一种甲钴胺片的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有机有效成分的医药配置品的制备方法，特别涉及一种甲钴胺 片的制备方法。
【背景技术】
[0002] 甲钴胺（Mecobalamin Tablets)其化学名称为：C〇a-[a- (5, 6)-二甲基苯并咪 唑基]-C〇i3-甲钴酰胺；分子式：C63H91C〇N13014P。它是一种内源性的辅酶B12,参与一碳 单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。
[0003] 甲钴胺为周围神经病变的治疗药物，属于维生素 B12类，别名为甲基维生素 B12。它 存在血液、髓液中，通过促进神经细胞内核酸和蛋白质及神经髓鞘的合成，从而修复受损伤 的周围神经组织，目前已广泛应用于临床。近年来对维生素 B12的研究取得了飞速发展，到 目前为止，作为药物的维生素 B12主要有：氰钴胺、羟钴胺、腺苷钴胺和甲钴胺。前两种维生 素 B12在人体内没有生物活性；后两种维生素 B12属辅酶型，已经实现人工合成，这为周围神 经病变患者的治疗提供了有利的武器。在修复受损的神经组织方面，腺苷钴胺必须先转化 为甲钴胺才能作为辅酶参与一碳单位循环，从而促进核酸、蛋白质和卵磷脂的合成。
[0004] 甲钴胺对神经病变的治疗比其它维生素更有效，一项双盲研究表明，在治疗慢 性和固定期的周围神经病变时，甲钴胺组、腺苷钴胺组、安慰剂组的改善率分别为78. 6%， 45. 2%，43. 3%，甲钴胺组与后两组有显著性差异（P < 0. 01)。这表明在治疗周围神经病变 方面，甲钴胺比另一种辅酶型B12腺苷钴胺更有效。在Shiga大学主持的双盲多中心的临 床试验中，病人均为慢性糖尿病神经病变患者，分为甲钴胺组和复合维生素 B组，甲钴胺 组 po, 1500ug. 0-1，复合维生素（BJSmg, B675mg, 0H_B12750ug)组 1500ug. 0-1，用药 8 周，结 果发现自发性疼痛、感觉异常、运动异常等症状的改善，甲钴胺组治疗前后有显著性差异（P < 0. 01 )，复合维生素 B组治疗前后没有显著性差异。表明甲钴胺在治疗慢性糖尿病神经病 变中疗效优于复合维生素 B。国内临床研究也表明甲钴胺组在治疗糖尿病神经病变方面疗 效优于其它维生素 B族。甲钴胺和氰钴胺治疗糖尿病周围神经病变的双盲对照研究，两组 均先肌注1个月，每周3次，剂量相同，再口服两个月，氰钴胺组口服腺苷钴胺，剂量相同。
[0005] 结果表明，感觉异常和麻木感等症状，甲钴胺组治疗前后有显著差异（P < 0. 05)。 氰钴胺组治疗前后无明显变化；在神经传导速度异常的恢复和神经传导速度加速方面，甲 钴胺组和氰钴胺组有显著差异（P < 〇. 05)。表明对糖尿病神经病变的治疗甲钴胺有显著疗 效，而氰钴胺无明显的治疗作用。
[0006] 动物实验表明，甲钴胺比氰钴胺易于进入神经元细胞器，参与脑细胞和脊髓神经 元胸腺嘧啶核苷的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，且促进核酸和蛋白质合成作用较氰 钴胺强；能促进轴突运输功能和轴突再生，使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠坐骨神经轴突骨 架蛋白的运输正常化；对药物引起的神经退变，如阿霉素、丙烯酰胺、长春新碱引起的小鼠 轴突退变及自发高血压大鼠神经疾病，具有抑制作用；能使延迟的神经突触传递和神经递 质减少恢复正常，通过提高神经纤维兴奋性，恢复终极板电位诱导，使饲以胆碱缺乏饲料大 鼠的脑内乙酰胆碱恢复到正常水平。体外研究表明，甲钴胺可促进培养的大鼠组织中卵磷 脂的合成和神经元髓鞘形成。
[0007] 现有技术中甲钴胺片组合物的配方有报道，例如中国专利申请201210178833. 8， 公开了一种甲钴胺片及其制备方法。但该专利处方中使用了崩解剂含有崩解剂，生产时工 艺可控性不高，且崩解剂用量少，难以准确把握加入量，造成成品药突释或难以释放的问 题。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是解决上述不足，提供一种甲钴胺片组合物的制备方法。
