专利名称：S1p受体调节剂的给药方案的制作方法
S1P受体调节剂的给药方案本发明涉及在罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如多发性硬化(MS))的患者的治疗过程中SlP受体调节剂或激动剂的给药方案。多发性硬化是年轻人神经失能的主要原因并且是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。可用的治疗法诸如干扰素β和醋酸格拉默对于失能的进展有中等效力和边缘效应。 这些生物制品是通过胃肠外给药的，并伴有例如注射部位反应和发热症状诸如流感样症状。因此，在医学上非常需要安全且有效的对多发性硬化的口服治疗。在接受治疗的患有多发性硬化的那些患者中，非常多的患者不断遭遇临床上的病情活动或出现包括流感样症状、注射后即时反应和注射部位反应在内的副作用。所以，大量的患者未接受治疗，包括许多有活动性疾病的患者。这些MS患者或者已经尝试了现有的治疗但由于不耐受、不良作用或感觉缺乏功效而中断了治疗，或者由于担心不良作用、害怕自我注射、害怕针头或相信现有的选择不足够有效来确保能尝试，而尚未开始任何治疗。因而，对于限制或降低可能的不良事件或副作用的有效的新的MS的治疗法的需求远远未得到满足。SlP受体调节剂是作为激动剂向一种或多种鞘氨醇-1-磷酸受体例如SlPl至 S1P5传导信号的化合物。与SlP受体结合的激动剂可使得例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成G α -GTP和G β γ -GTP和/或增加对激动剂占据的受体的磷酸化和下游信号传导途径/激酶的活化。SlP受体调节剂是有价值的治疗性化合物，可用于制备用于治疗哺乳动物、特别是人类的多种病症的药剂。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了在移植中的效力。由于它们的免疫调节作用，SlP受体调节剂还可用于治疗炎性和自身免疫性疾病。治疗这些疾病通常需要长期用药并随时间维持适当的给药方案。口服芬戈莫德是一类新的治疗剂(称为鞘氨醇1-磷酸酯受体调节剂)中的第一个化合物。据信芬戈莫德通过可逆转地捕获淋巴结中一定比率的淋巴细胞减少血液系统中循环的淋巴细胞的数量。因此到达脑的活化的淋巴细胞数量减少，导致炎症性损害的减少。 这对MS而言是新的作用机理。FTY720已经显示在人中治疗多发性硬化的效力(例如描述于“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis (FTY720 治疗对多发性硬化中T细胞亚群产生不同的作用)”.Mehling M，等人，Neurology. 2008 Oct 14; 71(16) 1261-7 ；禾口 "Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis (口服芬戈莫德(FTY720)用于复发的多发性硬化)”.Kappos L，Antel J，Comi G，Montalban X, 0' Connor P, Polman CH，Haas Τ, Korn AA, Karlsson G，Radue Eff ；FTY720 D2201 研究组· N Engl J Med. 2006 年 9 月 14 H ；355(11) 1124-40)。施用SlP受体调节剂诸如芬戈莫德可引起不良事件，诸如在治疗开始时的心率和心脏传导的短暂降低。特别是已述及施用1.25mg FTY720可诱导心率降低约8次/分钟 ("FTY720 :Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in
6Healthy Patients (FTY720 :在健康受试者中对心率和心律的作用的安慰剂对照研究)”， Robert Schmouder, Denise Serra，Yibin Wang, John Μ. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006 ；46 ；895.) 0由于这些可能的不良事件，向患者施用所述化合物可能必须处于完全和持续的医疗控制下，以检查心节律保持在可接受的水平且没有高度房室传导阻滞发生。患者可能必须住院，这使得治疗变得复杂，并且增加治疗的花费。在药物治疗期间发生不良事件可能导致患者住院治疗或使现有的住院治疗延长。这些可能的事件还可引起患者中断他们的治疗，在没有任何医疗支持或推荐的情况下自行改变推荐的给药方案或不规则服用药物。然而对于治疗炎性或自身免疫性疾病、 例如多发性硬化而言，采取长期的适当的药物治疗(有时伴随患者终生)和在该长期的时间保持适当的药物方案是至关重要的。