持续释放递送活性剂以治疗青光眼和高眼压相关申请的引用本发明申请要求于2011年8月29日提交的美国临时专利申请号US61/528,736和于2012年5月8日提交的美国临时专利申请号US61/644,397的优先权，每篇专利的公开内容出于全部目的以其全部内容作为引用结合于此。
技术领域：
本专利申请总体上涉及治疗眼病、特别是青光眼的方法。
背景技术：
：青光眼是以由于视神经损害而造成的进行性视野缺损为特征的一系列病症。在美国，它是造成失明的主要原因，其影响1-2％的60岁及以上个体。尽管存在多种与发展青光眼有关的风险因素(年龄、种族、近视、家族史和损伤)，但是升高的眼内压，也称为高眼压，是仅有的成功控制的风险因素并且与青光眼视神经病的减少有关。公共卫生数据估计250万美国人表现出高眼压。在与眼压升高有关的青光眼中，流出阻力的来源位于小梁网(trabecularmeshwork)。小梁网的组织允许“水”进入巩膜静脉窦(Schlemm'scanal)，其随后注入到巩膜静脉窦后壁中的房水集合管(aqueouscollectorchannels)，然后进入房水静脉。水或房水是透明液体，其填充位于眼前部的角膜和晶状体之间的区域。房水由围绕晶状体的睫状体持续分泌，因此存在房水从睫状体至眼前房的持续流。眼压是由房水的产生及其通过小梁网(主要途径)或经由巩膜的葡萄膜外流(次要途径)的排出之间的平衡确定的。小梁网位于虹膜外缘和角膜的内部外周之间。邻近巩膜静脉窦的小梁网部分引起大部分的房水外流阻力(小管近旁网(juxtacanilicularmeshwork))。青光眼大致分为两类：闭角青光眼和开角青光眼。闭角青光眼是由于虹膜和小梁网内表面之间接触所导致的前角闭合所造成的。这种解剖学角闭合阻止房水从眼前房正常引流。开角青光眼是其中前房角仍保持开放，但通过小梁网的房水排出减少的任何青光眼。对于大多数开角青光眼病例来说，造成滤出减少的确切原因是未知的。然而，存在继发性开角青光眼，它可以包括小梁间隙水肿或肿大(由于类固醇的使用)、异常色素分散或产生血管充血的疾病，如甲状腺机能亢进。当前用于青光眼的所有疗法均是针对降低眼内压。这最初是通过使用减少房水产生或提高房水外流的滴剂或丸剂的医学疗法的。用于开角青光眼的手术疗法由以下组成：激光(小梁成形术(trabeculoplasty))、滤帘切除术(trabeculectomy)和在滤帘切除术失败后或者滤帘切除术不可能成功时的房水引流植入术(aqueousshuntingimplants)。滤帘切除术是使用最广泛的主要手术，并且通过局部应用的抗癌药物(如5-氟脲嘧啶或丝裂霉素-c)得到增强以减少疤痕和提高手术的成功。治疗青光眼和高眼压的其他方式包括向眼给予药物。药物递送的常规方法是通过向眼表面局部滴加应用。局部滴眼剂尽管有效，但可以是低效率的。例如，当将滴眼剂滴入到眼中时，它通常会溢出结膜囊(即眼和眼睑之间的袋)，从而导致相当大部分的滴剂由于溢出睑缘并溢流到面颊上而损失。另外，保留在眼睛表面上的大部分滴剂可以被冲入到并通过泪小管，从而在可以治疗眼睛之前稀释药物的浓度。此外，在多数情况下，局部应用药物在约两小时内具有峰值眼部作用，此后应进行另外的药物应用以维持治疗益处。PCT公开WO06/014434(Lazar)可以涉及与滴眼剂有关的这些或其他问题，该专利以其全部内容通过引用结合于此。结合眼控制困难，患者通常不使用为他们所开的滴眼剂。报道了至少25％的不顺从率。这种不良的顺从性可以是由于不适和保护眼睛的正常反射所造成的。因此，一个或多个液滴可能会错过眼睛。由于关节炎、不稳定性和视觉减弱，老年患者可能具有其他滴注滴剂的问题。小儿和精神病群体具有同样的困难。泪道植入物是插入到眼的泪点和相关泪小管中的装置，它阻止眼泪引流(以防止如干眼的病况)，或者包含一些药物用于释放到眼中。图1-图2示出与眼100有关的解剖学组织结构的示例性视图。所示出的某些解剖学组织结构可以适合于使用多种泪道植入物和本文所讨论的方法治疗。眼100是包括壁的球形结构，所述壁具有三个层：外层巩膜102、中层脉络膜层104和里层视网膜106。巩膜102包括保护内层的坚韧纤维覆盖层。它大部分是白色的，除了位于前部的透光区，该透光区通常被称为角膜108，它允许光进入眼100。位于巩膜102内部的脉络膜层104含有多个血管并且在眼100的前方改变为有色的虹膜110。双凸面晶状体112位于瞳孔的紧后方。晶状体112后方的房114充满为胶凝物质的玻璃体液。前房和后房116分别位于角膜108和虹膜110之间，并且充满房水。在眼100的后方是光检测视网膜106。角膜108是光学透明组织，它将图像输送到眼100的后方。它包括血管组织，通过浸入泪液和房水并从沿角膜108和巩膜102之间的接合处排列的血管将营养物和氧提供至所述血管组织。角膜108包括用于将药物渗透至眼100的途径。转向图2，示出包括泪引流系统的与眼100有关的其他解剖学组织结构，所述泪引流系统包括分泌系统230、分配系统和排泄系统。分泌系统230包括通过眨眼和由于泪蒸发所造成的温度变化刺激的分泌腺以及具有传出副交感神经分布并且响应于物理或情绪刺激而分泌眼泪的反射分泌腺。分配系统包括眼睑202和围绕睁开的眼睛的睑缘的泪河(tearmeniscus)，其通过眨眼将泪分布在眼表面上，从而减少了干燥区域的发展。泪引流系统的排泄系统按照流动顺序包括引流区域、泪点、泪小管、泪囊204和泪管206。泪及其他可流动物质从泪管206排入鼻泪系统通道。泪小管包括上(上方)泪小管208和下(下方)泪小管210，其分别结束于上泪点212和下泪点214。上泪点212和下泪点214在位于睫毛和靠近结膜囊218的泪腺部分的接合处216的睑缘的中间端略微升高。上泪点212和下泪点214一般是结缔组织环围绕的圆形或略微卵圆形的开口。