Apj受体化合物的制作方法
【专利摘要】本发明一般地涉及如下化合物，其为G蛋白偶联受体apelin(也称为APJ受体)的别构调节剂(例如，负向和正向别构调节剂、别构激动剂和促-别构调节剂)。该APJ受体化合物衍生自APJ受体的il细胞内环和结构域。本发明还涉及这些APJ受体化合物及包含APJ受体化合物的药物组合物在治疗与APJ受体调节有关的疾病和病症中的用途，所述疾病和病症例如为心血管疾病(例如高血压和心力衰竭，比如充血性心力衰竭)、癌症、糖尿病、干细胞运输、流体体内平衡、细胞增殖、免疫功能、肥胖、转移性疾病和HIV感染。
【专利说明】APJ受体化合物
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年1月9日提交的美国临时申请号61/584, 785的权益。
[0003] 将上述申请的全部教导通过引用并入本文。
[0004] 发明背景
[0005] G蛋白质偶联受体（GPCR)构成人类基因组中最大的基因家族之一；GPCR是整合 膜信号蛋白。G蛋白偶联受体的氨基酸序列的疏水性作图导致典型G-蛋白偶联受体的模 型，其包含七个疏水性跨膜区，使得氨基末端位于膜的细胞外侧和羧基末端位于膜的细胞 内侧。
[0006] 通过激活受体与之偶联的鸟嘌呤核苷酸-结合蛋白（G蛋白），GPCR介导细 胞内信号的传递（"信号转导"）。GPCR被广泛的内源性刺激物激活，所述刺激物包 括肽类、氨基酸类、激素类、光和金属离子。将下述综述通过引用并入 ：Hill，British J.Pharm 147:s27(2006) ；Palczeski, Ann Rev Biochemistry 75:743-767 (2006)； Dorsham&Gutkind,Nature Reviews 7:79-94(2007) ；Kobilka&Schertler, Trends Pharmacol Sci.2:79-83 (2008)〇
[0007] GPCR是用于药物发现的重要的靶标，因为它们涉及广泛的细胞信号传导途径，并 且参与许多病理状态（例如，心血管疾病和精神障碍、癌症、AIDS)。实际上，GPCR已经被 40-50%的批准的药物所靶向，说明这一类药物靶标是极其重要的。有趣地是，这个数量仅 代表约30个GPCR，被认为与人类疾病相关的GPCR总数的一小部分。人类基因组中超过 1000个GPCR是已知的，并且从研究和发展的观点来看GPCR仍然是具有挑战性的靶标，部分 地是因为这些是具有复杂药理学的膜结合受体。
[0008] 仍然需要开发作为GPCR的别构调节剂（例如，负向和正向别构调节剂、别构激动 剂和促-别构调节剂（ago-allosteric modulators))的新药物。
[0009] 发明简述
[0010] 本发明一般地涉及化合物，其为G蛋白偶联受体apelin(也称为APJ受体）的别 构调节剂（例如，负向和正向别构调节剂、别构激动剂和促-别构调节剂）。APJ受体化合 物衍生自APJ受体的细胞内环和结构域。本发明还涉及这些APJ受体化合物及包含APJ受 体化合物的药物组合物在治疗与APJ受体调节有关的疾病和病症中的用途，所述疾病和病 症比如心血管疾病（例如高血压和心力衰竭，比如充血性心力衰竭）、癌症、糖尿病、干细胞 运输、流体体内平衡、细胞增殖、免疫功能、肥胖、转移性疾病和HIV感染。在另一个实施方 案中，本发明的化合物与第二治疗剂组合。第二治疗剂是用于治疗或预防选自高血压和心 力衰竭、特别是充血性心力衰竭和肥厚型心肌病的疾病或病症的药剂。另外，第二治疗剂能 用于治疗或预防冠状动脉病、动脉粥样硬化、稳定型和不稳定型心绞痛、再狭窄、急性心肌 梗塞、肺动脉高血压、与心脏局部缺血有关的疾病和突发性心脏死亡（heart death)。
[0011] 更特别地，本发明的化合物是由式A表示的化合物： _2] T-L-x1-x2-x3-x4-x5-x 6-x7-x8-x9-x10-x 11-x12-x13-x14-x15-Xi6-Ri ；
[0013] 或其药学上可接受盐，其中L为键合至未端氮的连接部分，或者如果&不存 在则键合至下一个存在的氨基酸残基的连接部分，并且选自：C*(0)、C*(S)、S*(0)2、N(R13) S* (0)、N (R13) S* (0) 2、N (R13) C* (0)、N (R13) C* (S)、OC* (0)、OC* (S)、SC* (0)、SC* (S)、C* (= NH)和N(R13)C*( = NH);其中L在星号（*)标示的原子处键合至Xi，或者如果Xif存在则 键合至下一个存在的氨基酸残基，并且R13选自：H、D、（C rC6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C 6) 炔基、（C「C6)烷氧基、（C3-C9)环烷基、5-10元杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、 杂芳基和杂芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧基、杂 芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任选地和独立地被取代；T为键合至L的亲脂性部分；& 为-0R 2，或-NR3R4;其中：
[0014] 每个R2为氢或（Q-Q。）烧基，
[0015] 馬和&各自独立地选自氢、（Ci-Cj烷基、（Ci-Cj芳烷基、[CH2CH20] nCH2CH2C(0) 0R2 或[CH2CH20]nCH2CH2C(0)NR 2 ;
[0016] η 为 1-20，
[0017] 或者_NR3R4为非芳族含氮杂环基，其中所述非芳族基团任选地在一个或多个可取 代碳原子上被r 5单取代或二取代；
[0018] 每个R5独立地为齒素、-〇H、CfQ烧基、CfQ 1?'烧基、-N02、烧氧基、 齒烧氧基、-CN、_NH 2、烧基氛基、二烧基氛基、_C(0)NH2、 基）、-C (0) (CfQ 烷基）、-NHC (0) (CfQ 烷基）、-NHC (0) H、-C (0) N(CrC3 烷基）2、-NHC (0) 〇-(CrC3 烷基）、-C(0)0H、-C(0)0-(CrC3 烷基）、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(CrC3 烷 基）、-NHC (0) N (CfQ 烷基）2、或-S02NR2 ;
