纳米颗粒组合物的制作方法
【专利摘要】本发明描述了新颖的纳米颗粒组合物、以及使用它们来治疗与皮肤的表皮层和/或真皮层有关的障碍和/或病症的系统和方法。此类障碍包括痤疮、多汗症、臭汗症、色汗症、红斑痤疮、脱发、真皮感染、光化性角化病、面部皱纹、肌肉挛缩和头痛。方法通常包括：给所述皮肤施用纳米颗粒组合物。
【专利说明】纳米颗粒组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年I月24日提交的美国临时申请系列号61 / 435，780的优先权和权益，它们的整个内容通过引用并入本文。
【背景技术】
[0003]纳米颗粒组合物在多种情况下是有用的。已经证实，纳米颗粒组合物在药物施用(包括给有此需要的患者施用治疗剂)的情况下是特别有用的和/或有效的。已经证实，纳米颗粒组合物在治疗剂表面(topical)施用的情况下是特别有用的和/或有效的(参见，例如，2006年12月I日提交的PCT专利申请号PCT US06 / 46236，其于2008年4月17 日公开为 W008 / 045107，标题为 “BOTULINUM NANOEMULSIONS ;2007 年 11 月 30 日提交的PCT专利申请号PCT US07 / 86018，其于2008年6月12日公开为W008 / 070538，标题为 “AMPHIPHILIC ENTITYNANOPARTICLES” ;和 / 或 2009 年 6 月 26 日提交的 PCT 专利申请号 PCT US09 / 48972，其于 2009 年 12 月 30 日公开为 W009 / 158687，标题为 “DERMALDELIVERY” ;所有这些的内容通过引用并入本文)。
[0004]与皮肤(包括皮肤的表面、汗腺、皮脂腺等)有关的病症或障碍可以造成罹患它们的患者的大量苦恼和心理虚弱，现有的治疗剂不是非常成功，并且经常具有不希望的副作用。例如，根据研究，痤疮经常导致降低的自我尊重，并且有时甚至导致抑郁症或自杀(参见，例如，Goodman, 2006, Aust.Fam.Physician35:503, 2006 ；Purvis 等人,2006，J.Paediatr.Child.Health42:793 ;它们二者通过引用并入本文)。对于多汗症(过度出汗)、臭汗症(体臭)、色汗症(有色汗液)、银屑病、真皮感染(例如，单纯疱疹病毒感染、人乳头状瘤病毒感染、真菌感染等)、脱发、光化性角化病、红斑痤疮、面部皱纹、颈部皱纹、颈阔肌带、涉及肌肉痉挛和/或挛缩的神经肌肉障碍和病症和其它皮肤病症，观察到类似的挑战。已经描述了对于表面施用以治疗此类障碍而言可能的有用的和/或有效的纳米颗粒组合物，但是需要改进的纳米颗粒组合物，其用于表面施用以更有效地治疗障碍诸如与皮肤有关的那些障碍。
【发明内容】
[0005]本发明提供了如本文中所述的特定组合物。
[0006]在某些实施方案中，本发明包括下述认识:纳米颗粒组合物(例如，纳米乳液)可用作治疗剂。因而，本发明涵盖了含有已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂的纳米颗粒组合物、以及与其有关的系统和方法。本发明也涵盖了空纳米颗粒组合物(例如，不含有任何已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂的纳米颗粒组合物)、以及与其有关的系统和方法。
[0007]纳米颗粒组合物，诸如在下述文献中描述的那些，已经成功地用于治疗剂的表面施用:2006年12月I日提交的PCT专利申请号PCTUS06 / 46236，其于2008年4月17日公开为 W008 / 045107，标题为 “BOTULINUM NAN0EMULS10NS ;2007 年 11 月 30 日提交的PCT专利申请号PCT US07 / 86018，其于2008年6月12日公开为W008 / 070538，标题为 “AMPHIPHILIC ENTITY NANOPARTICLES” ；和 / 或 2009 年 6 月 26 日提交的 PCT 专利申请号 PCT US09 / 48972，其于 2009 年 12 月 30 日公开为 W009 / 158687，标题为 “DERMALDELIVERY”(所有这些的内容通过引用并入本文)。本发明的发明人已经对这类组合物进行了广泛研究，并且如在实施例中所述，已经做出了重要的惊人发现:将这类组合物的某些实施方案和/或某些类型定义为特别地和意外地有用的和/或有利的。
[0008]在某些实施方案中，本发明提供了如本文中所述的特定纳米颗粒组合物。在某些实施方案中，纳米颗粒组合物包含油和水性分散介质、表面活性剂和任选的独立活性的生物活性剂和/或已知治疗剂。