因此需要降低或管理由于在所需治疗时期之间施用足以治疗或预防所述疾病的量的所述SlP受体调节剂而可能发生的可能的不良事件。更具体而言，需要为人数众多的多发性硬化患者提供治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、诸如多发性硬化的有效的疗法，所述患者包括更多地暴露于所述不良事件或对所述不良事件更敏感的患者，之前从未因为炎性或自身免疫性疾病或障碍被治疗或未被诊断为炎性或自身免疫性疾病或障碍的患者。此外还有改善患者依从性的需要。发明简述已经令人惊讶地发现通过依据本发明的特定的给药方案或治疗方法施用SlP受体调节剂或激动剂、诸如芬戈莫德，在有效治疗患者的同时控制、降低或消除可能伴随所述化合物的施用的可能的不良事件、例如副作用称为可能。另一个优点是本发明的特定的给药方案或治疗方法使得可以向在除本发明方案以外的情况下可能不情愿的患者或不可能已被指示服用SlP受体调节剂或激动剂的患者施用SlP受体调节剂或激动剂、诸如芬戈莫德。特别是它们使得可以治疗罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍、诸如多发性硬化的患者，对于他们而言，在不使用本发明的特定的给药方案或治疗方法的情况下，风险/收益比可能较为不利。所述患者为例如易患或罹患一种或多种影响心脏或心律、呼吸功能、眼、肝功能的疾病或障碍的患者。本发明还涉及历经停药或维持给药方案的治疗假期(treatment holiday)、例如超过10天的假期的患者。此外本发明的给药方案或治疗方法可应用于已经在进行炎性或自身免疫性或疾病治疗、例如在多发性硬化治疗中的患者，以及在服用SlP受体调节剂或激动剂之前从未因为炎性或自身免疫性疾病或障碍被治疗或未被诊断为炎性或自身免疫性疾病或障碍的
^^ ο本发明的给药方案是用于SlP受体调节剂或激动剂疗法的方案，其能够在被控制的或最小的副作用的情况下实现治疗剂量范围的SlP受体调节剂的施用，所述副作用不使用本发明的方案的情况下可能已经伴随SlP受体调节剂疗法。本发明的另一个优点是提供用于炎性或自身免疫性或疾病、诸如多发性硬化的治疗方案，所述方案可以被个体化，例如适应于待治疗患者的具体特性和/或该患者的该疾病的状态，其是以所述疾病被治疗(或疾病严重性被降低)、同时使不使用本发明的方案的情况下可能伴随所述SlP受体调节剂或激动剂的施用的不良事件被控制、降低或消除的方式进行的。例如，本发明的治疗方案可鉴于可能影响患者的其它疾病或障碍、所述患者可能服用的其它药物而个体化，例如根据患者是否罹患心脏疾病或障碍。SlP警体调节剂或激动剂依据本发明，本发明的特定的SlP受体调节剂是2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。SlP受体调节剂的实例是芬戈莫德(FTY720)，即2-氨基_2-[2-(4_辛基苯基)乙基] 丙-1，3- 二醇，为游离形式或可药用盐形式，例如盐酸盐，如下所示
权利要求
1.在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，其包括以使可能伴随所述SlP受体调节剂或激动剂的施用的不良事件被控制、限制、降低或消除的方式向所述患者施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，其中所述方法包括以下步骤i)在首次施用所述SlP受体调节剂或激动剂之后的特定的时间段监测患者， 其中所述患者监测包括一个或多个以下步骤a)在施用所述SlP受体调节剂或激动剂的整个过程中监测感染或侵染，例如病毒感染，b)进行眼科检查， )任选地中断所述SlP受体调节剂或激动剂的施用和/或修改其治疗方案。
2.控制、降低或消除伴随使用SlP受体调节剂或激动剂治疗罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍的患者的可能的不良事件的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的所述SlP 受体调节剂或激动剂，其中所述方法包括一个或多个以下步骤a)监测感染或侵染，例如病毒感染，和b)进行眼科检查， )任选地中断所述SlP受体调节剂或激动剂的施用和/或修改其治疗方案。
3.依据权利要求1或2的方法，其中所述患者监测还包括以下步骤c)至少在首次施用所述SlP受体调节剂或激动剂之后的最初的若干小时期间、例如首次施用所述SlP受体调节剂或激动剂之后的1至10小时监测患者的心率。
4.依据前述权利要求的方法，所述方法还包括以下步骤d)在首次施用所述SlP受体调节剂或激动剂之后的1至10小时、例如在最初的6个小时期间观察患者以监测患者的心率。