[0019] Xi为不存在、苏氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、 苯丙氨酸残基、或甘氨酸残基；
[0020] X2为不存在、缬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸（histadine)残基、Aib残基、谷 氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基；
[0021] &为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、天门冬氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸 残基；
[0022] \为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、Aib残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基；
[0023] &为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0024] &为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0025] X7为不存在、谷氨酸、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0026] X8为不存在、赖氨酸、D-赖氨酸残基、苯丙氨酸残基、脯氨酸残基、谷氨酸、苯丙氨 酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基、或酪氨酸残 基；
[0027] &为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0028] X1(l为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0029] XnS不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0030] \2为不存在或丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨 酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0031] &3为不存在、天门冬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬 氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0032] &4为不存在、异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨 酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0033] &5为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸 残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0034] &6为不存在、苯丙氨酸残基、异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺 残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0035] 其中中至少三个存在且连续，并且任选地1-5个氨基酸残基以D构型存在。
[0036] 在本发明的另一个方面，化合物是由式Β表示：
[0037] T-L-X!/ -X2-X3-X4-X5-X6-X 7-X8-X9-X10-X11-X 12-X13-X14-X15-Xi6-Ri ；
[0038] 或其药学上可接受盐，其中L为键合至X/的N未端氮的连接部分，或者如果&' 不存在则为键合至下一个存在的氨基酸残基的连接部分，并且选自：C* (0)、C* (S)、S* (0)2、 N (R13) S* (0)、N (R13) S* (0) 2、N (R13) C* (0)、N (R13) C* (S)、0C* (0)、0C* (S)、SC* (0)、SC* (S)、 〇(=順）和叭妒)〇(=順）；其中1^在星号（*)标示的原子处键合至乂1'，或者如果父 1' 不存在则键合至下一个存在的氨基酸残基，并且R13选自：H、D、（Q-C；)烷基、（C 2-C6)烯基、 (C2_C6)炔基、(C rC6)烷氧基、(C3-C9)环烷基、5-10元杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳 烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧 基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任选地和独立地被取代；T为键合至L的亲脂性部 分；心为-0R 2、或-NR3R4 ;其中
[0039] 每个R2为氢或（Q-Q。）烷基，
[0040] RjPR4 各自独立地选自氢、（Ci-Cj 烷基、（Ci-Cj 芳烷基、[CH2CH20]nCH2CH 2C(0) 0R2 或[CH2CH20]nCH2CH2C(0)NR 2 ;
[0041] η 为 1-20，
[0042] 或者_NR3R4为非芳族含氮杂环基，其中所述非芳族基团任选地在一个或多个可取 代碳原子上被r 5单取代或二取代；
[0043] 每个R5独立地为齒素、-〇H、CfQ烧基、CfQ 1?'烧基、-N02、烧氧基、 齒烧氧基、-CN、_NH 2、烧基氛基、二烧基氛基、_C(0)NH2、 基）、-C (0) (CfQ 烷基）、-NHC (0) (CfQ 烷基）、-NHC (0) H、-C (0) N(CrC3 烷基）2、-NHC (0) 0- (C「C3 烷基）、-C (0) OH、-C (0) 0- (C「C3 烷基）、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH (C「C3 烷 基）、-NHC (0) N (CrC3 烷基）2 或-S02NR2 ;