泪点212、214中的每一个在泪小管弯曲(canaliculuscurvature)250处变得更水平之前引入到它们各自小管的垂直部分220、222，从而在泪囊204的入口处彼此连接。小管208、210一般是管形的，并且沿弹性组织所围绕的复层扁平上皮(stratifiedsquamousepithelium)排列，其允许它们扩张。如所示的，泪小管壶腹252位于每个小管弯曲250的外缘附近。出于多种原因(例如，一些常规泪道植入物的尺寸、形状、位置和材料，以及泪点大小和形状的变异性)，植入物在泪点和相关泪小管中的保留是不一致的。泪道植入物的使用者可能会无意中通过擦拭他们的眼睛而移动泪道植入物。此外，泪道植入物的一些构造可能会使它们本身移动，如当使用者打喷嚏或过度流泪时。因此，希望能获得解决这些问题并对于不同尺寸的泪点提供改善的保留的泪道植入物。技术实现要素：在示例性实施方式中，本发明提供了降低眼中眼内压(IOP)的方法。在示例性实施方式中，本发明的方法使用了两个拉坦前列素-洗脱型泪点植入物(latanoprost-elutingpunctalimplant)。使用拉坦前列素洗脱型泪点植入物将拉坦前列素递送至眼的早先方法遭遇了不同的和最小限度的成功。例如，如图16所示，在植入有单个拉坦前列素-洗脱塞的眼中，IOP的降低是最小的，并且在拉坦前列素负荷：从3.5μg至95μg的范围内是基本相同的，IOP不会降低，尽管通过拉坦前列素负荷较高的塞递送了更多的拉坦前列素。参见，图17。因此，令人惊讶的是其中眼在上下泪点均具有拉坦前列素-洗脱泪点植入物的本发明的方法在约两周后获得了统计学显著的IOP降低。在示例性实施方式中，本发明的方法在植入两个泪点塞的治疗期间提供了与基线相比至少约5毫米汞柱、至少约6毫米汞柱或至少约7毫米汞柱的IOP降低。在多种实施方式中，本发明的方法包括将第一泪道植入物通过患者眼睛的第一泪点植入并进入到第一泪小管中。配置第一泪道植入物以持续(onasustainedbasis)向患者眼睛释放眼内压降低治疗剂。在示例性实施方式中，第一植入物含有约46μg的拉坦前列素并且第二植入物含有约95μg的拉坦前列素。在示例性实施方式中，第一植入物布置在上泪点中而第二植入物布置在下泪点中。在多种实施方式中，植入物的位置是相反的。本发明的方法可以包括在一个或多个眼睛的多于一个泪点中植入多于一个植入物。因此，在多种实施方式中，方法还包括将第二泪道植入物通过患者眼睛的第二泪点植入并进入到第二泪小管中，并且配置第二泪道植入物以持续向患者眼睛释放眼内压降低治疗剂。在多种实施方式中，配置所述植入物以在所选择的时间过程内从第一泪道植入物和第二泪道植入物的组合向眼睛持续释放总量大于或等于滴眼剂形式的眼内压降低治疗剂的建议每日总剂量的眼内压降低治疗剂，从而在植入第一泪道植入物和第二泪道植入物后至少两周的一段连续时间内将眼睛的眼内压相对于基线降低至少5毫米汞柱。在示例性实施方式中，本发明提供了用于降低需要其的受试者的眼睛中眼内压的方法。示例性方法包括将第一泪道植入物通过所述受试者的眼睛的第一泪点植入并进入到第一泪小管中。配置第一泪道植入物以持续向患者眼睛释放治疗有效量的眼内压降低治疗剂。在多个实施方式中，第二植入物布置在第二泪点中或第二眼睛中。因此，提供了如上所述的方法，还包括将第二泪道植入物通过所述受试者眼睛的第二泪点植入并进入到第二泪小管中。配置第二泪道植入物以持续向患者眼睛释放眼内压降低治疗剂。方法还包括，一旦将一个或多个植入物布置在眼睛中，则在对眼睛所选择的时间过程内、由第一泪道植入物和第二泪道植入物的组合持续释放眼内压降低治疗剂的总量。所释放的治疗剂总量足以降低眼内压。植入物可以是任何有用的形式、结构或组成。在示例性实施方式中，植入物包括第一部件，其限定第一轴并沿第一轴具有第一末端。植入物还包括第二部件，其限定第二轴并且沿第二轴具有第二末端；和第三部件，其以第一角连接第一部件的第一末端和第二部件的第二末端以形成角交叉，并且第三部件包括其特征为第三轴和第二角的孔。一般地，由第一轴相对于第二轴限定第一角，而由第一轴相对于第三轴的限定第二角，并且将孔构造成可接近插入工具以有利于插入植入物。还提供了包含至少一个植入物的试剂盒。示例性试剂盒包含与将装置植入到受试者眼睛的泪点中所使用的植入工具操作性接合的一个或多个植入物。本文的装置和方法包括可移除的、并且可选地药物释放性泪道植入物，其可以通过泪点植入到泪小管中。在多个实施方式中，本文所描述的泪道植入物利用了鼻泪引流系统的特征(例如，通过模拟泪小管的形状)以提供改善的患者舒适性和眼解剖结构中植入物的保留。以这种方式，本文的示例性泪道植入物克服了与当前植入物有关的缺点。本文所描述的泪道植入物易于植入和移除而无过多泪点或相关小管的偏压，并且一旦植入则牢固地保留在泪小管中，可选地不需要预先将尺寸调整至具体的泪点或小管直径。在多个实施方式中，植入物是药物递送系统，其以所需的治疗水平提供一种或多种药物或其他治疗剂在延长的一段时间内的持续、局部释放。在示例性实施方式中，本发明提供了用于插入到泪小管中的植入物。示例性植入物包括第一部件，其限定了第一轴并沿第一轴具有第一末端。植入物还包括第二部件，其限定了第二轴并沿第二轴具有第二末端。植入物还包括第三部件，其以第一角连接第一部件的第一末端和第二部件的第二末端以形成角交叉。第三部件包括其特征为第三轴和第二角的孔。将孔构造成可接近插入工具以有利于植入物的插入。在多个实施方式中，由第一轴相对于第二轴的限定第一角，而由第一轴相对于第三轴的限定第二角。在多个实施方式中，本发明包括具有本发明的植入物和用于将植入物插入到泪点的插入工具的试剂盒。还提供了使用一种或多种泪点植入物治疗眼病的方法。在以下详细说明中部分地说明了本文所公开的方法的这些及其他实施方式、优势和方面。附图说明在附图中，在几个视图中，相同的数字描述相同的部件。具有不同字母后缀的相同数字代表类似组件的不同实例。通过举例，但不进行限制，附图总体上说明了本文所公开的多种实施方式。