[0009]在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物包含1349油。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物包含聚山梨酯80。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物包含对羟基苯甲酸丙酯。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物包含对羟基苯甲酸甲酯。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物包含等渗氯化钠溶液。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物包含净化水。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物包含明胶。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物包含磷酸氢二钠。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物包含浓盐酸。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物不包含任何对羟基苯甲酸酯。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物不包含对羟基苯甲酸甲酯。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物不包含对羟基苯甲酸丙酯。
[0010]在某些实施方案中，纳米颗粒组合物包含一种纳米颗粒组合物，包括、但不限于，一种纳米乳液。在某些实施方案中，纳米乳液包含1349油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸丙酯等渗氯化钠溶液、对羟基苯甲酸甲酯、缓冲溶液(包含明胶、磷酸氢二钠、净化水和盐酸)和任选的已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂。在某些实施方案中，纳米乳液包含1349油、聚山梨酯80等渗氯化钠 溶液、缓冲溶液(包含明胶、磷酸氢二钠、净化水和盐酸)和任选的已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂。在某些实施方案中，所述纳米乳液包含比例为0.67:1的油和表面活性剂。在某些实施方案中，纳米乳液包含比例为1:10的油和等渗氯化钠溶液。在某些实施方案中，纳米乳液包含比例为1:1.67的表面活性剂和等渗氯化钠溶液。在某些实施方案中，纳米乳液包含在实施例1-20中的任一个中所述的组分。
[0011]在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物包含盐水溶液。在某些实施方案中，所述盐水溶液包含等渗氯化钠溶液。在某些实施方案中，所述盐水溶液包含等渗氯化钠溶液和/或水。在某些实施方案中，所述盐水溶液包含等渗氯化钠溶液和对羟基苯甲酸甲酯。在某些实施方案中，所述盐水溶液包含在实施例1-20中的任一个中所述的组分。
[0012]本发明包括下述认识:提供的纳米颗粒组合物可以被配制用于经由表面和/或透皮施用(例如，通过洗剂、乳膏剂、粉剂、软膏剂、搽剂、凝胶、滴剂等)。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物经由下述途径施用给有此需要的受试者:表面的和/或透皮(例如，通过洗剂、乳膏剂、粉剂、软膏剂、搽剂、凝胶、滴剂等)施用而递送至有此需要的受试者。
[0013]本发明包括下述认识:提供的纳米颗粒组合物对于表面和/或透皮施用而言可以是特别有用的。本发明包括下述认识:提供的纳米颗粒组合物对于药剂向皮肤真皮层的递送而言可以是特别有用的。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物被配制用于表面和/或透皮递送至有此需要的受试者。在某些实施方案中，提供的纳米颗粒组合物经由下述途径施用给有此需要的受试者:表面和/或透皮递送。
[0014]本发明提供了具有意外和/或有益性能的特定乳膏剂和/或洗剂制剂的惊人发现。
[0015]本发明包括下述认识:提供的乳膏剂和/或洗剂制剂可以用于经由表面的和/或透皮(例如，通过洗剂、乳膏剂、粉剂、软膏剂、搽剂、凝胶、滴剂等)施用将药剂递送给有此需要的受试者。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂经由下述途径施用给有此需要的受试者:表面的和/或透皮的(例如，通过洗剂、乳膏剂、粉剂、软膏剂、搽剂、凝胶、滴剂等)施用。在某些实施方案中，用提供的纳米颗粒组合物配制提供的乳膏剂和/或洗剂制剂。在某些实施方案中，用提供的纳米颗粒组合物配制的提供的乳膏剂和/或洗剂制剂对于局部施用给受试者而言是有用的和/或有效的。
[0016]本发明包括下述认识:提供的乳膏剂和/或洗剂制剂对于表面和/或透皮施用而言可以是特别有用的。本发明包括下述认识:提供的乳膏剂和/或洗剂制剂对于药剂向皮肤真皮层的递送而言可以是特别有用的。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂被配制用于表面和/或透皮递送至有此需要的受试者。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂经由下述途径施用给有此需要的受试者:表面和/或透皮递送。
[0017]在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂包含净化水、对羟基苯甲酸甲酯、矿物油、肉豆蘧酸异丙酯、白矿脂、乳化蜡和对羟基苯甲酸丙酯。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂包含净化水、矿物油、肉豆蘧酸异丙酯、白矿脂和乳化蜡。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂包含在实施例1-20中所述的组分。