[0044] X/为不存在、苏氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残 基、苯丙氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸残基；
[0045] X2为不存在、缬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸（histadine)残基、Aib残基、谷 氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基；
[0046] &为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、天门冬氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸 残基；
[0047] \为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、Aib残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基；
[0048] &为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0049] &为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0050] X7为不存在、谷氨酸、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0051] &为不存在、赖氨酸、D-赖氨酸残基、苯丙氨酸残基、脯氨酸残基、谷氨酸、苯丙氨 酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基、或酪氨酸残 基；
[0052] &为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0053] X1(l为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0054] XnS不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0055] \2为不存在或丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨 酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0056] &3为不存在、天门冬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬 氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0057] &4为不存在、异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨 酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0058] &5为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸 残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0059] &6为不存在、苯丙氨酸残基、异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺 残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；
[0060] 其中X/ -xi6中至少三个存在且连续，并且任选地1-5个氨基酸残基以D构型存 在。
[0061] 在本发明的另一个方面，化合物是由式I表示的化合物：
[0062] T-L-P,
[0063] 或其药学上可接受盐，其中：
[0064] P为包含APJ受体的细胞内il环的至少三个连续氨基酸残基的肽，其中
[0065] L为键合至P的N-末端氨基酸残基的N-末端氮处的连接部分，选自：〇(0)、 C* (S)、S* (0) 2、N (R13) S* (0)、N (R13) S* (0) 2、N (R13) C* (0)、N (R13) C* (S)、0C* (0)、0C* (S)、 SC*(0)、SC*(S)、C*( = NH)和N(R13)C*( = NH);其中L在星号㈩标示的原子处键合至P， 并且R13选自：H、D、（CrC6)烷基、（C2-C 6)烯基、（C2-C6)炔基、（CrC6)烷氧基、（C 3-C9)环烷 基、5-10元杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中所述烷基、 烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基 任选地和独立地被取代；和T为键合至L的亲脂性绳链（tether)部分，其中P的C-末端 氨基酸残基通过用￠:(00? 1?1取代酸部分而功能化；IV选自氢、烷基、（Q-CJ芳烷 基、[CH2CH 20] nCH2CH2C (0)0R2 或[CH2CH20] nCH2CH2C (0) nCH2CH2C(0)0R2 或[CH2CH20]nCH2CH2C(0)NR 2 ;n 为 1-20，
[0066] 或者-NR/lV为非芳族含氮杂环基，其中所述非芳族基团任选地在一个或多个可 取代碳原子上被r 5单取代或二取代；
[0067] 每个R5独立地为齒素、-〇H、CfQ烧基、CfQ 1?'烧基、-N02、烧氧基、 齒烧氧基、-CN、_NH 2、烧基氛基、二烧基氛基、_C(0)NH2、 基）、-C (0) (CfQ 烷基）、-NHC (0) (CfQ 烷基）、-NHC (0) H、-C (0) N(CrC3 烷基）2、-NHC (0) 0- (C「C3 烷基）、-C (0) OH、-C (0) 0- (C「C3 烷基）、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH (C「C3 烷 基）、-NHC (0) N (CrC3 烷基）2、或-S02NR2。
[0068] 本发明还涉及包含本发明的一种或多种化合物和载体的药物组合物，以及所公开 的化合物和组合物在治疗对APJ受体的调节（抑制或活化）有响应的疾病或病症的方法中 的用途。
[0069] 附图简述
