用于神经轴突的髓鞘再生的6-取代的雌二醇衍生物的制作方法
【专利摘要】本文公开了用下式的6-取代的雌二醇化合物使轴突髓鞘再生的方法，所述方法可以用于治疗多种脱髓鞘性疾病。
【专利说明】用于神经轴突的髓鞘再生的6-取代的雌二醇衍生物
[0001]本申请要求2011年3月21日提交的临时申请系列号61/454，873的优先权，其全部引入本文作为参考。
发明领域
[0002]本发明涉及使用6-取代的雌二醇化合物和它们的可药用盐或前药使轴突髓鞘再生的方法。该方法可用于治疗脱髓鞘性疾病、例如多发性硬化。
[0003]发明背景
[0004]髓磷脂是包裹神经元的轴突的电绝缘材料，形成称为髓鞘的层。髓磷脂的主要目的是增加神经冲动向下传导至神经轴突的速度。通过增加穿过细胞膜的电阻，髓磷脂帮助防止电流离开轴突。
[0005]神经脱髓鞘是特征为神经系统中髓磷脂蛋白减少的病症，且是多种神经变性自身免疫疾病的基础，所述神经变性自身免疫疾病为例如多发性硬化、实验性自身免疫性脑脊髓炎、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、进行性多灶性白质脑病、横贯性脊髓炎、吉兰巴雷综合征、脑桥中央髓鞘溶解症、阿尔茨海默病、进行性核上麻痹(progressive supenuclearpalsy)、多灶性运动神经病(multifocual motor neuropathy),和脑白质营养不良例如肾上腺脑白质营养不良(ALD)、亚历山大病、卡纳范病(Canavan disease)、克拉伯病、异染性脑白质营养不良(MLD)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、雷弗素姆病、科克因综合征(Cockaynesyndrome)> Van der Knapp综合征和泽尔韦格综合征。
[0006]特别地，多发性硬化是最普通的脱髓鞘性疾病，在许多年轻的成年人中造成残疾。由于脱髓鞘和瘢痕形成，多发性硬化影响脑和脊髓中的神经细胞相互传导的能力。因此，罹患多发性硬化的人可以表现多种神经病学症状，包括知觉的变化例如敏感度或麻刺感的损失、肌无力、协调障碍和麻痹。疾病发生通常有两个阶段，复发期和慢性进行期。
[0007]多发性硬化目前的治疗包括抗炎和免疫调节方法。然而，这两种方法只在疾病复发期部分有效，且在疾病的继发进行期只有一点效果乃至无效。最近，雌激素受体_β调节剂已显示减缓此类神经变性。Carswell, H.V.0.等，AJP-Heart Circ.Physiol., 2004,第 287 卷，1501-04 ；Crawford, D.K.等，Brain, 2010，第 133 卷，2999-3016 ；Donzelli, A.等，J.Pharmacol.Sc1.，2010，第 114 卷，158-167。
[0008]因此，用于脱髓鞘性疾病的有效治疗的需要仍然存在。尤其是优选刺激内源性髓鞘形成和使轴突免于变性的化合物。
[0009]发明领域
[0010]根据上文，本发明的一个目的是提供预防神经细胞的轴突的脱髓鞘和/或增强神经细胞的轴突的髓鞘再生的方法，所述方法包括将神经细胞与有效量的6-取代的雌二醇衍生物接触。本领域技术人员会明白本发明的一个或多个方面可以满足某些目的，而一个或多个其它的方面可以满足某些其他目的。每个目的可能不在其所有角度中同样应用于本发明的每一个方面。因此，就本发明任何一个方面而言，以下的目的可以以备选的方式考虑。[0011]因此，在本发明的一个方面中，本文公开的方法中使用的6-取代的雌二醇衍生物为式I化合物:
[0012]
【权利要求】
1.预防神经细胞的轴突的脱髓鞘和/或增强神经细胞的轴突的髓鞘再生的方法，所述方法包括将神经细胞与有效量的下式的6-取代的雌二醇衍生物进行接触:
2.根据权利要求1的方法，其中 "a"环是
3.根据权利要求2的方法，其中
X 选自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3。
4.根据权利要求1的方法，其中化合物选自 (6S，8R，9S，13S，14S)-3-羟基 _6_(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，15，16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲 _17(14H)-酮； (6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-3-羟基 _6_(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，15，16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲 _17(14H)-酮； (6S, 8R，9S, 13S, 14S)_6_(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇；
(6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_13_ 甲基.-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)_17_羟基-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基-6，7，8，9，10，I.1，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮； (6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)_17_羟基-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基-6，7，8，9，10，I.1，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮； (6S, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(羟基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(羟基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-6-((氨基氧基)甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6S，8R，9S，13S，14S)-6-((氨基氧基)甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-((氨基氧基)甲基)-17-羟基-13-甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮； (6S, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-((氨基氧基)甲基)-17-羟基-13-甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮； (6R，8R，9S，13S，14S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6S，8R，9S，13S，14S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； 1-((((6R，8R，9S，13S，14S)-3，17- 二羟 基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基)丙-2-酮； 1-((((6S，8R，9S，13S，14S)-3，17- 二羟 基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基)丙-2-酮； (6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-甲氧基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6S，8R，9S，13S，14S)-6-(2-甲氧基乙基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-6-(4-甲氧基丁 基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-6-(6-甲氧基己基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-6-(6-甲氧基辛基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-3-羟基 _6_(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17-基硬脂酸酯； (6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13- 二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17(6H)-二酮； (6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13- 二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲 _3，17 (6H) - 二酮；
(6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，.13，14，15，16，17-十四氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇；
(6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，.13，14，15，16，17-十四氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6S, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-17-氧代-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基硫酸氢酯； (6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-17-氧代-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基硫酸氢酯；(6R，8R，9S，13S，14S)-13-甲基-6-(4-丙氧基丁基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17-二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-13-甲基-6-(5-乙氧基戍基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17-二醇； (6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇；和