[0018]在某些实施方案中，本发明提供了如本文中所述的特定乳膏剂和/或洗剂制剂。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂包含水。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂包含对羟基苯甲酸甲酯。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂包含矿物油。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂包含肉豆蘧酸异丙酯。在某些实施方案中，提供 的乳膏剂和/或洗剂制剂包含白矿脂。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂包含乳化蜡。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂包含对羟基苯甲酸丙酯。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂不包含任何对羟基苯甲酸酯。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂不包含对羟基苯甲酸甲酯。在某些实施方案中，提供的乳膏剂和/或洗剂制剂不包含对羟基苯甲酸丙酯。
[0019]本发明包括下述认识:提供的乳膏剂和/或洗剂制剂对于配制用于施用给受试者的纳米颗粒组合物(诸如本文中描述的那些)而言可以是特别有用的。本发明包括下述认识:提供的乳膏剂和/或洗剂制剂对于配制用于施用给受试者的纳米乳液(诸如本文中描述的那些)而言可以是特别有用的。
[0020]本发明证实，当用如本文中所述的特定的提供的纳米颗粒组合物配制乳膏剂和/或洗剂制剂时，可以实现惊人的和/或意外的结果。
[0021]在某些实施方案中，提供的组合物包含提供的纳米颗粒组合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物。在某些实施方案中，提供的组合物包含如本文中所述的提供的纳米颗粒组合物、盐水溶液和提供的乳膏剂和/或洗剂制剂的混合物。
[0022]在某些实施方案中，提供的组合物包含提供的纳米颗粒组合物。在某些实施方案中，提供的组合物包含提供的乳膏剂和/或洗剂制剂。在某些实施方案中，提供的组合物包含提供的纳米颗粒组合物和提供的乳膏剂和/或洗剂制剂。在某些实施方案中，提供的组合物包含提供的纳米颗粒组合物，但是不包含提供的乳膏剂和/或洗剂制剂。在某些实施方案中，提供的组合物包含提供的乳膏剂和/或洗剂制剂，但是不包含提供的纳米颗粒组合物。
[0023]在某些实施方案中，提供的组合物包含提供的纳米颗粒组合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物，例如，用于表面的和/或透皮的(例如，通过洗剂、乳膏剂、粉剂、软膏剂、搽剂、凝胶、滴剂等)施用。
[0024]本发明提供了使用如本文中所述的提供的组合物(例如，提供的纳米颗粒组合物；乳膏剂和/或洗剂制剂；提供的纳米颗粒组合物和乳膏剂和/或洗剂制剂的组合；等)中的任一种治疗病症或障碍的方法。
[0025]在 某些实施方案中，这样的方法包括:将提供的组合物施用给罹患和/或易感疾病、病症或障碍的患者。在某些实施方案中，这样的方法包括:将提供的纳米颗粒组合物施用给罹患和/或易感与皮肤真皮层有关的疾病、病症或障碍的患者。在某些实施方案中，这样的方法包括:将空纳米颗粒组合物(例如，不含已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂的纳米颗粒组合物)施用给罹患和/或易感疾病、病症或障碍的患者。在某些实施方案中，这样的方法包括:将包含至少一种已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂的纳米颗粒组合物施用给罹患和/或易感疾病、病症或障碍的患者。在某些实施方案中，这样的方法包括:将用提供的乳膏剂和/或洗剂制剂配制的纳米颗粒组合物和/或至少一种已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂施用给罹患和/或易感疾病、病症或障碍的患者。在某些实施方案中，这样的方法包括:经由表面的和/或透皮的(例如，通过洗剂、乳膏剂、粉剂、软膏剂、搽剂、凝胶、滴剂等)施用来施用提供的组合物。
[0026]在某些实施方案中，本发明提供了治疗任意病症或障碍的方法。在某些实施方案中，本发明证实，如本文中所述的某些组合物可以实现活性剂向生物学上相关靶位(例如，特定组织、皮肤内的部位、细胞等)的有效和特异性的受控递送。在某些实施方案中，本发明证实了在特定生物学上相关靶位中的受控递送和/或治疗效果实现，而没有与向其它区域的递送有关的显著副作用。
[0027]在某些实施方案中，本发明提供了治疗与表皮和/或真皮结构(例如，汗腺、皮脂腺、毛囊等)有关的病症或障碍的方法。在某些实施方案中，本发明证实，如本文中所述的提供的组合物(例如，提供的纳米颗粒组合物；乳膏剂和/或洗剂制剂；提供的纳米颗粒组合物和乳膏剂和/或洗剂制剂的组合；等)可以有效地且特异性地将活性剂递送至真皮，并且如本文中所述的提供的组合物在施用给受试者皮肤以后可以具有治疗效果。在某些实施方案中，本发明证实了真皮递送和/或治疗效果实现，而没有与向其它区域(例如，向真皮下或真皮外结构和/或向真皮以外的组织)的递送有关的显著副作用。在某些实施方案中，如本文中所述的提供的组合物(例如，提供的纳米颗粒组合物；乳膏剂和/或洗剂制剂；提供的纳米颗粒组合物和乳膏剂和/或洗剂制剂的组合；等)可以透皮地递送活性剂，诸如治疗剂(例如，肉毒杆菌毒素、单克隆抗体等)。