图1示出与眼有关的解剖学组织结构的实例，这些组织结构中的某些提供了其中可以使用泪道植入物的适合环境。图2示出与眼有关的解剖学组织结构的另一个实例，这些组织结构中的某些提供了其中可以使用泪道植入物的适合环境。图3A提供根据本发明的实施方式的植入物的透视图。图3B是根据本发明的实施方式的植入物的侧视图。图3C是示出根据本发明的实施方式的植入物的第二部件和第三部件的侧视图。图3D是根据本发明的实施方式的植入物的后视图。图3E是沿图3D的线III(E)-III(E)所取的剖视图，其示出根据本发明的实施方式的带有孔的植入物。图3F是围绕圆III(F)所取的图3E的部分放大图，其示出根据本发明的实施方式的植入物的第二部件、第三部件和在第三部件中形成的孔。图4A提供根据本发明的实施方式的植入物的透视图。图4B是示出根据本发明的实施方式、具有在第二部件中形成的腔的植入物的剖视图。图4C是围绕图4B的圆IV(C)所采取的部分放大图，其示出根据本发明的实施方式的植入物的第二部件中的腔和第三部件中的孔。图5提供根据本发明的一个实施方式的植入物的部分剖视图。图6提供根据本发明的另一个实施方式的植入物的部分横截面视图。图7示出插入工具与根据本发明的实施方式的植入物的接合。图8A提供根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物的初始保留数据。图8B列出根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在一天内的保留数据。图8C列出根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在一周内的保留数据。图8D列出根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在两周内的保留数据。图8E列出根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在四周内的保留数据。图8F列出根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在八周内的保留数据。图8G列出根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在十二周内的保留数据。图9是比较本发明的植入物(下泪点)和商品化植入物(上泪点)的保留率的图。两种植入物植入在患者相同的眼睛中。图10A示出用于本文比较研究的商品化植入物的侧视图。图10B示出用于本文比较研究的商品化植入物的顶视图。图10C是沿图10A的线A-A所取的的剖视图，其示出在用于本文比较研究的商品化植入物中形成的改变的腔。图10D是从图10C的圆B所采取的部分放大图，其示出用于本文比较研究的商品化植入物中的改变的腔的开口的凸缘。图11提供用于本文比较研究的基线人口统计。图12列出根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在四周内的保留数据。图13示出在用根据本发明的实施方式的持续释放(缓释，sustainedrelease)眼科药物递送系统治疗的四周内平均眼内压(IOP)相对于基线的变化。图14示出在用根据本发明的实施方式的持续释放眼科药物递送系统治疗的四周内，相对于基线实现确定的绝对眼内压(IOP)减小的受试者的百分比。图15示出在用根据本发明的实施方式的持续释放眼科药物递送系统治疗的四周内IOP相对于基线的百分比变化。图16示出当从单个泪点植入物给予拉坦前列素时，缺少眼内压减小的剂量依赖性。图17示出由图16的泪点植入物递送的拉坦前列素的剂量。具体实施方式在本发明的示例性实施方式中，提供了用于降低需要其的患者的眼睛中眼内压的方法。方法包括以持续释放方式从植入眼中的装置释放眼内压降低治疗剂。本发明的方法适用于人和兽医用途。在示例性实施方式中，本发明提供了降低眼中眼内压(IOP)的方法。在示例性实施方式中，本发明的方法利用两个拉坦前列素-洗脱型泪点植入物。使用拉坦前列素洗脱型泪点植入物将拉坦前列素递送至眼的先前的方法遭遇了不同的和最小限度的成功。例如，如图16所示，在植入单个拉坦前列素-洗脱塞的眼中，IOP的降低是最小的，并且在拉坦前列素负荷：从3.5μg至95μg的范围内是基本相同的，尽管通过拉坦前列素负荷较高的塞递送了更多的拉坦前列素，IOP不会降低。参见，图17。因此，令人惊讶的是其中眼在上下泪点均具有拉坦前列素-洗脱泪点植入物的本发明的方法在约两周后获得了统计学显著的IOP降低。在示例性实施方式中，本发明的方法在植入两个泪点塞的治疗期间提供了与基线相比至少约5毫米汞柱、至少约6毫米汞柱或至少约7毫米汞柱的IOP降低。本文还公开了在治疗多种疾病和病症的本发明的方法中使用的眼植入物的示例性结构。示例性结构包括至少部分插入通过泪点并进入其相关小管的泪道植入物。多种实施方式还提供了用于将泪道植入物放置到泪点中的插入工具。本文还公开了示例性植入物，其包含掺入到整个装置中，在装置的一个或多个部分内或在治疗剂核心(例如，局部治疗剂核心)中的治疗剂。本发明的装置对于治疗多种疾病是有用的。在本发明方法的多个实施方式中，将本发明的泪道植入物植入通过泪点并进入其相关小管，在多个实施方式中，抑制或阻止泪从中流过。在多个实施方式中，抑制或阻止泪流动的装置对治疗干眼有用。在示例性实施方式中，泪道植入物的插入使得能够递送治疗剂。在多个实施方式中，递送是持续递送。掺入到本发明的植入物中的示例性治疗剂对治疗眼睛有用，或者它们可用于更广泛的全身疗法。例如，使用本发明的装置，可以将治疗剂递送至鼻部通道、内耳系统或用于多种疾病治疗的其他通道或系统，疾病包括(但不限于)眼部感染、眼部炎症、青光眼、其他眼病、其他眼部病症、窦病症或过敏症、眩晕或偏头痛。本发明的装置对以具有治疗效力的量全身递送一种或多种治疗剂有用。