[0070] 根据如附图所阐明的、下述本发明的实例性实施方案的更具体说明，前述内容将 变得显而易见，在附图中相同的参考符号在不同视图中指相同部分。附图不必然按比例绘 制，相反地将重点放在阐述本发明的实施方案上。
[0071] 图1A-1E为所选择的APJ化合物的浓度响应曲线：化合物1 (图1A)、化合物20(图 1B)、化合物24(图1C)、化合物68(图1D)和化合物70(图1E)。化合物1、20、24、68和70 抑制毛喉素类似物NKH477且以剂量依赖性方式刺激稳定地表达Gi-偶联受体APJ的HEK 细胞中cAMP的增加。
[0072] 图2A-2D为所选择的APJ化合物的浓度响应曲线：内源性配体apelin_13(图 2A)、化合物9 (图2B)、化合物82 (图2C)和化合物87 (图2E)。内源性配体apelin-13强 效募集β-抑制蛋白，如通过化学发光的剂量依赖性增加所测量的。β-抑制蛋白以剂量依 赖性方式对化合物9、82和87弱响应（engaged)。
[0073] 图3A-3C为所选择的APJ受体化合物的化合物结构。
[0074] 发明详述
[0075] 本发明的实例性实施方案的说明如下。
[0076] G蛋白偶联受体（GPCR)
[0077] G蛋白偶联受体（GPCR)构成人类基因组中基因的最大的超家族之一；这些跨 膜蛋白使细胞通过感受细胞外刺激并且引起细胞内信号转导级联能够对其环境作出响 应。通过结合并且激活该受体偶联到其上的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白），GPCR介 导信号转导。多组配体结合这些受体，它们进而调控了整合到许多细胞功能中的信号网 络。不同的GPCR配体包括小蛋白类、肽类、氨基酸类、生物胺类、脂类、离子类、增味剂类 以及甚至光的光子类。下述综述通过引用并入：HilMritish J.Pharm 147:s27(2006); Dorsham&Gutkind, Nature Reviews 7:79-94 (2007)〇
[0078] 除了调节多组的稳态的过程之外，GPCR信号途径是许多病理状态（例如，心血管 疾病和精神障碍、癌症、AIDS)的组成部分。事实上，GPCR已经被40%至50%的批准药物所 靶向，说明这类药物靶标的极其重要性。有趣的是，这个数量仅表示了约30个GPCR，被认为 是与人类疾病相关的GPCR的总量的一小部分。GPCR是膜结合受体，这些受体显示复杂的药 理学特性，并且从研究和开发的观点看仍然是具有挑战性的靶标。已知在人类健康方面它 们的重要性以及它们的普遍性（在人类基因组中超过1000个已知的GPCR)，GPCR代表一种 重要的用于药物发现和设计的靶受体类。
[0079] GPCR是通过一个进化保守的结构基序介导多种信号级联的整合膜蛋白。所有 的GPCR被认为是由七个疏水性跨膜的α-螺旋构成的，其中氨基末端位于该膜的细胞 外侧上并且羧基末端位于该膜的细胞内侧上。通过细胞外（el、e2、e3)和细胞内（细胞 质的）的环（il、i2、i3)，将这些跨膜螺旋顺序地连接在一起。这些细胞内的环或结构 域紧密参与G蛋白的偶联和转换，并且包括：il，其连接TM1-TM2 ;i2,其连接TM3-TM4 ; i3,其连接TM5-TM6 ;以及C末端胞质尾区的一部分（结构域4)。部分地由于7TM结 构域与几种GPCR的最近的高分辨率晶体结构的拓扑同源性（Palczewski等，Science 289, 739-45 (2000)，Rasmussen, S. G.等，Nature 450, 383-7 (2007))，通过比对几种相关 的受体，熟练的建模人员现在能够预测GPCR环结构域的一般边界。这些预测部分地是由 许多由计算生物学家们所使用的程序来辅助的，包括EMBOSS、ClustalW2、Kalign、以及 MAFFT(使用快速傅里叶变换的多重对比）。重要的是，这些程序中的许多是可以公开获得 的（参见，例如，European Bioinformatics Institute(EMBL-EBI)网址 http://www.ebi. ac. uk/Tools/)，并且大多数具有基于网络的界面。
[0080] GPCR介导的信号转导是通过将配体结合到其同源受体上来引发的。在许多情 况下，GP C R配体结合被认为发生在由该细胞外结构域附近的一串螺旋产生的亲水性口 袋中。然而，其他配体，比如大的肽，被认为结合到蛋白的细胞外区域上并且疏水性配体 被假设通过这些螺旋中间隙之间的膜插入受体结合口袋中。配体结合的过程诱导了受 体内构象变化。这些改变涉及螺旋6的向外移动，这进而改变了细胞内环的构象，并且 最终导致一种能够结合并且激活异源三聚G蛋白的受体形式（Far rens，D.等Science 274, 768-770 (1996)，Gether，U.和 Kobilka，Β·，J. Biol. Chem. 273, 17979-17982(1998))。 当结合时，该受体催化该异源三聚G蛋白的α亚基中GTP转换为GDP，这导致该G蛋白与该 受体的分离以及该G蛋白自身的α和β/γ亚基的解离。值得注意的是，这个过程是催化 的并且导致信号放大，因为激活一个受体可以引起许多的G蛋白的激活和转换，这进而可 以调节多个第二信使系统。通过许多G蛋白类型以及α、β和γ亚基的不同异形体的存 在，进一步实现了信号的多样性。典型地，GPCR与G蛋白相互作用以调节细胞内第二信使 (比如环AMP、肌醇磷酸、二酰基甘油以及钙离子）的合成或抑制，由此触发了最终导致生物 响应的细胞内事件的级联。
[0081] GPCR信号可以通过细胞机制以及药物介入来调节和减弱。可以通过一个称为快速 脱敏的方法以相对快的动力学（数秒至数分钟）将信号转导"关掉"。对于GPCR，这是通过 受体与异源三聚G蛋白的功能性解偶联而引起的，在细胞或组织中存在的受体的总数方面 没有可检测的改变。该方法涉及受体C末端的磷酸化，这使得蛋白Arrestin能够结合到受 体并且避免了进一步的G蛋白偶联。一旦被Arrestin结合，该受体可以被内化到细胞内， 并且或者被再循环回到细胞表面或被降解。该G蛋白的α亚基具有内在的GTP酶活性，该 活性减弱信号并且促进与β/Υ亚基的再结合以及返回到基本状态。GPCR信号还可以被药 理学地调节。激动剂药物直接地激活这些受体，而拮抗剂药物通过与受体结合防止激动剂 活性而间接地起阻断受体信号的作用。