[0028]本发明提供了通过给患者施用如本文中所述的提供的组合物(例如，提供的纳米颗粒组合物；乳膏剂和/或洗剂制剂；提供的纳米颗粒组合物和乳膏剂和/或洗剂制剂的组合；等)来治疗病症或障碍的方法。在某些实施方案中，本发明提供了通过给患者施用组合物来治疗病症或障碍的方法，所述组合物含有如本文中所述的提供的纳米颗粒组合物(例如，纳米乳液)。在某些实施方案中，施用是局部施用。在某些实施方案中，局部施用是表面施用。
[0029]一般而言，对于包含已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂的纳米颗粒组合物，将这样的纳米颗粒组合物安排和构造成使得，向目标靶位(例如，向表皮和/或真皮结构)递送足以治疗病症或障碍的量的治疗剂。在某些实施方案中，将提供的纳米颗粒组合物安排和构造(例如，通过药剂的选择和/或组合、组合物的结构等)成使得，它们在施用至皮肤后会实现期望的治疗效果。在某些实施方案中，将提供的纳米颗粒组合物安排和构造成使得，它们不会在目标作用部位(例如，皮肤表面、真皮等)的内部和/或外部诱导不希望的临床效应。在某些实施方案中，将提供的纳米颗粒组合物安排和构造成使得，它们具有全身效应。
[0030]在某些实施方案中，可以配制和/或递送提供的组合物，从而实现全身性递送；在某些实施方案中，可以配制和/或递送提供的组合物，从而实现局部的、但并非全身性的递送。
[0031]本公开内容具体地证实了使用提供的组合物向真皮有作用(effective)和有效(efficient)地递送治疗剂(并且，具体地，大生物试剂，诸如肉毒杆菌毒素)。例如，在某些实施方案中，本发明提供了这样的方法:其包括施用如本文中所述的组合物，而没有临床上显著的副作用。仅仅举一个例子，当涵盖表面递送时，临床上显著的副作用包括、但不限于:不希望的全身性副作用、对真皮下的神经组织的损伤(例如，神经元麻痹)、不希望的对肌肉的影响(例如，肌肉麻痹)和/或不希望的治疗剂血液水平等。本发明提供了特定的提供的组合物(例如，提供的纳米颗粒组合物和/或提供的乳膏剂和/或洗剂制剂)相对于普通纳米颗粒组合物的惊人益处和/或能力。
[0032]本发明另外提供了用于鉴别提供的组合物中存在的一种或多种组分的技术，所述组分会引起观察到的纳米颗粒组合物和/或乳膏剂和/或洗剂制剂的活性。就这样的技术会鉴别可以实现观察到的结果(独立于纳米颗粒结构)的组分而言，本发明也提供了含有提供的组合物的一种或多种单独组分的组合物在药物中的用途，尤其是在治疗与真皮结构(例如，汗腺、皮脂腺、毛囊等)有关的病症或障碍中的用途。本文中使用的“提供的组合物”可以含有纳米颗粒组合物和/或乳膏剂和/或洗剂制剂的一种或多种单独组分。
[0033]本申请提及多篇专利和非专利公开，它们都通过引用并入本文。
[0034]定义
[0035]磨损:本文中使用的术语“磨损”表示改造、破坏、除去或损坏皮肤的表层的任何方式。在某些实施方案中，磨损表示改造、破坏、除去或损坏皮肤的表层的机械方式。在某些实施方案中，磨损表示改造、破坏、除去或损坏皮肤的表层的化学方式。仅举几个例子，例如磨砂膏(exfoliant)、细颗粒(例如镁或招颗粒)、酸(例如a -羟基酸或0 -羟基酸)和/或醇类等药剂可能引起磨损。一般而言，预期渗透增强剂会引起磨损，所述预期渗透增强剂例如由Donovan(参见，例如，美国专利公开2004 / 009180和2005 / 175636 ;和PCT公开W004 / 06954 ;它们都通过引用并入本文)和Graham(参见，例如，美国专利6，939，852和美国专利公开2006 / 093624;它们二者通过引用并入本文)等描述的那些。当然，本领域普通技术人员会明白，特定药剂当以一定浓度存在或与一种或多种其它药剂结合时可能引起磨损，但在不同情况下可能不引起磨损。因此，某一特定材料是否是“磨损剂”需视情况而定。磨损可由本领域普通技术人员容易地评估，例如通过对皮肤的发红或刺激进行观察和/或对显示角质层的改造、破坏、除去或糜烂的皮肤进行组织学检查。
[0036]施用:本文中使用的术语“施用”表示将提供的组合物递送和/或施用给受试者。例如，本发明涵盖的递送或施用途径包括、但不限于:表面的和/或透皮(例如，通过洗剂、乳膏剂、搽剂、软膏剂、粉剂、凝胶、滴剂、除臭剂、止汗剂、防晒剂等)。 [0037]氨基酸:本文中使用的术语“氨基酸”在它的最宽含义上表示可掺入多肽链中的任何化合物和/或物质。在某些实施方案中，氨基酸具有通式结构H2N-C(H) (R)-C00H。在某些实施方案中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在某些实施方案中，氨基酸是合成氨基酸；在某些实施方案中，氨基酸是D-氨基酸；在某些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。“标准氨基酸”表示在天然存在的肽中常见的二十种标准L-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”表示除标准氨基酸外的任何氨基酸，不考虑其是以合成方式制备还是从天然来源获得。通过可改变肽的循环半衰期而不对其活性产生不利影响的甲基化、酰胺化、乙酰化和/或以其它化学基团取代，可以修饰氨基酸(包括在肽中的羧基和/或氨基端氨基酸)。氨基酸可参与二硫键。术语“氨基酸”可与“氨基酸残基”互换使用，并且可以指游离氨基酸和/或肽的氨基酸残基。从使用该术语的上下文中显而易见其表示游离氨基酸还是表示肽的残基。