本领域那些技术人员将理解本发明的下列详细说明仅是说明性的并且不意欲以任何方式进行限制。对于这些技术人员，本发明的其他实施方式将容易地显示它们具有本发明公开的益处。现将对如附图中所示的本发明的实施过程进行详细参考。在整个附图以及随后的详细说明中，将使用相同的参考指示物表示相同或相似的部分。定义如本文所使用的，如在专利文件中所常见的，术语“一个”或“一”用于包括一个或不止一个，其独立于“至少一个”或者“一个或多个”的任何其他实例或用法。如本文所使用的，除非另外说明，否则术语“或”用于表示无排他性的或，从而使得“A或B”包括“A但不是B”、“B但不是A”和“A和B”。如本文所使用的，术语“约”用于表示大约、接近、几乎或接近等于或者等于所指明量的量，例如，所指明量的正/负约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。如本文所使用的，“轴”是指部件沿其延伸的一般方向。根据该定义，部件不需要相对于轴是完全或部分对称的，或者沿轴方向是直的。因此，在该定义的背景中，本专利申请所公开的以轴为特征的任何部件不局限于对称或直线结构。在本文档中，术语“近端”是指相对更接近眼角膜的位置，而术语“远端”是指相对远离角膜并且更深地插入到泪小管中的位置。在随附权利要求中，术语“包括(including)”和“其中(inwhich)”用作各自术语“包含(comprising)”和“其中(wherein)”的平易英语(plain-English)的等价形式。另外，在以下权利要求中，术语“包括”和“包含”是开放式的，即包括除在权利要求中在该术语后所列的那些之外的元素的系统、组件、装置、制品或过程仍认为落入该权利要求的范围内。此外，在以下权利要求中，术语“第一”、“第二”和“第三”等仅作为标记使用，而不意欲对它们的对象强加数字要求。如本文所使用的，术语“不良事件”是指无论是在临床试验或临床实践中，进行包括药物和/或医疗装置的治疗性治疗的患者所经历的任何不希望的临床事件。不良事件包括患者病况或实验室结果的变化，它对患者的健康或良好状态具有或可能具有有害作用。例如，不良事件包括(但不限于)：在放置前识别的装置故障、装置位置不正、放置后装置故障、持续炎症、眼内炎、角膜并发症(角膜水肿、浑浊或移植物代偿失调)、慢性疼痛、虹膜色素变化、结膜红赤、睫毛生长(睫毛的长度、稠密度、颜色和数目增加)、眼睑皮肤变黑、眼内炎症(虹膜炎/葡萄膜炎)、黄斑水肿，包括黄斑囊样水肿、视物模糊(blurredvision)、灼烧和刺痛、异物感、发痒、点状上皮角膜病变(punctateepithelialkeratopathy)、干眼、多泪、眼痛、眼睑结痂、眼睑不舒适/疼痛、眼睑水肿、眼睑红斑、畏光、VA下降、结膜炎、复视、从眼排出(dischargefromtheeye)、视网膜动脉栓塞、视网膜脱落、糖尿病性视网膜病变引起的玻璃体出血、上呼吸道感染/感冒/流感、胸痛/心绞痛、肌肉/关节/背痛和疹/变应性皮肤反应、眼瘙痒、流泪增加、眼充血和点状角膜炎。在示例性实施方式中，与使用滴剂形式的治疗剂时所发生的情况(例如，当以与本文的装置所递送的剂量基本相同的单位剂量通过滴剂给予治疗剂)相比，使用本发明的装置和方法产生了以下一种或多种情况：(i)较少不良事件的发生；或者(ii)不良事件的严重性较低。如本文所使用的，短语“基本由…组成”将组合物限制在指定的材料或步骤以及不会实质上影响组合物的基本和新特征的那些另外的、未限定的(undefined)组分。如本文所使用的，术语“连续的”或“连续地”表示基本是完整的或不中断的。例如，连续给予的活性剂是在一段时间内基本不间断地给予的。如本文所使用的，术语“直径”涵盖了宽的含义。例如，相对于具有圆形横截面的部件，术语“直径”具有常规含义并且是指通过圆形中心连接圆周上两点的直线。当横截面不是圆形时，本发明公开中的术语“直径”是指横截面的特征直径。“特征直径”是指与元素的横截面具有相同表面积的圆的直径。在本发明申请中，“直径”与“特征直径”是可互换的。如本文所使用的，术语“眼”是指与眼有关的任何和所有解剖学组织和结构。眼是球形结构，其壁具有三个层：外层巩膜、中层脉络膜层和里层视网膜。巩膜包括保护内层的坚韧的纤维覆盖层。它大部分是白色的，除了位于前部的透光区角膜，它允许光进入眼。位于巩膜内部的脉络膜层含有多个血管并且在眼的前方改变为有色的虹膜。双凸面晶状体位于瞳孔的紧后方。晶状体后方的房充满为胶凝物质的玻璃体液。前房和后房分别位于角膜和虹膜之间，并且充满房水。在眼的后方是光检测视网膜。角膜是光学透明组织，它将图像输送到眼的后方。它包括血管组织，通过浸入泪液和房水并从沿角膜和巩膜之间的接合处排列的血管将营养物和氧提供至血管组织。角膜包括将药物渗透至眼的一个途径。与眼有关的其他解剖学组织结构包括泪引流系统，泪引流系统包括分泌系统、分配系统和排泄系统。分泌系统包括通过眨眼和由于泪蒸发所造成的温度变化刺激的分泌腺以及具有传出副交感神经分布并且对物理或情绪刺激起反应而分泌眼泪的反射分泌腺。分配系统包括眼睑和围绕睁开的眼睛的睑缘的泪河，其通过眨眼将泪分布在视角面上，从而减少了干燥区域的发展。如本文所使用的，术语“植入物”是指可以构造以通过(例如)药物核心或药物基质包含或侵入药物的结构，如本专利文档和WO07/115261中所公开的那些，以上专利以其全部内容通过引用结合于此，并且当将结构沿患者中泪液的路径植入到目标位置时，结构能够将一定量的活性剂(如拉坦前列素或一种或多种其他一种或多种眼内压降低治疗剂)释放到泪液中持续持续释放的一段时间。术语“植入物”、“塞”、“泪点塞”和“泪点植入物”在本文中表示类似的结构。同样地，术语“植入体”和“塞体”在本文中表示类似的结构。本文所描述的植入物可以插入到受试者的泪点中，或通过泪点进入到小管中。