[0082] GPCR结合和信号还可以通过别构调节来改进，即通过不结合在正构结合位点处但 是通过结合在受体中其他位置别构位点处的配体。别构调节剂可以包括正构配体介导活性 的正向和负向调节剂两者、别构激动剂（在正构配体不存在时它起作用），以及促-别构调 节剂（自身具有激动剂活性但也可以调节正构配体活性的配体）。
[0083] 可以基于结构和功能的相似性将GPCR的大的超家族分成多个亚类。GPCR家族包 括Α类视紫红质样、Β类胰泌素样、C类代谢型谷氨酸/信息素、D类真菌的信息素、Ε类cAMP 受体（盘基网柄菌）、卷曲型/光滑型家族、以及多种孤儿GPCR。此外，公认的家族包括眼白 化病蛋白类、昆虫气味受体类、植物Mlo受体类、线虫化学受体类、犁鼻器受体类（VIR&V3R) 以及味觉受体类。
[0084] A类GPCR，也称为家族A或视紫红质样，是最大类的受体并且其特征是具有相对小 的细胞外环，与多种内源激动剂以及小分子药物相比这些细胞外环形成了选择性的基础。 此外，A类受体还具有相对小的细胞内环。A类受体包括多种胺家族成员（比如多巴胺和 5_羟色胺）、多个肽成员（比如趋化因子和阿片样物质）、视觉的视蛋白类、气味受体类以及 多种激素受体。
[0085] apelin受体（APJ)是一种A类受体，该受体已经参与例如心血管疾病的多种病症 中，比如心脏病（例如，高血压以及心力衰竭，比如充血性心力衰竭）、癌、糖尿病、干细胞运 输、流体体内平衡、细胞增殖、免疫功能、肥胖、转移性疾病、以及HIV感染。
[0086] 肽类
[0087] 如本文定义的，P是包括该apelin(APJ)受体细胞内il环结构域的至少三个连续 的氨基酸残基（例如，至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个）的肽。在某 些实施方案中，P来源于apelin(APJ)受体的细胞内环结构域,并且是包含至少三个连续氨 基酸残基（例如，至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个）的肽，其中在SEQ ID NO. 1的第七位的精氨酸残基已经被删除。应当理解，该连接部分键合的P的N-末端氨 基酸残基的N-末端氮可以是所述至少三个连续的氨基酸残基之一，或者其可以是与所述 至少三个连续的氨基酸残基不同的氨基酸残基。
[0088] 如在此使用的细胞内il环是指连接TM1和TM2的环以及相应的跨膜接合残基。
[0089] 在一个具体实施方案中，P包括apelin受体（APJ)的细胞内il环的至少三个、至 少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少i^一个、至少 十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个或至少十七个连续氨基酸残基。
[0090] 在一个更具体的实施方案中，P的至少三个连续氨基酸（例如，至少3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16或17个）衍生自&?61111受体仏?刀的细胞内11环，其中所述 Π 环的氨基酸序列为如表1中所述。
[0091] 表1:
[0092]
【权利要求】
1.式A表不的化合物： T-L-x1-x2-x3-x4-x5-x 6-x7-x8-x9-x10-x 11-x12-x13-x14-x15-Xi6-Ri ； 或其药学上可接受盐，其中L为键合至Xi的N未端氮的连接部分，或者如果Xi不存 在则是键合至下一个存在的氨基酸残基的连接部分，并且选自：c(0)、C(S)、S(0)2、N(R13) S* (0)、N (R13) S* (0) 2、N (R13) C* (0)、N (R13) C* (S)、OC* (0)、OC* (S)、SC* (0)、SC* (S)、C ( = NH) 和N(Ri3)C*( = NH);其中L在星号（*)标示的原子处键合至\，或者如果&不存在则键 合至下一个存在的氨基酸残基，并且R13选自：H、D、（CrQ)烷基、（C 2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、（C「C 6)烷氧基、（C3-C9)环烷基、5-10元杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂 芳基和杂芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳 氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任选地和独立地被取代；T为键合至L的亲脂性部分；& 为-or 2或-nr3r4 ;其中每个R2为氢或（Q-Cd烧基， 馬和R4各自独立地选自氢、（Ci-Cj烷基、（Ci-Cj芳烷基、[CH2CH20] nCH2CH2C(0)0R2或 [CH2CH20] nCH2CH2C (0) -NR2 ； η 为 1-20 或者_NR3R4为非芳族含氮杂环基，其中所述非芳族基团任选地在一个或多个可取代碳 原子上被R5单取代或二取代； 每个1?5独立地为1?素、烧基、1?烧基、-勵2、-(^-(]3烧氧基、齒烧氧 基、-CN、-NH2、-CfC3 烧基氛基、-CfC3 二烧基氛基、-C(0)NH2、-C(0)NH(CfC3 烧基）、-C(0) (CrC3 烷基）、-NHC (0) (CrC3 烷基）、-NHC (0) H、-C (0) N(CrC3 烷基）2、-NHC (0) 0- (CrC3 烷 基）、-C (0) OH、-C (0) 0- (CrC3 烷基）、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH (CrC3 烷基）、-NHC (0) N (CrC3 烷基）2、或-S02NR2 ; &为不存在、苏氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、苯丙 氨酸残基、或甘氨酸残基； X2为不存在、缬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、Aib残基、谷氨酰胺残基、天门冬 氨酸残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； &为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、天门冬氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸残 