[0038]动物:本文中使用的术语“动物”表示动物界的任何成员。在某些实施方案中，“动物”表示处于任何发育阶段的人类。在某些实施方案中，“动物”表示处于任何发育阶段的非人类动物。在某些实施方案中，所述非人类动物为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在某些实施方案中，动物包括、但不限于:哺乳动物、禽类、爬行动物、两栖动物、鱼类和/或蠕虫。在某些实施方案中，动物可以是转基因动物、经遗传工程改造的动物和/或克隆动物(clone)。
[0039]大约(Approximately):除非另作说明，或另外从上下文中显而易见,否则本文提到数字时使用的术语“大约(approximately) ”或“约(about) ” 一般包括在所述数字的任一方向(大于或小于所述数字)的或20%范围内的数字(所述数字小于可能值的0%或超过可能值的100%的情形除外)。
[0040]生物活性剂:本文中使用的短语“生物活性剂”表示在生物系统和/或生物体中具有活性的任何物质。例如，当向生物体施用时对所述生物体具有生物作用的物质被视为具有生物活性。在特定实施方案中，在物质(例如，多肽、核酸、抗体等)具有生物活性的情况下，所述物质的共有完整物质的至少一种生物活性的部分经常称为“生物活性”部分。
[0041]肉毒菌毒素纳米颗粒组合物:本文中使用的术语“肉毒菌毒素纳米颗粒组合物”表示其中至少一个纳米颗粒包括肉毒杆菌毒素的任何纳米颗粒组合物。肉毒杆菌毒素可存在于纳米颗粒内、纳米颗粒表面上和/或在限定纳米颗粒的胶束膜内。
[0042]肉毒杆菌毒素:本文中使用的术语“肉毒杆菌毒素”表示由肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)产生的任何神经毒素。除非另作指示，否则所述术语涵盖所述神经毒素的保留适当活性(例如肌肉松弛活性)的片段或部分(例如轻链和/或重链)。本文中使用的短语“肉毒杆菌毒素”涵盖肉毒杆菌毒素血清型A型、Ab型、Af型、B型、Bf型、Cl型、C2型、D型、E型、F型和G型；其突变体；其变异体；其片段；其特征部分；和/或其融合体。在某些实施方案中，肉毒杆菌毒素作为在下述文献中描述的亚型中的任一种存在=Sakaguchi,1982, Pharmacol.Ther.，19: 165 ;和 / 或 Smith 等人，2005, Infect.Tmmun.，73:5450 ;它
们二者通过引用并入本文。本文中使用的肉毒杆菌毒素也涵盖肉毒杆菌毒素复合物(即，例如300、600和900kD的复合物)以及经纯化的(即，例如分离的)肉毒杆菌毒素(即，例如约150kD)。“经纯化的肉毒杆菌毒素”定义为与其它蛋白质(包括形成肉毒杆菌毒素复合物的蛋白质)分离或基本上上分离的肉毒杆菌毒素。纯化毒素的纯度可大于80%、大于85 %、大于90 %、大于95 %、大于98 %和/或大于99 %。本领域普通技术人员会明白，本发明不限于任何特定来源的肉毒杆菌毒素。例如，根据本发明使用的肉毒杆菌毒素可从肉毒梭菌分离，可以化学方式合成，可重组产生(即，在除肉毒梭菌外的宿主细胞或生物体中)
[0043]化妆用制剂:术语“化妆用制剂”在本文中用于表示表面地施用的含有一种或多种具有化妆品特性的试剂的组合物。仅举几个例子，化妆用制剂可以是柔肤水、营养液型乳液、洁肤液、洁面霜、乳液、润肤乳、按摩膏、润肤霜、化妆基底、唇膏、面膜或面胶、清洁制剂(诸如洗发水、漂洗剂、沐浴露、生发油或肥皂)和/或皮肤病学组合物(诸如洗剂、软膏剂、凝胶、乳膏剂、贴剂、除臭剂、止汗剂和/或喷雾剂)。
[0044]乳膏剂:术语“乳膏剂”表示通常配制用于施用于皮肤的可涂开的组合物。乳膏剂通常含有基于油和/或脂肪酸的基质。根据本发明配制的乳膏剂可含有纳米颗粒，并且能够在表面施用后(例如所述纳米颗粒)基本上完全透过皮肤。所述乳膏剂也可充当掺入的物质(例如一种或多种已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂)的载体。
[0045]分散介质:本文中使用的术语“分散介质”表示其中分散有颗粒(例如，空纳米颗粒和/或含有一种或多种已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂的纳米颗粒)的液体介质。一般而言，当组合至少两种不混溶的物质时，将形成分散体。“水包油”分散体是油性颗粒分散于水性分散介质中的分散体。“油包水”分散体是水性颗粒分散于油性分散介质中的分散体。本领域普通技术人员会明白，分散体可由任何两种不混溶的介质形成，而且不严格局限于水性介质与油性介质的组合。因此，术语“分散介质”广泛适用于任何分散介质，尽管通常提到“水性”和“油性”类别。
[0046]包囊:术语“包囊”在本文中用于表示，被包囊的实体完全由另一物质包围。仅仅举一个例子，生物活性剂(例如肉毒杆菌毒素)可被包囊于乳液中的纳米颗粒内。所述包囊可例如在形成纳米颗粒组合物(例如纳米乳液)期间(例如在微流态化期间)实现。仅仅举另一个例子，已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂没有被包囊在乳液的空纳米颗粒内。
[0047]空纳米颗粒组合物:本文中使用的术语“空纳米颗粒组合物”表示，不包括已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂的纳米颗粒组合物。