[0009] 实现本发明目的的技术方案是：一种甲钴胺片组合物的制备方法，包括（1)制粒； (2)干燥；（3)整粒总混；（4)压片；（5)包衣；（6)包装，所述各步骤均在避光条件下进行。
[0010] 上述的钴胺片组合物的制备方法，所述（1)制粒为将无水乙醇放入清洁的不锈钢 桶内，加入聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，制成25%聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液作为粘合 剂，将甲钴胺、微晶纤维素、预胶化淀粉混和均匀，再用混合机混合IOmin后加入适量的粘 合剂搅拌3 - 4分钟。
[0011] 上述的钴胺片组合物的制备方法，所述（2)干燥为将湿颗粒用热风循环烘箱干燥， 温度控制在60°c以下，干燥3. 5±0. 5小时，颗粒水分控制在1. 5-2. 5%。
[0012] 上述的钴胺片组合物的制备方法，所述（3)整体总混为将颗粒在摇摆颗粒机上用 20目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶用三维混合机混合30分钟。
[0013] 上述的钴胺片组合物的制备方法，所述（4)压片为颗粒检验合格后，根据颗粒含量 计算应压片重，用压片机压片，选用Φ 6. Omm浅圆冲头，压片速度控制在5-7万片/小时，压 片过程中按规定控制片重差异，不超过±7%，片子做成品检验。
[0014] 上述的钴胺片组合物的制备方法，所述（5)包衣为素片检验合格后，用高效包衣锅 包衣；每锅加入甲钴胺素片50万片45Kg左右；包衣液为43Kg ;开始包衣转速7-8r/min ;规 定转速10-llr/min ;蠕动泵压力0. 35-0. 4MPa ;包衣液喷射速度0. 165-0. 175Kg/min ;进风 温度90-1KTC;出风温度40-45°C;加热温度90-1KTC;负压-120--180pa ;包衣时间4_5h， 包衣片做成品检验。
[0015] 上述的钴胺片组合物的制备方法，所述将甲钴胺、微晶纤维素、预胶化淀粉混和均 匀为优选采用等量递增法。
[0016] 通过对甲钴胺片的影响因素考察，结果表明：本品在光照、高温、高湿条件下放置 10天，在光照条件下，其有关物质及含量变化趋势明显；在高温、高湿条件下，有关物质略 有增加，其它性状和内在质量等各项指标无明显变化。故本品应注意在室温条件下遮光、密 封保存。基于上述原因，发明人设计其包装为双层铝箔包装。
[0017] 初试样品3批，包装为双层铝箔包装，本品在温度40±2°C，相对湿度75%±5%条件 下放置6个月，其有关物质略有变化，均在合格限度范围内，其它各项指标无明显变化。初 试样品3批，包装为双层铝箔包装，在温度25 ± 2°C，相对湿度60%± 5%条件下放置24个月， 其有关物质有所增加，含量有所变化，均在合格限度范围内，其它各项指标无明显变化。
[0018] 由以上实验结果可以看出，本品应注意在室温条件下遮光、密封保存，其包装确定 为：双层铝箔袋(单片独立包装)。在此包装条件下本品性质稳定，因此所选择的包装材料可 以满足本制剂稳定存放的要求。
[0019] 为满足大生产的需要和临床使用，将本品的包装改为：双层铝箔袋(单片独立包 装)。在此包装条件下重新进行加速试验。中试样品3批在所设计包装条件下，于温度 40± 2°C，相对湿度75%±5%条件下放置6个月，有关物质略有变化，均在合格限度范围内， 其它各项指标无明显变化。中试样品3批在所设计包装条件下，于温度25±2°C，相对湿度 60%±5%条件下放置6个月，有关物质略有增加，其他各项指标均无明显变化。
[0020] 本发明的有益效果：本发明工艺步骤少，简单易操作，各个工序涉及巧妙，混合均 匀，包衣工艺精确合理，生产出的成品，质量均一，稳定性好；且处方中不含有崩解剂，生产 时工艺可控性高,适合产业化大生产,生产机械化、自动化程度高,成本低,相对于糖衣片操 作简便，节约材料。此外采用单片独立包装，双层铝箔袋包装，保证稳定存放；采用等量递增 法添加原料，质量均一可控。
【具体实施方式】
[0021] (实施例1)按照如下配比称取各主辅料，总量200克：
[0022] ( 1)素片：