基； \为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、Aib残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； 乂5为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂6为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； &为不存在、谷氨酸、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯 氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； X8为不存在、赖氨酸、D-赖氨酸残基、苯丙氨酸残基、脯氨酸残基、谷氨酸、苯丙氨酸残 基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基、或酪氨酸残基； &为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； Χ1(ι为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； XnS不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； \2为不存在、丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； \3为不存在、天门冬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； X14为不存在或异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂15为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残 基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂16为不存在、苯丙氨酸残基、异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残 基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 其中中至少三个存在且连续，并且任选地1-5个氨基酸残基以D构型存在。
2.式B表不的化合物： τ-L-X!/ -x2-x3-x4-x5-x6-x 7-x8-x9-x10-x11-x 12-x13-x14-x15-Xi6-Ri ； 或其药学上可接受盐，其中L为键合至X/的N未端氮的连接部分，或者如果X/不 存在则是键合至下一个存在的氨基酸残基的连接部分，并且选自：C*(0)、C*(S)、S*(0)2、 N (R13) S* (0)、N (R13) S* (0) 2、N (R13) C* (0)、N (R13) C* (S)、OC* (0)、OC* (S)、SC* (0)、SC* (S)、 〇(=順）和叭妒)〇(=順）；其中1^在星号（*)标示的原子处键合至乂1'，或者如果父 1' 不存在则键合至下一个存在的氨基酸残基，并且R13选自：H、D、（Q-C；)烷基、（C 2-C6)烯基、 (C2_C6)炔基、(C rC6)烷氧基、(C3-C9)环烷基、5-10元杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳 烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧 基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任选地和独立地被取代；T为键合至L的亲脂性部 分；心为-0R 2，或-NR3R4 ;其中： 每个R2为氢或（CrQ。）烷基， 馬和R4各自独立地选自氢、（Ci-Cj烷基、（Ci-Cj芳烷基、[CH2CH20] nCH2CH2C(0)0R2或 [CH2CH20]nCH2CH2C(0)NR 2 ； η 为 1-20， 或者_NR3R4为非芳族含氮杂环基，其中所述非芳族基团任选地在一个或多个可取代碳 原子上被R5单取代或二取代； 每个1?5独立地为1?素、烧基、1?烧基、-勵2、-(^-(]3烧氧基、齒烧氧 基、-CN、-NH2、-CfC3 烧基氛基、-CfC3 二烧基氛基、-C(0)NH2、-C(0)NH(CfC3 烧基）、-C(0) (CrC3 烷基）、-NHC (0) (CrC3 烷基）、-NHC (0) H、-C (0) N(CrC3 烷基）2、-NHC (0) 0- (CrC3 烷 基）、-C (0) OH、-C (0) 0- (CrC3 烷基）、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH (CrC3 烷基）、-NHC (0) N (CrC3 烷基）2、或-S02NR2 ; X/为不存在、苏氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、苯 丙氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸残基； x2为不存在、缬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、Aib残基、谷氨酰胺残基、天门冬 氨酸残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； &为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、天门冬氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸残 基； \为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、Aib残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； 