5.依据前述权利要求的方法，其中所述眼科检查在开始施用之后的至少3至4个月进行。
6.依据前述权利要求的方法，其中所述患者监测还包括进行肝功能测试、进行皮肤病学检查、进行肺功能测试的步骤中的一个或多个。
7.在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，其包括以诸如使可能伴随所述SlP受体调节剂或激动剂的不良事件被控制、限制、降低或消除的方式向所述患者施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，其中所述方法包括i)在所述SlP受体调节剂或激动剂开始施用之前和/或其施用期间检查患者的特定参数，其中所述参数包括一个或多个以下参数a)感染或侵染、例如病毒感染的征兆b)视敏度c)肝酶d)血压和ii)根据需要，中断所述SlP受体调节剂或激动剂的施用和/或修改其治疗方案。
8.权利要求7的方法，其中在施用所述SlP受体调节剂或激动剂的整个过程中监测感染或侵染的征兆。
9.权利要求7或8的方法，其中视敏度在所述SlP受体调节剂或激动剂开始施用时被监测或在所述SlP受体调节剂或激动剂首次施用之前的数月内被监测、例如在所述SlP受体调节剂或激动剂首次施用之前的6个月内被监测。
10.权利要求7至9的方法，其中视敏度在所述SlP受体调节剂或激动剂首次施用之后的接下来的数月内被监测，例如在所述SlP受体调节剂或激动剂首次施用之后的1至12 个月内被监测。
11.权利要求7至10的方法，其中肝酶在所述SlP受体调节剂或激动剂开始施用时被监测，并任选地在施用所述SlP受体调节剂或激动剂的整个过程中被监测。
12.权利要求7至11的方法，所述方法还包括在所述SlP受体调节剂或激动剂开始施用时检查患者的心率，并任选地在所述SlP受体调节剂或激动剂首次施用之后的1至10小时内检查患者的心率。
13.权利要求7至12的方法，所述方法还包括在所述SlP受体调节剂或激动剂开始施用时检查患者的呼吸功能，和/或在施用所述SlP受体调节剂或激动剂的整个过程中检查患者的呼吸功能。
14.权利要求7至13的方法，所述方法还包括检查皮肤病学障碍或皮肤癌的存在。
15.依据前述权利要求的方法，其中修改其治疗方案由增加或减少日剂量和/或增加两次连续的药物施用之间的时间构成。
16.依据前述权利要求的方法，其中所述步骤ii)包括施用减轻所述可能的不良事件的第二种药物，例如施用作为抗感染药物的第二种药物。
17.依据前述权利要求的方法，其中在所述监测显示感染或眼病的情况下进行步骤ii) ο
18.依据前述权利要求的方法，其中在所述SlP受体调节剂或激动剂开始施用之前检查患者的特定参数，所述参数选自血液分析(例如全血细胞计数)、肝酶、眼科检查、心电图 (ECG)、肺功能测试、皮肤病学检查和肝功能测试。
19.依据前述权利要求的方法，其中步骤i)包括一个或多个以下步骤确定患者是否服用β -受体阻滞剂、显示静息心动过缓、高度AV阻滞或病窦综合征。
20.依据前述权利要求的方法，其中所述SlP受体调节剂或激动剂是芬戈莫德 (FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐。
21.依据权利要求20的方法，其中所述SlP受体调节剂或激动剂以不超过约0.5mg的日剂量施用于患者，例如日剂量为约0. 5mg。
22.依据权利要求20的方法，其中所述SlP受体调节剂或激动剂以不超过约0.5mg的日剂量施用于患者，例如日剂量为1. 25mg。
23.控制、降低、限制或消除伴随罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍的患者的治疗的可能的不良事件的方法，其中所述治疗包括向患者施用日剂量不超过约0. 5mg的选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的药物，所述方法包括在所述药物首次施用之后的特定的时间段监测所述患者，且如果需要，则中断施用所述药物或者修改其治疗方案和/或施用减轻所述可能的不良事件的第二种药物，其中所述监测包括一个或多个以下步骤a)在药物施用的整个过程中监测感染或侵染，例如病毒感染，和b)在开始施用之后进行眼科检查。
24.依据权利要求20至23中任意一项的方法，其中修改治疗方案由以下构成施用日剂量低于0. 5mg的芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，然后将剂量增加直至约0. 5mg 的日剂量，或者增加其两次连续的施用之间的时间。