植入物还可以是药物核心或药物基质本身，其构造用于插入到泪点中而不是容纳在载体(如泪点植入物遮眼器)中，例如，具有聚合物组分和拉坦前列素或其他一种或多种眼内压降低治疗剂组分而无围绕聚合物组分和拉坦前列素或其他一种或多种眼内压降低治疗剂组分的另外结构。如在本文中示例性实施方式中所使用的，将“效力损失”(LoE)定义为当从第0天开始连续使用拉坦前列素泪点塞递送系统(L-PPDS)时任一只眼或两只眼中的IOP增加到基线(清洗后)IOP。由于LoE，在受试者可以完成的研究之前跟踪受试者至少4周，并且在2次顺序访问中确认LoE。如本文所使用的，“药用载体”是本领域那些技术人员已知的在配制药物组合物中有用的任何生理学可用的载体。适合的载体包括聚合物基质、无菌蒸馏水或纯水、等渗溶液如等渗氯化钠或硼酸溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、丙二醇和丁二醇。其他适合的载体组成包括硝酸苯汞、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸二氢钠。其他适合的载体成分的其他实例包括醇、脂肪和油类、聚合物、表面活性剂、脂肪酸、硅酮油类、润湿剂、保湿剂、粘度调节剂、乳化剂和稳定剂。组合物还可以包含辅助物质，即抗微生物剂，如氯代丁醇、对羟基苯甲酸酯类(parabans)或有机汞化合物；pH调节剂，如氢氧化钠、盐酸或硫酸；和稠化剂，如甲基纤维素。示例性最终组合物是无菌的，基本不含外来颗粒，并且具有在患者舒适性和可接受性与最佳药物稳定性所期望的pH之间平衡的pH。示例性的“药用的载体”是如本文所使用的“眼科用的载体”，它是指与化合物不反应并且适合于给予至患者的任何物质或物质组合。在示例性实施方式中，载体是适合于局部给予至患者眼睛的水性载体。在多个实施方式中，载体还包括可能期望在本发明的眼科组合物中使用的其他成分，其包括抗微生物剂、防腐剂、助溶剂、表面活性剂和造粘剂。在多个实施方式中，“药用的载体”包括多于一种治疗剂。如本文所使用的，术语“泪点”是指泪小管末端处的孔口，其在泪湖(lacuslacrimalis)侧面末端的睑缘处可见。泪点起到再吸收泪腺所产生的眼泪的作用。按照引流的流动顺序(infloworderofdrainage)，泪引流系统的分泌部分包括泪点、泪小管、泪囊和泪管。泪及其他可流动物质从泪管引流到鼻系统通道中。泪小管包括上(上方)泪小管和下(下方)泪小管，其分别结束于上泪点和下泪点。上下泪点在睫毛和靠近结膜囊的泪腺部分的接合点处在睑缘的中间末端略微升高。上下泪点一般是由结缔组织环绕的圆形或略微卵圆形的开口。泪点中的每一个在泪小管弯曲(canaliculuscurvature)处变得更水平之前引入到它们各自小管的垂直部分，从而在泪囊的入口处彼此连接。小管一般是管形的，并且沿弹性组织所围绕的复层扁平上皮排列，其允许它们扩张。术语“受试者”和“患者”是指动物，如哺乳动物，其包括(但不限于)灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在多个实施方式中，受试者或患者是人。“眼内压降低治疗剂”可以包含药物并且可以是任何下列物质或它们的等价物、衍生物或类似物，其包括抗青光眼药物(例如，肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂(β阻断剂))、碳酸酐酶抑制剂(CAI，全身性和局部性)、一种或多种治疗剂，如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前体，包括抗青光眼药物，其包括β阻断剂如噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔、阿替洛尔(参见美国专利号US4,952,581)；肾上腺素能激动剂，其包括可乐定衍生物，如阿拉可乐定或溴莫尼定(参见美国专利号US5,811,443)；和前列腺素类似物如比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素等。在示例性实施方式中，治疗剂已上市用于青光眼，并且可以使用其可商购制剂。其他治疗剂包括碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺、多佐胺、布林唑胺(brinzolamide)、醋甲唑胺、双氯非那胺、醋唑磺胺等。术语“局部”是指体组织或器官的任何表面。局部制剂是应用于体表(如眼)的一种，以治疗该表面或器官。如本文所使用的局部制剂还包括可以将治疗剂释放到泪中以获得向眼局部给予的制剂。如本文所使用的，如本文所使用的术语“治疗”状况、疾病、病症、损伤或病况应理解为表示以下一种或多种情况：(1)防止或延缓在可能遭受或易感状况、疾病、病症、损伤或病况但尚未经历或表现出状况、疾病、病症、损伤或病况的临床或亚临床症状的哺乳动物中发展的状况、疾病、病症、损伤或病况的临床症状的出现，(2)抑制状况、疾病、病症、损伤或病况，即终止或减轻疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展，或者(3)减轻状况、疾病、病症、损伤或病况，即导致状况、疾病、病症、损伤或病况或其临床或亚临床症状的至少一种消退。在示例性实施方式中，本发明提供了治疗青光眼或高眼压的方法，其包括将有效的眼内压降低量的组合物与眼接触以降低眼压并将压力在降低的水平维持持续的一段时间，例如，至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。如本文所使用的术语“递送”应理解为表示向宿主内的特定位置提供治疗有效量的药物活性剂，从而在特定位置处引起治疗有效浓度的药物活性剂。如本文所使用的，术语“直径”涵盖了宽的含义。例如，对于具有圆形横截面的部件，术语“直径”具有常规含义并且是指通过圆形中心连接圆周上两点的直线。