[0048]同源性:本文中使用的术语“同源性”表示，聚合分子之间、例如多核苷酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。在某些实施方案中，在下述情况下，认为聚合分子是彼此“同源的”:它们的序列具有至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75 %、至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、或至少99 %同一性。在某些实施方案中，在下述情况下，认为聚合分子是彼此“同源的”:它们的序列具有至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%相似性。
[0049]同一性:本文中使用的术语“同一性”表示，聚合分子之间、例如多核苷酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。例如，通过为了最佳对比目的而比对两个序列(例如，为了最佳比对，可以在第一和第二核酸序列之一或二者中引入间隙，并可以为了对比目的忽略不相同的序列)，可以进行2个核酸序列的同一性百分比的计算。在某些实施方案中，为了对比目的而比对的序列的长度是参照序列的长度的至少30 %、至少40 %、至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少80 %、至少90 %、至少95 %、或100%。然后对比在对应核苷酸位置处的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的对应位置相同的核苷酸占据时，那么所述分子在该位置是相同的。两个序列之间的同一性百分比是所述序列所共享的相同位置的数目的函数，其中考虑了为最佳比对两个序列而需引入的间隙的数目和各间隙的长度。可使用数学算法实现序列的对比和两个序列之间同一性百分比的确定。例如，使用Meyers和Miller的算法(CAB10S，1989，4:11_17)，使用PAM120权重残基表、间隙长度罚分12和间隙罚分4，可以确定两个核苷酸序列之间的同一性百分比，所述算法已并入ALIGN程序(2.0版)中。可替换地，使用GCG软件包中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵,可以确定两个核苷酸序列之间的同一丨丨生百分比。 [0050]与……结合:本文中使用的短语“结合递送”和/或“结合施用”表示两种或更多种物质或药剂的共同递送和/或共同施用。在某些实施方案中，根据本发明，所述短语在本文中用于表示生物活性剂与纳米颗粒和/或提供的纳米颗粒组合物一起递送。当一种物质或药剂与纳米颗粒和/或纳米颗粒组合物组合时，由纳米颗粒包囊或完全包围时，包埋在纳米颗粒胶束膜中时，和/或与纳米颗粒胶束膜的外表面结合时，所述物质或药剂与纳米颗粒结合递送。要与纳米颗粒和/或纳米颗粒组合物结合递送的物质或药剂可能与或可能不与所述纳米颗粒和/或纳米颗粒组合物共价连接。要与纳米颗粒和/或纳米颗粒组合物结合递送的物质或药剂可以通过或可以不通过吸附力附着至所述纳米颗粒和/或纳米颗粒组合物。在某些实施方案中，根据本发明，该短语在本文中用于表示同时施用一种包含空纳米颗粒的组合物和另一种包含已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂的组合物。在这样的实施方案中，已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂不是空纳米颗粒组合物的一部分，而是相反，单独地施用给受试者(例如，作为单独的组合物，或已经与空纳米颗粒组合物一起混合和/或配制)。在某些实施方案中，已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂没有掺入纳米颗粒组合物的纳米颗粒中；在某些实施方案中，已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂没有被包囊在纳米颗粒组合物的纳米颗粒内；在某些实施方案中，已知治疗剂和/或独立活性的生物活性剂没有以其它方式与纳米颗粒组合物的纳米颗粒结合)。
[0051]独立活性的生物活性剂:术语“独立活性的生物活性剂”表示显示生物活性的药剂，不论所述药剂是否存在于如本文中所述的纳米颗粒组合物中。在某些实施方案中，所述药剂的一种或多种特定生物活性在纳米颗粒组合物中得到提高；在某些实施方案中，所述药剂的一种或多种生物活性在纳米颗粒组合物中没有提高。
[0052]分离的:本文中使用的术语“分离的”表示这样的物质和/或实体:其⑴已与至少一些最初产生时与其结合的组分分离(无论在自然界中和/或在实验环境中)；和/或
(2)通过人工产生、制备和/或制造。分离的物质和/或实体可与至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、或更多的最初与其结合的其它组分分离。在某些实施方案中，分离的物质和/或实体的纯度大于90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99%。