乂5为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂6为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； &为不存在、谷氨酸、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯 氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； X8为不存在、赖氨酸、D-赖氨酸残基、苯丙氨酸残基、脯氨酸残基、谷氨酸、苯丙氨酸残 基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基、或酪氨酸残基； &为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； Χ1(ι为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； XnS不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂12为不存在或丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂13为不存在、天门冬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂14为不存在、异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂15为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残 基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂16为不存在、苯丙氨酸残基、异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残 基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 其中X/ -X16中至少三个存在且连续，并且任选地1-5个氨基酸残基以D构型存在。
3.权利要求1的化合物，其中 &为不存在、苏氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、甘氨酸残基； X2为不存在、缬氨酸残基、Aib残基、谷氨酰胺残基、或甘氨酸残基； X3为不存在、苯丙氨酸残基、甘氨酸残基、天门冬氨酸残基或组氨酸残基； X4为不存在、精氨酸残基、Aib残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； X5为不存在、丝氨酸残基或甘氨酸残基； X6为不存在、丝氨酸残基或组氨酸残基； X7为不存在、谷氨酸残基、或脯氨酸残基； x8为D-赖氨酸残基或脯氨酸残基； X9为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、Aib残基、或谷氨酰胺残基； Χ1(ι为不存在、精氨酸残基或组氨酸残基； XnS不存在、丝氨酸残基或天门冬氨酸残基；； X12为不存在或丙氨酸残基； X13为不存在或天门冬氨酸残基； X14为不存在或异亮氨酸残基、谷氨酰胺残基或天门冬氨酸残基； X15为不存在或苯丙氨酸残基、或Aib残基；和 X16为不存在或异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基或脯氨酸残基。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中Xi-Xw或X/ -X16中至少9个存在。
5. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中Xi-Xw或X/ -X16都存在。
6. 权利要求1-5中任一项的化合物，其中X8为D-赖氨酸。
7. 权利要求1或3-6中任一项的化合物，其中&为谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、或 甘氨酸残基。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中X3为甘氨酸残基或天门冬氨酸残基。
9. 权利要求1-8中任一项的化合物，其中X4为脯氨酸残基或甘氨酸残基。
10. 权利要求1、2或4-9中任一项的化合物，其中X6为谷氨酰胺残基。
11. 权利要求1-10中任一项的化合物，其中X9为苯丙氨酸残基、谷氨酰胺残基、或Aib 残基。
12. 权利要求1-11中任一项的化合物，其中X1(l为组氨酸残基。
13. 权利要求1-12中任一项的化合物，其中X15为Aib残基。
14. 权利要求1的化合物，其中 &为苏氨酸残基、谷氨酰胺残基、或甘氨酸残基； X2为缬氨酸残基， X3为苯丙氨酸残基或甘氨酸残基； X4为精氨酸残基； X5为丝氨酸残基； X6为丝氨酸残基； X7为谷氨酸残基； x8为D-赖氨酸残基； X9为精氨酸残基； Χ1(ι为精氨酸残基； 为丝氨酸残基； Χ12为丙氨酸残基； Χ13为天门冬氨酸残基； Xl4为异壳氣酸残基； χ15为苯丙氨酸残基；和 Xl6为异壳氣酸残基。
15. 权利要求1的化合物，其中 Xi为苏氨酸残基或天门冬氨酸残基； χ2为缬氨酸残基； χ3为苯丙氨酸残基或天门冬氨酸残基； χ4为精氨酸残基、脯氨酸残基或甘氨酸残基； χ5为丝氨酸残基； χ6为丝氨酸残基； χ7为谷氨酸残基； x8为D-赖氨酸残基； X9为精氨酸残基、苯丙氨酸残基、Aib残基或谷氨酰胺残基； Χ1(ι为精氨酸残基或组氨酸残基； 为丝氨酸残基； Χ12为丙氨酸残基； Χ13为天门冬氨酸残基； Xl4为异壳氣酸残基； x15为苯丙氨酸残基或Aib残基；和 Xl6为异壳氣酸残基。
16. 权利要求1的化合物，其中 &为苏氨酸残基； X2为缬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、Aib残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； X3为苯丙氨酸残基或组氨酸残基； X4为精氨酸残基； X5为丝氨酸残基； X6为丝氨酸残基或组氨酸残基； X7为谷氨酸残基或脯氨酸残基； X8为D-赖氨酸残基； X9为精氨酸残基； Χ1(ι为精氨酸残基； 为丝氨酸残基； Χ12为丙氨酸残基； Χ13为天门冬氨酸残基； Χ14为异亮氨酸残基或谷氨酰胺残基或天门冬氨酸残基； Χ15为苯丙氨酸残基；和 χ16为异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基或脯氨酸残基。
