局部米诺环素组合物及其使用方法
【专利摘要】在此提供具有减少的荧光的局部米诺环素组合物。在一些情况下，这些组合物包括一定量的与多孔钙粒子缔合的米诺环素活性剂。还提供使用这些组合物的方法，例如，用于治疗痤疮。
【专利说明】局部米诺环素组合物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35U.S.C.§ 119(e)，本申请要求2011年I月19日提交的美国临时专利申请序列号61/434，368的提交日期的优先权；将该申请的披露内容通过引用结合在此。
【背景技术】
[0003]口服四环素类抗生素常用于治疗痤疮。已知四环素类抗生素具有一些副作用。这些副作用包括多种前庭症状，如眩晕、头晕或视力模糊。这些作用有时会造成伤残。参见古尔德(Gould)和布鲁克勒(Brookler),《耳鼻喉科年鉴》(Arch.0tolarang.),第96卷,第291页(1972);威廉姆斯(Williams)等人，《柳叶刀》(Lancet)，1974年9月28日，第144-45页；范宁(Fanning)和阿甘(Gump),《内科年鉴》(Arch.1ntern.Med.),第 136 卷，第 761-62页(1976)。还可能出现头痛和全身不适以及胃肠道症状，如腹泻、恶心、胀气或痉挛。偶尔还遭遇口鼻干燥。用于治疗痤疮的口服四环素类抗生素之一是盐酸米诺环素。盐酸米诺环素的口服剂型在多种商品名下可商购。经治疗等效性评价批准的药品(Approved DrugProducts with Therapeutic Equivalence Evaluations)(“澄皮书(Orange Book)，，)列
出了与盐酸米诺环素的MINOCIN?商标绝对等效的多种盐酸米诺环素口服剂型。这些商品是已被食品与药品管理局(FDA)根据支持生物等效性的充分的体内和/或体外证据而确定为在治疗上与盐酸米诺环素的MINOCIN?商标等效的盐酸米诺环素立即释放口服剂型。
【发明内容】
[0004]在此提供多种局部米诺环素组合物。在一些情况下，这些组合物包括一定量的与多孔钙粒子缔合(例如，经由包埋在这些粒子的孔隙中，和/或与这些粒子的表面离子结合和/或非共价结合，和/或与这些粒子松散地缔合)的米诺环素。还提供使用这些组合物的方法，例如，用于治疗痤疮。
【专利附图】
【附图说明】
[0005]图1提供以下实验部分中所报告的稳定性检验的结果，其中这些结果显示与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素展现比游离米诺环素大的稳定性。
[0006]图2提供以下实验部分中所报告的pH值释放检验的结果，其中这些结果显示与多孔钙粒子缔合的米诺环素是在角质层皮肤pH值条件下释放并且当释放时不被降解。
[0007]图3提供游离米诺环素粉末在白光和黑光下的一个图片。这幅图片显示与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素展现比游离米诺环素少的荧光。
[0008]图4提供硅油、含有游离米诺环素的硅油以及含有与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素的硅油的一个图片。这幅图片显示与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素展现比游离米诺环素少的荧光。
[0009]图6以图解方式提供以下实验部分中所报告的真皮递送检验的结果。这些结果显示与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素是以持续释放方式被递送到皮肤中。
【具体实施方式】
[0010]在此提供多种局部米诺环素组合物。在一些情况下，这些组合物包括一定量的与多孔钙粒子缔合(例如，经由包埋在这些粒子的孔隙中，和/或与这些粒子的表面离子结合和/或非共价结合，和/或与这些粒子松散地缔合)的米诺环素。还提供使用这些组合物的方法，例如，用于治疗痤疮。
[0011]在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的具体实施例，因而可变化。还应了解，在此所使用的术语仅用于描述具体实施例的目的，并且不打算为限制性的，因为本发明的范围仅受所附权利要求限制。