[0053]已知治疗剂:本文中使用的术语“已知治疗剂”描述了，在它掺入纳米颗粒组合物中之前，已知在例如真皮结构(例如，汗腺、皮脂腺、毛囊等)上具有特定生物学效应的生物活性剂。在某些实施方案中，已知治疗剂描述了在提交本申请之前，已知在例如真皮结构(例如，汗腺、皮脂腺、毛囊等)上具有特定生物学效应的生物活性剂。已知在汗腺上具有特定生物学效应的示例性的已知治疗剂包括:氯化铝、氯化羟铝、氯化羟铝配位化合物、二氯化羟铝、二氯化羟铝配位化合物、倍半氯化羟铝、倍半氯化羟铝配位化合物、四羟基氯化铝锆甘氨酸络合物、三羟基氯化铝锆甘氨酸络合物、铵矾、硫酸铝化合物、铝锆化合物、肉毒杆菌毒素、口服药物治疗(例如，盐酸苯海拉明、羟嗪、格隆溴铵等)、抗胆碱能药物(例如，奥昔布宁、格隆溴铵、溴丙胺太林、苯扎托品等)、β_阻滞剂、抗抑郁药、抗焦虑药、滑石粉、婴儿爽身粉和/或它们的组合。已知在皮脂腺上具有特定生物学效应的示例性的已知治疗剂包括:肉毒杆菌毒素、清洁剂或肥皂、表面杀菌剂(例如，过氧苯甲酰、三氯生和/或葡萄糖酸氯己定)、表面抗生素(例如，外用红霉素、克林霉素、四环素等)、口服抗生素(例如，红霉素、四环素、土霉素、多西环素、米诺环素、赖甲环素、甲氧苄啶等)、激素治疗(例如，雌激素/孕激素口服避孕药、低剂量螺内酯、可的松等)、角质软化剂(即，溶解角蛋白阻塞孔的物质)、过氧苯甲酰、表面类视色素(例如，维A酸丨、J可达帕林
IMFFEMlNe1:和他扎罗汀[TAZORACliP见黄醇、异维A酸等)、口服类视色素(例如，异维 A 酸.1ACCUTANE' AMNESTEEM?、SOTRET?、CLARAVIS?])、视黄酸、具有抗痤疮活性的天然产物(例如，真芦荟、aruna、haldi [即,姜黄根]、番木瓜等)、壬二酸(商标名称AZELEX?,FINACEAk、FINEVIN'、skinoren等)、抗炎剂(例如，萘普生、布洛芬、罗非昔布等)、烟酰胺(即，维生素B3)、茶树油(茶树油)、氨基酮戊酸、阿奇霉素、甲基氨基levuninate、那氟沙星、PRK124、他拉罗唑、齐留通、罗非昔布、锌、在Krowchuk (2000,Pediatric Dermatology,47:841-857 ;通过引用并入本文)和 / 或 Johnson 等人(2000，American Family Physician，62:1823-1830 和 1835-1836 ;通过引用并入本文)中描述的药剂、和/或它们的组合。已知在毛囊上具有特定生物学效应的示例性的已知治疗剂包括:米诺地尔供€^^1~187!^(^謂￡#)、非那雄胺(？1^(^￡(:1矣+:%度他雄
胺(AVODARTR>、抗雄激素(例如，酮康唑、氟康唑、螺内酯等)、锯叶棕、咖啡因、铜肽、氧化亚氮自旋标记TEMPO和TEMP0L、不饱和脂肪酸(例如，Y亚麻酸)、刺猬激动剂(hedgehogagonist)、壬二酸和锌的组合、火炭母、南瓜子、维A酸、锌、刺荨麻、基于Tempol醇的凝胶(例如，MTS-Ol等)、艾达乐、阿来西普、AS101、比马前列素、辣椒辣素、依法珠单抗、FK506、GP11046、GP11511、羟氯喹、拉坦前列素、MK0906、罗红霉素、1% Targretin凝胶、四肽醛蛋白酶体抑制剂(例如，NE0SH101等)和/或它们的组合。已知在银屑病的治疗和/或预防上具有特 定生物学效应的示例性的已知治疗剂包括、但不限于:肉毒杆菌毒素；煤焦油；地蒽酚(地蒽酚)；皮质类固醇诸如去羟米松(TO丨iICORTw);维生素D3类似物(例如，卡泊三醇)；类视色素；阿干树油；表面施用补骨脂素并暴露于紫外A光(PUVA)；奶蓟；甲氨蝶呤；环孢菌素；抗代谢药硫鸟嘌呤；羟基脲；柳氮磺吡啶；吗替麦考酚酯；硫唑嘌呤；他克莫司；和/或基于抗体的治疗剂(例如，阿来西普
【权利要求】
1.一种纳米颗粒组合物，其包含颗粒群，其中大多数颗粒具有在大约10纳米至大约300纳米之间的直径， 其中所述纳米颗粒组合物包含至少一种水性分散介质、至少一种油和至少一种表面活性剂， 其中所述油是中链甘油三酯， 其中所述表面活性剂是聚山梨酯，且 其中所述油与表面活性剂的比例是在约0.5:1至约1:1之间。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中所述中链甘油三酯是含有6-12个碳原子的酸。
3.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中所述中链甘油三酯是1349油。
4.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中所述聚山梨酯是聚山梨酯80。
5.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中所述表面活性剂是超精制的聚山梨酯80。
6.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，所述纳米颗粒组合物另外包含已知治疗剂或独立活性的生物活性剂。
7.根据权利要求6所述的纳米颗粒组合物，其中所述已知治疗剂或独立活性的生物活性剂是蛋白。
8.根据权利要求6所述的纳米颗粒组合物，其中所述已知治疗剂或独立活性的生物活性剂是抗体。
9.根据权利要求6所述的纳米颗粒组合物，其中所述已知治疗剂或独立活性的生物活性剂是蛋白复合物。
10.根据权利要求6所述的纳米颗粒组合物，其中所述已知治疗剂或独立活性的生物活性剂是肉毒杆菌毒素。
11.根据权利要求10所述的纳米颗粒组合物，其中所述肉毒杆菌毒素被包囊在所述颗粒内。
12.根据权利要求10所述的纳米颗粒组合物，其中所述肉毒杆菌毒素被吸附在所述颗粒的表面上。
13.根据权利要求10所述的纳米颗粒组合物，其中所述肉毒杆菌毒素与所述颗粒界面结合 ?