17. 权利要求1的化合物，选自化合物1-82和87或其药学上可接受盐中任一个。
18. 权利要求17的化合物，选自化合物1、20、24、68和70或其药学上可接受盐中任一 个。
19. 权利要求17的化合物，选自化合物3、14、26、33、35、44、60、66和71或其药学上可 接受盐中任一个。
20. 权利要求17的化合物，选自化合物6、9、11、21、30、40、47、56、57和69或其药学上 可接受盐中任一个。
21. 权利要求1的化合物，选自： 化合物1 :
22. 式I表不的化合物： T-L-P, 或其药学上可接受盐，其中： Ρ为包含APJ受体细胞内il环的至少三个连续氨基酸残基的肽，其中 L为键合至P的N-末端氨基酸残基的N-末端氮处的连接部分，选自：C*(0)、C*(S)、 S* (0) 2、N (R13) S* (0)、N (R13) S* (0) 2、N (R13) C* (0)、N (R13) C* (S)、OC* (0)、OC* (S)、SC* (0)、 SC*⑶、C*( = NH)、和N(R13)C*( = NH);其中L在用星号㈩标示的原子处键合至P，并且 R13 选自：H、D、（C「C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C 6)炔基、（C「C6)烷氧基、（C3-C9)环烷基、 5-10元杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中所述烷基、烯 基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任 选地和独立地被取代；和 T为键合至L的亲脂性绳链部分，其中P的C-末端氨基酸残基通过用（:(00?1?1取 代酸部分而功能化；馬1选自氢、Q-Ci。烷基、（CfQ。）芳烷基、[CH2CH20] nCH2CH2C(0)0R2或 [叫蝴见叫⑶呢成 1选自（CrC10)芳烷基、[CH2CH20] n^ nCH2CH2C(0)NR2 ;n 为 1-20， 或者-NR/V为非芳族含氮杂环基，其中所述非芳族基团任选地在一个或多个可取代 碳原子上被R5单取代或二取代； 每个1?5独立地为1?素、烧基、1?烧基、-勵2、-(^-(]3烧氧基、齒烧氧 基、-CN、-NH2、-CfC3 烧基氛基、-CfC3 二烧基氛基、-C(0)NH2、-C(0)NH(CfC3 烧基）、-C(0) (CrC3 烷基）、-NHC (0) (CrC3 烷基）、-NHC (0) H、-C (0) N(CrC3 烷基）2、-NHC (0) 0- (CrC3 烷 基）、-C (0) OH、-C (0) 0- (CfG 烷基）、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH (CfG 烷基）、-NHC (0) N (CfQ 烷基）2*-S02NR2。
23. 权利要求22的化合物，选自化合物83、84、85和86。
24. 权利要求22的化合物，其中P选自SEQ ID N0:1-84。
25. 权利要求1-16和22中任一项的化合物，其中T为任选取代的（C6-C3(l)烷基、 (C6-C3(l)烯基、（C6-C3(l)炔基，其中0-3个碳原子被氧、硫、氮或其组合替代。
26. 权利要求25的化合物，其中T选自：CH3(CH2)16、 CH3 (CH2) 15、CH3 (CH2) 14、CH3 (CH2) 13、CH3 (CH2) 12、 CH3 (CH2) n、CH3 (CH2) 10、CH3 (CH2) 9、CH3 (CH2) 8、 CH3 (CH2) 90Ph-、CH3 (CH2) 6C = C (CH2) 6、CH3 (CH2) n0 (CH2) 3 和 ch3(ch2)9o(ch2)2。
27. 权利要求1-16和22中任一项的化合物，其中T为脂肪酸衍生物。
28. 权利要求27的化合物，其中所述脂肪酸选自：丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉 豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸、肉豆蘧烯酸、棕榈油酸、油酸、亚油 酸、α -亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸。
29. 权利要求1-16和22中任一项的化合物，其中Τ为胆汁酸衍生物。
30. 权利要求29的化合物，其中所述胆汁酸选自：石胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、胆 烷酸、胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、兔去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸和猪去氧胆 酸。
31. 权利要求1-16和22中任一项的化合物，其中Τ选自留醇类；孕激素类；糖皮质激 素类；盐皮质激素类；雄激素类；和雌激素类。
32. 权利要求1-16和22中任一项的化合物，其中Τ选自：
33. 权利要求1-16和22中任一项的化合物，其中TL选自： ch3(ch2)15-c(o)； ch3(ch2)13-c(o)； CH3(CH2)90(CH2)2C(0)； ch3(ch2)10o(ch2)2c(o)； ch3(ch2)6c = c(ch2)6-c(o)； LCA-C(o);和 CH3 (CH2) 90Ph-C (0) 其中
34. -种治疗有需要的患者中的心血管疾病、癌症、糖尿病、干细胞运输、流体体内平 衡、细胞增殖、免疫功能、肥胖、转移性疾病和HIV感染的方法，包括向所述患者施用有效量 的权利要求1-33中任一项的化合物。
35. 权利要求34的方法，其中所述心血管疾病选自：高血压和心力衰竭。
36. 权利要求35的方法，其中所述心力衰竭为充血性心力衰竭或肥厚型心肌病。
37. -种药物组合物，其包含权利要求1-33中任一项的化合物和药学上可接受的载 体。
【文档编号】A61K38/10GK104254540SQ201380013317
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年1月9日 优先权日:2012年1月9日
【发明者】T·J·麦克默里, R·J·鲁比 申请人:安科治疗公司