[0023] 甲钴胺 0.8% ; 预胶化淀粉 34.4% ; 微晶纤维素 56. 42% ; 20%聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 6.8% ； 硬脂酸镁 0. 53% ; 微粉硅胶 1.05% ;
[0024] (2)包衣：
[0025] 欧巴代 3.8%
[0026] 95% 乙醇 96. 2%。
[0027] 在避光条件下，进行各步操作：
[0028] ( 1)制粒，将无水乙醇放入清洁的不锈钢桶内，加入聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，制 成25%聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液作为粘合剂，将甲钴胺、微晶纤维素、预胶化淀粉混和 均匀，再用混合机混合IOmin后加入适量的粘合剂搅拌3 - 4分钟。
[0029] (2)干燥，湿颗粒用热风循环烘箱干燥，温度控制在60°C以下，干燥3. 5±0. 5小 时，颗粒水分控制在1. 5%。
[0030] (3)整体总混，颗粒在摇摆颗粒机上用20目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶用三 维混合机混合30分钟。
[0031] (4)压片颗粒检验合格后，根据颗粒含量计算应压片重，用压片机压片，选用 Φ 6. Omm浅圆冲头，压片速度控制在7万片/小时，压片过程中按规定控制片重差异，不超过 ±7%，片子做成品检验。
[0032] (5)包衣素片检验合格后，用高效包衣锅包衣；每锅加入甲钴胺素片50万片45Kg 左右；包衣液为43Kg ;开始包衣转速8r/min ;规定转速lOr/min ;蠕动泵压力0. 4MPa ;包衣 液喷射速度〇. 175Kg/min ;进风温度IKTC ;出风温度45°C ;加热温度IKTC ;负压_180pa ; 包衣时间5h，包衣片做成品检验。
[0033] (6)包装将检验合格的片子在双铝包装机上包装，单片独立包装，双层铝箔袋包装 包装规格为10片/板。
[0034] (实施例2)按照如下配比称取各主辅料，总量200克：
[0035] ( 1)素片：
[0036] 甲钴胺 0. 36% ; 预胶化淀粉 28. 5% ; 微晶纤维素 50-65°/〇 ; 20%聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 7.6% ; 硬脂酸镁 0.84% ; 微粉硅胶 1.47% ;
[0037] (2)包衣：
[0038] 欧巴代 5.2%
[0039] 95% 乙醇 94. 8%。
[0040] 在避光条件下，进行各步操作：
[0041] ( 1)制粒，将无水乙醇放入清洁的不锈钢桶内，加入聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，制 成25%聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液作为粘合剂，将甲钴胺、微晶纤维素、预胶化淀粉采用 等量递增法混和均匀，再用混合机混合IOmin后加入适量的粘合剂搅拌3 - 4分钟。
[0042] (2)干燥，将湿颗粒用热风循环烘箱干燥，温度控制在60°C以下，干燥3. 5±0. 5小 时，颗粒水分控制在2. 0%。
[0043] (3)整体总混，将颗粒在摇摆颗粒机上用20目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶用 三维混合机混合30分钟。
[0044] (4)压片颗粒检验合格后，根据颗粒含量计算应压片重，用压片机压片，选用 Φ 6. Omm浅圆冲头，压片速度控制在5万片/小时，压片过程中按规定控制片重差异，不超过 ±7%，片子做成品检验。
[0045] (5)包衣素片检验合格后,用高效包衣锅包衣；每锅加入甲钴胺素片50万片45Kg 左右；包衣液为43Kg ;开始包衣转速8r/min ;规定转速llr/min ;蠕动泵压力0. 4MPa ;包衣 液喷射速度〇. 165Kg/min ;进风温度90°C ;出风温度40°C ;加热温度90°C ;负压-120pa ;包 衣时间5h，包衣片做成品检验