[0012]在提供值的一个范围的情况下，应理解在该范围的上限和下限之间，除非上下文另外明确指示否则到该下限单位的十分之一的各居中的值和该所陈述的范围中的任何其他所陈述的或居中的值被涵盖在本发明内。这些更小的范围的上限和下限可以独立地包括在更小的范围中，并且也涵盖在本发明内，处于所陈述的范围中的任何特定不包括在内的界限中。在所陈述的范围包括一个或两个界限的情况下，不包括那些被包括在内的界限中的任一者或两者的范围也包括在本发明中。
[0013]某些范围在此用前置有术语“约”的数值的方式呈现。术语“约”在此用于为其后面的准确数字以及接近或近似于该术语后面的数字的数字提供字面支持。在判定数字是否接近或近似于特定叙述的数字时，接近或近似的未叙述的数字可以是在呈现其的上下文中提供特定叙述的数字的实质性等效物的数字。
[0014]在此叙述的多种方法可以按所叙述的事件的逻辑上可能的任何顺序以及所叙述的事件顺序来进行。
[0015]除非另外限定，否则在此所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同。虽然类似或等效于在此描述的那些方法和材料的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试，但现在描述优选的方法和材料。
[0016]在此提及的所有公开是通过引用结合在此，以结合所引用的这些公开来披露和描述这些方法和/或材料。
[0017]必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如在此和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/ 一种(a/an)”和“该”包括复数指示物。另外应注意，权利要求可能拟不包括任何任选的元素。因而，本陈述不打算充当结合权利要求元素的叙述使用如“仅仅”、“仅”等排他性术语或使用“负”限制的前提基础。
[0018]仅仅提供在此讨论的这些公开在本申请的提交日期之前的披露内容。在此不应被视为承认本发明因现有发明而无权先于这些公开。另外，所提供的
【公开日】期可能与实际
【公开日】期不同，实际
【公开日】期可能需要独立地确定。
[0019] 局部米诺环素组合物
[0020]如上文所概述，提供多种局部米诺环素组合物。本发明组合物经配制以便向受试者的局部位置，如哺乳动物受试者(如人类受试者)的角质化皮肤表面，递送米诺环素活性剂。角质化皮肤表面意指受试者的一个皮肤位置，即，动物身体的外部遮盖物或覆盖物的一个位置。因为本发明组合物经过配制以便递送到局部位置，所以它们经过配制以便与局部位置在生理学上相容，它们是针对该局部位置而配制。因此，当这些配制品与目标角质化皮肤表面(它们是针对该局部位置而配制)接触时，它们不会造成将使得这些配制品不适用于局部施用的实质性(即使有)生理反应(如炎症或刺激)。
[0021]在一些情况下，局部米诺环素组合物是具有减少的荧光的组合物。因而，这些组合物在局部施用后以适当波长(例如365nm)的光激发时展现减少的(即使有)米诺环素产生的荧光。减少的荧光意指与对照配制品(例如水和盐酸米诺环素)相比为5倍或更少的荧光，如10倍或更少的荧光，包括15倍或更少的荧光、20倍或更少的荧光、25倍或更少的荧光、30倍或更少的荧光。在一些情况下，这些组合物不展现荧光(例如，荧光不可用肉眼检测)。
[0022]如以上所概述，本发明组合物包括一定量的与多孔含钙粒子缔合的米诺环素活性剂。在该米诺环素活性剂与多孔钙粒子缔合时，它可以被包埋在这些粒子的孔隙中和/或离子结合于这些粒子和/或非共价结合于这些粒子和/或与这些粒子松散地缔合。因而，这些粒子可以描述为装载有一定量的米诺环素活性剂。“装载”意指这些粒子包括一定量的与这些粒子缔合的米诺环素活性剂。在该米诺环素活性剂与这些粒子缔合时，当这些粒子在使用之前存在于递送组合物中时，该米诺环素活性剂不会以任何实质性的量从这些粒子中解离。因为实质上无米诺环素活性剂从这些粒子中解离，所以确实解离的任何量为米诺环素活性剂的最初缔合的量的40%或更少，例如20%或更少，如10%或更少，包括5%或更少。与钙粒子缔合的米诺环素活性剂组分的量可以变化，并且在某些实施例中在从0.01mg/g到1000mg/g范围内，如从0.lmg/g到700mg/g并且包括lmg/g到300mg/g (米诺环素活性剂/克粒子)。