当横截面不是圆形时，本发明公开中的术语“直径”是指横截面的特征直径。“特征直径”是指与元素的横截面具有相同表面积的圆的直径。在本发明申请中，“直径”与“特征直径”是可互换的。本发明的一些实施方式提供了拉坦前列素或另一种活性剂或药剂用于治疗以下的应用：糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、眼内炎症、角膜炎、眼干、黄斑水肿(其包括黄斑囊样水肿)、感染、黄斑变性、视物模糊、疱疹性结膜炎、睑炎、视网膜或脉络膜新生血管以及其他增殖性眼病。在一些实施方式中，本发明提供了抗青光眼药物用于治疗上述疾病的应用。在某些实施方式中，提供了前列腺素或前列腺素类似物用于治疗上述疾病的应用。如本文所使用的“前列腺素衍生物”是指具有20个碳原子和5-碳环的基本前列腺素结构的化合物。在本发明中使用的示例性前列腺素衍生物为PGI2、PGE2和PGF2α型。可以通过掺入或消除官能团(例如，HO、羰基、醚、酯、羧酸、卤化物)或通过添加基于碳原子基团(例如，Me、Et、i-Pr等)来扩展结构。参见，例如，美国专利号US7,910,767。在一些实施方式中，前列腺素衍生物是PGA、PGB、PGD、PGE和PGF的衍生物，其中已用含有环结构的常见特征修饰了Ω链。参见，例如，美国专利号US5,296,504。在本发明中使用的前列腺素衍生物是从头合成的或者来源于修饰天然存在的前列腺素。泪道植入物图3-图6示出在本发明的方法中使用的泪道植入物的示例性实施方式。示例性植入物可通过泪点212、214插入并进入到其相关小管208、210。在本发明中使用的示例性泪道植入物包括第一部件、第二部件和尾部，如图3A中所示的第一部件305、第二部件310和第三部件或尾部330。示例性泪道植入物还包括在尾部中形成的孔，例如，在图3A中的第三部件或尾部330中形成的孔385。在一些实施方式中，示例性泪道植入物还包括腔458(例如，图4A中所示的泪道植入物)。参考图3A，其中示出在本发明方法中使用的示例性泪道植入物300的透视图，第一部件305的特征在于第一轴A，第二部件310的特征在于第二轴B。配置第三部件或尾部330从而以第一角θ1连接第一部件305和第二部件310，其中θ1是由第一轴A相对于第二轴B限定的。例如，在图3A中，第一角θ1是指从第一轴A开始并从第一轴A开始逆时针旋转至第二轴B的角。在一些实施方式中，第一轴A和第二轴B处于相同平面并且彼此相交。在一些实施方式中，第一轴A处于第二轴B平面之外的平面，并且第一轴A和第二轴B不相交。在这些实施方式中，第一角θ1是指由第一轴A的平行线相对于第二轴B限定的角。第一轴A的该平行线在与第二轴相同的平面中并与第二轴相交。在一些实施方式中，第一角θ1为约30度至约150度、约45度至约135度、或约75度至约105度。例如，在一些实施方式中，第一角θ1为约90度。在一些实施方式中，植入物沿第一轴的总尺寸为约4mm至约8mm。在示例性实施方式中，沿第一轴的总尺寸为约5mm至约7mm。在多个实施方式中，沿第一轴的总尺寸为约6.3mm。在多个实施方式中，沿第二轴B的总尺寸为约1mm至约3mm，例如，约1.2mm至约1.9mm。在一些实施方式中，沿第一轴的总尺寸为约6.3mm并且沿第二轴的总尺寸为约1.2mm。在多个实施方式中，沿第一轴的总尺寸为约6.3mm并且沿第二轴的总尺寸为约1.9mm。在一些实施方式中，沿第一轴的总尺寸为约4.8mm并且沿第二轴的总尺寸为约1.9mm。第一部件305在一些实施方式中，配置第一部件305以延伸进入小管，同时配置第二部件310以处于小管的垂直部分220、222并延伸至相关泪点的开孔或开孔外。当将这种配置的泪道植入物300插入小管时，第一轴A和第二轴B的交点一般处于小管弯曲处，如图2中的小管弯曲250。在一些实施方式中，第一部件305和第二部件310以第一角连接，并且角为至少约45度，借此在第一部件和第二部件之间形成角交叉。在多个实施方式中，当将泪道植入物300布置在泪小管中时，至少部分的角交叉相对于泪小管的小管弯曲偏移。在该实施方式中，泪道植入物300使用了解剖结构以有利于植入的泪道植入物300的保留。图3B示出本发明的示例性泪道植入物300的侧视图。在一些实施方式中，第一部件305包括中间部分315、尖端部分或尖端325和位于向前部分和尖端部分之间的向前部分320。配置中间部分315从而通过第三部件或尾部330连接至第二部件310的同时，配置尖端部分或尖端325从而在第一部件305的另外两个部分之前并且在泪道植入物300的其他部件之前插入通过泪点。在一些实施方式中，一般说来，中间部分315、向前部分320和尖端部分或尖端325通过它们的形状是彼此可区分的。例如，在一些实施方式中，中间部分315具有总体上圆柱形形状，其直径大于尖端部分或尖端325的直径。在多个实施方式中，向前部分320是逐渐变细的并且具有圆锥形状，从而使得向前部分320在一端连接中间部分315，而在另一端连接尖端部分或尖端325。在一些实施方式中，中间部分315向向前部分320的过渡或者向前部分320向尖端部分或尖端325的过渡是逐渐并且平滑的，使得在过渡处不存在可分辨的边缘。在一些实施方式中，中间部分315具有圆柱形形状。在多个实施方式中，中间部分具有圆形截面、椭圆形截面或多边形截面。中间部分315具有任何有用的长度和直径的组合。在一些实施方式中，中间部分315具有从约0.4mm至约0.8mm的直径。例如，在一些实施方式中，中间部分315的直径为从约0.53mm至约0.63mm。在一些实施方式中，中间部分315沿第一轴A具有从约0.5mm至约3.5mm的长度。例如，在一些实施方式中，中间部分315的长度从约1mm至约2.8mm。在一些实施方式中，尖端部分或尖端325是基本半球的或半球的一部分。