优先权日:2011年1月21日
【发明者】刘胜勇, 三宝·黄 申请人:国鼎生物科技股份有限公司