[0023]如上所述，所关注的这些局部米诺环素组合物包括一定量的与多孔钙粒子缔合的米诺环素活性剂。在一些情况下，这些局部组合物包括一定量的UV淬灭剂和/或发射消灭剂和/或两者。这些局部组合物可以如所希望另外包括不同的递送媒剂以及其他组分。现在更详细地审阅这些组合物的这些方面和其他方面。多孔钙粒子
[0024]本发明方法中所采用的粒子是多孔磷酸钙粒子。“多孔”意指这些粒子具有30%或更大的孔隙度，如40%或更大，包括50%或更大，其中该孔隙度可以在从30%到200%范围内或更大，如从40%到150%，包括从45%到100%，如使用ASTM D4284_88“通过压汞孔隙度测定法测定催化剂的孔隙体积分布的标准测试方法(Standard Test Method for DeterminingPore Volume Distribution of Catalysts by Mercury Intrusion Porosimetry)，，中所描述的压汞孔隙度仪孔隙度测定方案所测定。“孔隙体积(ml/g)”也描述孔隙度，并且在这些情况下，许多在从0.01ml/g到4.0ml/g范围内。在一些情况下，这些粒子具有一定的孔隙度以使得它们的内表面积在从10m2/g到150m2/g范围内，如从20m2/g到100m2/g，包括30m2/g到80m2/g，如使用ASTM D3663-03催化剂和催化剂载体的表面积的标准测试方法(StandardTest Method for Surface Area of Catalysts and Catalyst Carriers)中所描述的 BET气体吸附表面积测定方案所测定。孔径可以变化，在某些情况下在从2到500nm范围内，如5到200nm,包括10到IOOnm0另外，这些粒子可以具有在从0.2g/cm3到0.5g/cm3范围内的振实密度，如从0.25g/cm3到0.45g/cm3,包括从0.3g/cm3到0.4g/cm3。该振实密度可以通过使用标准ASTM WK13023-通过恒定体积测量法进行的金属粉末振实密度的新型测定法来测量。
[0025]在一些情况下，这些粒子是均匀的并且形状上是球形的刚性粒子。“刚性”意指坚硬以致它们不易曲折的粒子。“均匀”意指这些粒子的形状实质上不变化，以使得这些粒子具有实质上相同的球形形状。术语“球形”在其常规意义上是用于意指表面在所有点处都与中心实质上等距离的圆形体。在某些实施例中所关注的是中值粒径为20 μ m或更小(如10 μ m或更小，包括5 μ m或更小)的磷酸钙粒子，其中在一些情况下，该中值粒径为4 μ m或更小，如3 μ m或更小，包括2 μ m或更小。
[0026]在一些情况下，这些粒子是化学纯的。化学纯意指这些粒子是由实质上一种类型的化合物(例如钙化合物，如磷酸钙矿物质)构成。作为多孔粒子，所关注的是含钙粒子，如由包括钙阳离子和适合的阴离子(例如碳酸根、磷酸根等)的分子构成的含钙粒子。在一些情况下，这些粒子是碳酸钙粒子，如但不限于美国专利号5，292，495和7，754，176中所披露的碳酸钙粒子。在一些情况下，这些磷酸钙粒子是由分子式Caltl(PO4)6(OH)2所描述的磷酸钙构成。
[0027]在一些情况下，这些粒子是陶瓷粒子。陶瓷意指这些粒子是使用包括使这些粒子经历高温条件的步骤的方法产生，其中这些条件在下文中加以说明。高温可以在从200到1000°C范围内，如300到900°C并且包括300到800°C。在一些实施例中，这些粒子具有在从20到200MPa范围内(如从50到150MPa并且包括75到90MPa)的压缩断裂强度，如欧洲专利EP1840661中所述，使用SHIMADZU MCT-W500微型压缩测试机粒子强度测定方案利用在400°C到900°C的温度下烧结的粒子所测定。在一些实施例中，这些粒子是生物可降解的，生物可降解的意指这些粒子在生理学条件下以一定的方式随时间降解，例如溶解。由于这些实施例的这些粒子在生理学条件下是生物可降解的，所以它们至少在5.8或更小(如5.5或更小，例如5.3或更小，包括5或更小，例如4.9或更小)的pH值条件下开始以可检测的速率溶解。