(6R, 8S, 9S, 14S, 17S) -6-(甲氧基甲基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇。
5.根据权利要求4的方法，其中化合物选自
(6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_13_ 甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇和 (6R，8R，9S，13S，14S)-6-(6-甲氧基己基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇。
6.在受试者中治疗脱髓鞘性障碍的方法，所述方法包括: (i)向受试者施用有效量的下式的6-取代的雌二醇衍生物:
7.根据权利要求6的方法，其中 "a"环是
8.根据权利要求7的方法，其中
X 选自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3。
9.根据权利要求6的方法，其中所述化合物选自 (6S，8R，9S，13S，14S)-3-羟基 _6_(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，15，16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲 _17(14H)-酮； (6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-3-羟基 _6_(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，15，16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲 _17(14H)-酮； (6S, 8R，9S, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇；
(6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_13_ 甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇；
(6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-17-羟基-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基-6，7，8，9，10，I`1，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；
(6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-17-羟基-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基-6，7，8，9，10，I`1，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；
(6S, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(羟基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇；
(6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(羟基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-6-((氨基氧基)甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6S，8R，9S，13S，14S)-6-((氨基氧基)甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-((氨基氧基)甲基)-17-羟基-13-甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮； (6S, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-((氨基氧基)甲基)-17-羟基-13-甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮； (6R，8R，9S，13S，14S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6S，8R，9S，13S，14S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； 1-((((6R，8R，9S，13S，14S)-3，17- 二羟 基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基)丙-2-酮； 1-((((6S，8R，9S，13S，14S)-3，17 - 二羟 基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基)丙-2-酮； (6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-甲氧基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6S，8R，9S，13S，14S)-6-(2-甲氧基乙基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-6-(4-甲氧基丁 基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-6-(6-甲氧基己基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-6-(6-甲氧基辛基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇；(6R，8R，9S，13S，14S)-3-羟基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17-基硬脂酸酯； (6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13- 二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲 _3，17 (6H) - 二酮； (6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13- 二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲 _3，17 (6H) - 二酮；
(6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，.13，14，15，16，17-十四氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇；
(6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，.13，14，15，16，17-十四氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； (6S, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-17-氧代-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基硫酸氢酯； (6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-17-氧代-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基硫酸氢酯； (6R，8R，9S，13S，14S)-13-甲基-6-(4-丙氧基丁基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17-二醇； (6R，8R，9S，13S，14S)-13-甲基-6-(5-乙氧基戍基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17-二醇；
(6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_10，13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇；和
(6R, 8S, 9S, 14S, 17S) -6-(甲氧基甲基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇。
10.根据权利要求9的方法，其中所述化合物选自
(6R, 8R, 9S, 13S, 14S)-6-(甲氧基甲基)_13_ 甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇和 (6R，8R，9S，13S，14S)-6-(6-甲氧基己基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇。
11.根据权利要求10的方法，其中所述障碍选自多发性硬化、脑桥中央髓鞘溶解症、实验性自身免疫性脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、进行性多灶性白质脑病；阿尔茨海默病、亚急性硬化性全脑炎、感染后脑脊髓炎、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、进行性核上性麻痹、多灶性运动神经病、吉兰巴雷综合征、进行性多灶性白质脑病、德维克病、Balo同心性硬化、克拉伯病、肾上腺脑白质营养不良(ALD)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、卡纳范病、儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘形成不良、亚历山大病、科克因综合征、Van derKnapp综合征、泽尔韦格综合征和雷弗素姆病。
12.根据权利要求11的方法，其中所述障碍是多发性硬化。
13.根 据权利要求12的方法，其中通过脱髓鞘性障碍的症状的改善监测髓鞘再生。
14.根据权利要求13的方法，其中将所述化合物与抗炎药或免疫调节剂组合施用。
【文档编号】A61K31/57GK103501790SQ201280014512
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年3月21日 优先权日:2011年3月21日
【发明者】J·G·雅格尔, S·奈 申请人:安德斯有限责任公司