在示例性实施方式中，半球或其部分的半径从约0.05mm至约0.3mm。例如，在一些实施方式中，尖端部分或尖端325的半径为约0.20mm。在一些实施方式中，向前部分320具有圆锥形配置，它从中间部分315的直径开始随着向尖端部分或尖端325靠近而逐渐变细。在一些实施方式中，向前部分320是短的并且急剧变细，从而形成较宽的锥角。向前部分320还可以是长的并且更逐渐地变细，从而形成较窄的锥角。在图3E中示出锥角θ3。在一些实施方式中，锥角θ3为从约2°至约10°。例如，在一些实施方式中，锥角θ3为从约3.8°至约7.8°。在一些实施方式中，θ3为约7.8°。在一些实施方式中，向前部分320沿第一轴A具有从约1mm至约5mm的长度。例如，在一些实施方式中，向前部分320的长度为从约1.7mm至约3.5mm。第二部件310参考图3B，在本发明方法中使用的植入物的一些实施方式中，第二部件310包括从第三部件或尾部330总体上沿第二轴B的方向延伸的直立部分335。在多个实施方式中，第二部件310还包括在与第三部件或尾部330相反的一端连接至直立部分335的头端部分340。在一些实施方式中，当将泪道植入物300布置在泪小管中时，配置第二部件310从而使得直立部分335位于小管的垂直部分中的同时，头端部分340接触围绕泪点外部的组织。在示例性实施方式中，如图3A-图3F中所示，直立部分335具有圆柱形形状，而头端部分340具有卵圆形或长方形构造。然而，将理解可以使用任何其他适合的形状或构造并且它们在本发明的范围内。例如，在多个实施方式中，将直立部分335配置成圆锥形；将头端部分340配置成具有圆形、椭圆形或多边形横截面。在一些实施方式中，直立部分335的特征直径为从约0.7mm至约0.9mm。例如，在一些实施方式中，直立部分335的特征直径为约0.8mm。在一些实施方式中，直立部分335在第二轴B方向上具有为约0.7mm至约1.5mm的长度。例如，在一些实施方式中，直立部分335沿第二轴B方向的长度为约0.9mm。一般地，头端部分340具有以短轴和长轴为特征的横截面。短轴和长轴分别表示横截面最短的特征直径和最长的特征直径。照此，短轴等于或小于长轴。例如，在一些实施方式中，当头端部分340具有圆形截面时，短轴和长轴具有相等的长度。在多个实施方式中，头端部分340具有卵圆形或长方形横截面，并且短轴比长轴短。在一些实施方式中，头端部分340在与第一轴A平行的方向上伸长。长轴表示第一部件305的延伸并且有利于将泪道植入物300布置在泪点和小管中。在一些实施方式中，长轴为约1.5mm至约2.5mm。在多个实施方式中，短轴为约1mm至约1.5mm。例如，在一些实施方式中，头端部分340的长轴和短轴分别为约1.9mm和1.3mm。在一些实施方式中，头端部分340在第二轴方向上具有为约0.2mm至约0.4mm的厚度。例如，在一些实施方式中，头端部分340在第二轴方向上的厚度为约0.3mm。仍参考图3B，示例性头端部分340包括面向第三部件或尾部330的底表面350和面向背离第三部件或尾部330的外表面355。示例性头端部分340还包括将底表面350和外表面355相连接的边缘表面345。可以容易地改变底表面350和外表面355之间的距离。在一些实施方式中，距离为约0.2mm至约0.4mm。在一些实施方式中，外表面355小于底表面350并且基本上是平的。在多个实施方式中，边缘表面345是逐渐变细的、弯曲的、角形的或多面的。在一些实施方式中，边缘表面345具有为约0.2mm至约0.7mm的曲率半径。在一些实施方式中，底表面350总体上是平的并且被配置为当将泪道植入物300布置在泪小管中时接触围绕泪点的外部组织。第三部件或尾部330在一些实施方式中，第三部件或尾部330包括上表面360、下表面365和侧表面370。在所说明的实施方式中，孔385从上表面360延伸至第三部件或尾部330中。在一些实施方式中，上表面360和下表面365基本上是平的并且彼此分开一定距离。该距离是容易改变的并且通常为约0.3mm至约0.7mm。例如，在一些实施方式中，上表面360和下表面365由约0.4mm至0.6mm(例如，约0.53mm)的距离分开。在一些实施方式中，上表面360延伸到与第二部件310的交点之外。在一些实施方式中，上表面360延伸到与第二部件310的交点之外约0.3mm至约0.6mm的距离。上表面360还可以与侧表面370相连接。在多个实施方式中，上表面360和侧表面370由曲线交叉380相连接。在一些实施方式中，曲线交叉380具有为约0.04mm到约0.08mm的曲率半径。现参考图3D和图3F，在一些实施方式中，第三部件或尾部330包括尾部连接部分375，其配置成将第三部件或尾部330连接至第一部件305，或连接至第一部件305的中间部分315。尾部连接部分375具有易于改变的形状，包括平面或弯曲结构。在图3F中，尾部连接部分375在第二轴B方向上的宽度沿第一轴A的方向改变。例如，尾部连接部分375在侧表面370处或附近具有比第一部件305的中间部分315的直径更小的宽度。在一些实施方式中，在与中间部分315的交叉处或附近，尾部连接部分375的宽度增大，并因此形成了如图3F所示的凹口。将理解在与第一部件305或第二部件310相遇前，凹口可以是沿第一轴A和第二轴B较深或较浅的。凹口不是本发明的植入物的必需特征。在一些实施方式中，尾部连接部分375具有与中间部分315的直径相同的尺寸。例如，第三部件或尾部330沿第二轴B的厚度等于第一部件305的中间部分315的直径。例如，在一些实施方式中，第三部件或尾部330在第二轴B方向上的厚度和中间部分315的直径均为约0.53mm至约0.63mm。在这些构造中，第三部件或尾部330与中间部分315相连而未形成凹口，如图6中的替代尾部连接部分675所示的。通过图示，图3A-图3F中所示的第三部件或尾部330与第一部件305的第一轴A基本平行。