25.依据权利要求20至23中任意一项的方法，其中芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐与减轻所述可能的不良事件的第二种药物共同施用，例如与选自抗癌药物、抗感染药物和抗高血压药物的第二种药物共同施用。
26.治疗多发性硬化的方法，所述方法包括(a)在有需要的患者中施用不同剂量的选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的药物，(b)监测在所述患者中出现的不良事件，(c)监测与多发性硬化相关的症状的减少或消失，和(d)为所述患者确定最佳剂量，其中所述药物的日剂量不超过0. 5mg。
27.治疗多发性硬化的方法，所述方法包括(a)在有需要的患者中施用不同剂量的选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的药物，(b)监测在所述患者中出现的不良事件，(c)监测与多发性硬化相关的症状的减少或消失，和(d)为所述患者确定最佳剂量，其中所述药物的日剂量超过0. 5mg，例如为约1. 25mg。
28.在罹患炎性或自身免疫性疾病的患者中制定选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的药物的个体化的治疗性治疗方案的方法，其中所述方法包括(a)向患者施用不同剂量的所述药物，(b)监测在所述患者中出现的不良事件，(c)监测与多发性硬化相关的症状的减少或消失，和(d)为所述患者确定最佳剂量，其中所述方案适于治疗所述疾病或障碍并控制、降低或消除伴随施用所述SlP受体调节剂或激动剂的可能的不良事件。
29.权利要求沈至28中任意一项的方法，其中步骤(b)包括一个或多个以下步骤i)监测感染或侵染，例如病毒感染，ii)例如在药物开始施用之后的3至4个月，进行眼科检查。
30.依据权利要求20至四中的任意一项的方法，其中所述不良事件选自心动过缓、房室传导异常、黄斑水肿、皮肤癌、肝功能改变、感染和高血压。
31.在有需要且还罹患缓慢性心律失常或有缓慢性心律失常风险的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，且包括以下步骤i)在首次施用所述SlP受体调节剂或激动剂之后的特定的时间段监测患者，和ii)任选地中断所述SlP受体调节剂或激动剂的施用和/或修改其治疗方案，其中所述患者监测包括以下步骤a)在施用所述SlP受体调节剂或激动剂的整个过程中监测感染或侵染，例如病毒感染，b)进行眼科检查，c)至少在首次施用所述SlP受体调节剂或激动剂之后的最初的若干小时期间监测患者的心率，例如首次施用所述SlP受体调节剂或激动剂之后的1至10小时监测患者的心率，和任选地d)在首次施用所述SlP受体调节剂或激动剂之后的1至10小时、例如在最初的6个小时期间观察患者以监测患者的心率。
32.依据任何前述权利要求的方法，其中在开始施用所述SlP受体调节剂或激动剂之前对所述患者接种疫苗，例如针对病毒感染的接种。
33.包含选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物和其可药用盐的第一种药物和选自治疗或预防黄斑水肿的药物、抗癌药物、抗感染药物和抗高血压药物的第二种药物的组合产品，其中第一种药物的日剂量不超过约0. 5mg。
34.药盒，包含选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的第一种药物和选自抗癌药物、抗感染药物和抗高血压药物的第二种药物的药剂的每日给药单位，其中第一种药物的日剂量为0. 5mg以上。
35.依据任何前述权利要求的方法、组合产品或药盒，其中所述治疗用于慢性长期疾病，例如用于多发性硬化。
36.用于依据权利要求1至32中任意一项的治疗炎性或自身免疫性疾病的方法中的 SlP受体调节剂或激动剂、例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐。
37.用于依据权利要求1至32中任意一项的治疗炎性或自身免疫性疾病的方法中的 FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述疾病是多发性硬化，例如RRMS。
全文摘要
本发明依据提供了有益的收益-风险表现的给药方案，施用S1P受体调节剂。
文档编号A61K31/137GK102548579SQ201080043488
公开日2012年7月4日 申请日期2010年9月20日 优先权日2009年9月29日
发明者A·德韦拉, C·博尔顿, I·亨特, O·大卫, P·比尔坦, R·施穆德, T·迪莫捷 申请人:诺瓦提斯公司