14.根据权利要求10所述的纳米颗粒组合物，其中所述肉毒杆菌毒素选自:A型、Ab型、Af型、B型、Bf型、Cl型、C2型、D型、E型、F型和G型。
15.根据权利要求10所述的纳米颗粒组合物，其中所述肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素。
16.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中所述颗粒可以穿透皮肤，而不改造或改变所述皮肤。
17.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中所述颗粒可以穿透皮肤，无需使用皮肤渗透增强剂或磨损剂。
18.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中所述颗粒可以穿透皮肤的表层，无需使用皮肤渗透增强剂或磨损剂。
19.根据权利要求18所述的纳米颗粒组合物，其中所述皮肤的表层是角质层的表面。
20.根据权利要求18所述的纳米颗粒组合物，其中所述皮肤的表层包括皮孔。
21.根据权利要求18所述的纳米颗粒组合物，其中所述皮肤的表层包括皮腺。
22.根据权利要求1-21中的任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物不含有对羟基苯甲酸酯。
23.一种洗剂，其包含对羟基苯甲酸甲酯、矿物油、肉豆蘧酸异丙酯、白矿脂、乳化蜡和对羟基苯甲酸丙酯。
24.根据权利要求23所述的洗剂，所述洗剂另外包含聚山梨酯80、1349油或它们的组口 o
25.根据权利要求23所述的洗剂，其中所述洗剂包含彼此混合的两个相，其中第一相包含对羟基苯甲酸甲酯。
26.根据权利要求23所述的洗剂，其中所述洗剂包含彼此混合的两个相，其中第二相包含矿物油、肉豆蘧酸异丙酯、白矿脂、乳化蜡和对羟基苯甲酸丙酯。
27.根据权利要求23所述的洗剂，其中所述洗剂包含彼此混合的两个相，其中第一相包含对羟基苯甲酸甲酯，且第二相包含矿物油、肉豆蘧酸异丙酯、白矿脂、乳化蜡和对羟基苯甲酸丙酯。
28.一种洗剂，其包含矿物油、肉豆蘧酸异丙酯、白矿脂和乳化蜡。
29.根据权利要求28所述的洗剂，所述洗剂另外包含聚山梨酯80、1349油或它们的组口 o
30.根据权利要求28所述的洗剂，其中所述洗剂包含彼此混合的两个相，其中第二相包含矿物油、肉豆蘧酸异丙酯、白矿脂和乳化蜡。
31.一种药物组合物，其包含根据权利要求23-30中的任一项所述的洗剂和已知治疗剂或独立活性的生物活性剂。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述已知治疗剂或独立活性的生物活性剂是肉毒杆菌毒素、抗体或它们的组合。
33.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-21中的任一项所述的纳米颗粒组合物和洗剂。
34.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-21中的任一项所述的纳米颗粒组合物和根据权利要求23-30中的任一项所述的洗剂。
35.根据权利要求31-34中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为除臭剂。
36.根据权利要求31-34中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为止汗剂。
37.一种方法，其包括下述步骤: 提供受试者，和 给所述受试者的皮肤施用根据权利要求1-21中的任一项所述的纳米颗粒组合物、根据权利要求23-30中的任一项所述的洗剂、或根据权利要求31-36中的任一项所述的药物组合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗与皮脂腺有关的病症或障碍。
39.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗与汗腺有关的病症或障碍。
40.根据权利要求33所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗与毛囊有关的病症或障碍。
41.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗所述皮肤的外层。
42.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗选自下述的病症或障碍:痤疮，多汗症，不希望的出汗，臭汗症，体臭，色汗症，产生过多皮脂的障碍，皮脂溢，脂溢性皮炎，红斑痤疮，脱发，银屑病，真皮感染，病毒感染，细菌感染，真菌感染，光化性角化病，湿疹性皮炎，异位性皮炎，烧伤，雷诺现象，红斑狼疮，色素沉着过多障碍，黑斑病，色素沉着不足障碍，白癫风，皮肤癌，鳞状细胞皮肤癌，基底细胞皮肤癌，关节炎，骨关节炎，夜磨牙症，颈痛，干眼，胃肠道病症，失弛缓症，食管痉挛，胃肌轻瘫，奥狄括约肌痉挛，肛门裂，肛门痉挛，外上髁炎，背痛，腰痛，上部背痛，咬肌肥大，面部神经障碍，面部皱纹，涉及前额、眉间皱缩和/或眶周区域的皱纹，难看的面部表情，颈部皱纹，功能亢进性的面部皱纹，运动机能亢进性的面部皱纹，颈阔肌带，涉及肌肉痉挛或挛缩的神经肌肉障碍和病症，面瘫诸如半面痉挛，脑性瘫痪，中风引起的痉挛状态，眼睑痉挛，面部挛缩，张力失常，颈张力失常，喉头张力失常，口颚肌张力失常，书写痉挛，神经痛，三叉神经痛，神经性疼痛，帕金森病，脚底筋膜炎疼痛，前列腺增生，头痛，偏头痛，原发性头痛，颈源性头痛，紧张性头痛，前列 腺障碍，前列腺疼痛，前列腺肥大，下肢不宁综合征，鼻炎，变应性鼻炎，流涎，皮肤瘙瘁，斜视，颞下颌关节(“TMJ”)综合征，抽搐，图雷特综合征，单侧面部痉挛，震颤，特发性震颤，膀胱功能障碍，逼尿肌括约肌协同失调，膀胱疼痛，膀胱痉挛状态，膀胱过度活动症，阴道痉挛，痉挛状态诸如由多发性硬化、眶后肌肉、各种眼科学病症引起的，和/或它们的组合。
43.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗多汗症。
44.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗不希望的出汗。
45.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗臭汗症。
46.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗体臭。
47.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗色汗症。
48.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗痤疮。
49.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治疗皱纹。
50.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述纳米颗粒组合物、洗剂或药物组合物来治 疗头痛。
【文档编号】A61K9/14GK103747782SQ201280014473
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年1月23日 优先权日:2011年1月24日
【发明者】乔纳森·埃德尔森, 蒂莫西·科季拉, 克劳斯·西奥博尔德 申请人:安特里奥公司