[0028]该方法的实施例中所采用的这些多孔磷酸钙粒子可以使用任何方便的方案来制备。在所关注的一种方案中，这些粒子是通过将包括多孔磷酸钙(例如羟基磷灰石)晶体(这些晶体可以在从2nm到IOOnm的尺寸范围内)的浆液喷雾干燥以产生多孔磷酸钙粒子来制造。随后将所得粒子烧结，持续足以提供机械上和化学上稳定的刚性球体的一段时间。在这个步骤中，烧结温度可以在从100°C到1000°C范围内，持续在从I小时到24小时范围内或更久的一段时间。米诺环素活性剂`
[0029]如以上所概述，这些实施例的这些组合物包括米诺环素活性剂。米诺环素活性剂可以呈游离碱、酸盐(例如盐酸盐)或其混合物的形式。除非上下文另外明确指示，否则在此提及“米诺环素”应理解为涵盖所有这些形式。所关注的米诺环素盐的一个实例是盐酸(HCl)米诺环素，该盐酸米诺环素具有以下结构:
[0030]
【权利要求】
1.一种局部米诺环素组合物，包括与多个多孔钙粒子缔合的一种米诺环素活性剂。
2.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中这些多孔钙粒子是多孔磷酸钙粒子。
3.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中这些粒子具有在从30%到85%范围内的孔隙体积。
4.根据权利要求3所述的局部米诺环素组合物，其中这些粒子具有在从2nm到IOOnm范围内的孔径。
5.根据权利要求4所述的局部米诺环素组合物，其中这些粒子是通过以下步骤产生: 制备一种磷酸钙晶体的流体组合物； 将该流体组合物以足以产生多个前体粒子的方式干燥；并且 使这些前体粒子以足以产生多个均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙粒子的方式经受高温。
6.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中该组合物是经过配置以便施用于哺乳动物的局部位置的一种配制品。
7.根据权利 要求6所述的局部米诺环素组合物，其中该局部位置是一个角质化皮肤表面。
8.根据权利要求6所述的局部米诺环素组合物，其中该配制品是一种乳膏。
9.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中该米诺环素是以每克粒子从0.01到2000mg米诺环素范围内的量结合于这些粒子。
10.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中这些粒子具有2微米或更小的平均粒径。
11.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中该组合物包含一种米诺环素盐。
12.—种方法，包括向一个受试者的一个局部区域施用包含与多个多孔钙粒子缔合的一种米诺环素活性剂的一种局部米诺环素组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中这些粒子是磷酸钙粒子。
14.根据权利要求12所述的方法，其中这些粒子具有在从30%到85%范围内的孔隙体积。
15.根据权利要求14所述的方法，其中这些粒子具有在从2nm到IOOnm范围内的孔径。
16.根据权利要求12所述的方法，其中与这些粒子缔合的米诺环素活性剂的量在每克粒子从0.01到2000mg米诺环素范围内。
17.根据权利要求12所述的方法，其中这些粒子具有2微米或更小的平均粒径。
18.根据权利要求12所述的方法，其中该局部位置是一个角质化皮肤表面。
19.根据权利要求12所述的方法，其中该方法是一种治疗痤疮的方法。
【文档编号】A61K9/14GK103781485SQ201280014391
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年1月19日 优先权日:2011年1月19日
【发明者】扎赫拉·曼苏里 申请人:护肤品实验室有限公司