将理解这不是必需的。在一些实施方式中，第三部件或尾部330可以相对于第一轴A形成角。孔385在图3E和图3F中详细示出孔385的示例性结构，其中提供了泪道植入物300的横截面视图和部分放大的横截面视图。配置孔385以接收外部插入工具的尖端或其他突出部，从而有利于将泪道植入物300插入泪点。包括尺寸、形状、角(θ2)以及孔在尾部中的位置在内的配置是易于可调整的以有利于插入工具与孔的配合、尾部的柔韧性或泪道植入物的保留。取决于植入物的目的或用途以及用于制备尾部的材料，以上所提及的孔的特征是易于改变的。本文所公开的孔385的构造是说明性的并且任何其他适合的构造在本发明的范围内。在图3F中，示例性孔385的特征在于第三轴C和以与第一角θ1类似的方式由第一轴相对于第三轴A所限定的第二角θ2。在一些实施方式中，第二角θ2为约15°至约90°。例如，在一些实施方式中，第二角θ2为约45°。在一些实施方式中，孔385沿第三轴C方向具有为约0.3mm至约0.7mm的深度。例如，在一些实施方式中，孔385的深度为约0.4mm，并且在一些实施方式中，为约0.6mm。孔385可以包括孔轴(boreshaft)390，其为一般的圆柱形，具有圆形、椭圆形、卵圆形或多边形横截面。孔385还可以包括孔顶(boretip)395，孔轴390在此终止。示例性的孔顶395一般具有半球形构造。在一些实施方式中，孔轴390具有为约0.1mm至约0.3mm的特征直径。在一些实施方式中，孔的特征直径为约0.17mm。如将理解的，在本发明申请中公开的形状、尺寸、取向是说明性的，并且任何其他适合的形状、尺寸或取向在本发明申请的范围内。另外，将理解孔的开口可以布置得更接近第二部件或更接近尾部边缘。腔458图4A-图4C示出可通过泪点212、214插入并进入到其相关小管208、210的示例性泪道植入物400。在图4A中，泪道植入物400包括腔458，其配置用于放置向眼或周围组织释放的用于治疗多种眼、窦或其他疾病的治疗剂核心或其他材料。在所示的示例性实施方式中，在头端部分340中形成腔458，并且腔具有穿过外表面355的开口。腔458可以是浅的，使得其位于头端部分340内。腔458还可以是较深的并延伸到头端部分340之外并进入直立部分335中。所示的示例性腔458总体上基本为圆柱形，并具有圆形横截面。任何其他适合的构造在本发明申请的范围内。例如，在一些实施方式中，腔458具有截断的球形构造，或者具有圆柱形配置，该配置具有长方形或多边形横截面。在一些实施方式中，腔458在第二轴B方向上具有为约0.2mm至约1.4mm的深度。例如，在一些实施方式中，腔458的深度为约1.2mm。在一些实施方式中，腔458具有为约0.3mm至约0.7mm的直径。例如，在一些实施方式中，腔458的直径为约0.42mm至约0.55mm。在示例性实施方式中，腔458延伸到直立部分335中，并且腔458的直径小于直立部分335的直径。参考图4C，腔458包括底部482。在多个实施方式中，底部482是圆形的。在多个实施方式中，圆形底部具有为约0.03mm至约0.07mm的曲率半径。图5示出腔458的示例性构造。在图5中，腔458包括布置在腔458开口处的凸缘(lip)584或其他保留结构。可选地，配置凸缘584或其他保留结构以部分封闭腔458，例如，防止治疗剂核心或其他材料从腔458中移出。在一些实施方式中，凸缘584是正方形截面的环，它从外表面355向下延伸至腔458中并朝着腔458开口的中心向内延伸。在一些实施方式中，凸缘584具有耳片(tab)构造并且包括向内延伸至腔458的开口的多个间隔的凸缘。凸缘584可以向下延伸约0.02mm至约0.1mm，并且向内延伸约0.02mm至约0.1mm。例如，在一些实施方式中，凸缘584向下或向内延伸约0.05mm。形成泪道植入物在本发明方法中使用的示例性泪道植入物是由多种材料制成的，其包括塑料、橡胶、聚合物或复合材料。本发明的示例性泪道植入物由一种或多种材料形成，其包括塑料、橡胶、聚合物、复合材料或其他适合的材料。在一些实施方式中，泪道植入物由液体硅橡胶形成。例如，在示例性实施方式中，泪道植入物由作为NuSil4840液体硅橡胶、NuSil4870上市的材料或包括这种液体硅橡胶的混合物形成。这种混合物的实例包括作为6-4800上市的材料，其包括具有约1％至约5％、例如，约2％至约4％的6-4800的NuSil4840。在一些实施方式中，泪道植入物由生物可降解材料形成，例如，生物可降解弹性材料，其包括交联聚合物，如聚(乙烯醇)。在一些实施方式中，泪道植入物可以包括共聚物，如硅酮/聚氨酯共聚物、硅酮/氨基甲酸乙酯、硅酮/聚(乙二醇)(PEG)和硅酮/甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)。如共有的2008年9月5日提交的Utkhede等人的，题名为“用于持续释放治疗药物的药物核心(DRUGCORESFORSUSTAINEDRELEASEOFTHERAPEUTICAGENTS)”的美国专利申请序列号US12/231,986中所讨论的，该专利以其全部内容通过引用结合于此，氨基甲酸乙酯类聚合物和共聚物材料允许使用多种处理方法并且彼此之间粘结良好。选择材料的硬度以有利于泪道植入物在泪点及其相关小管内的保留或改变泪道植入物在泪点及其相关小管内的保留。因此，在一些实施方式中，将硬度计等级(durometerrating)为约20D至约80D、例如，约30D至约70D、例如，约40D至约60D的材料用于调整参数，如患者的舒适度和保留。例如，在一些实施方式中，用于形成泪道植入物的材料的硬度计等级为约40D。除了以上举例说明的那些之外，为泪道植入物提供等级在所指明范围内(具体地，为约40D)的硬度计等级的材料也是有用的。在一些实施方式中，将较硬的材料或较软的材料用于整个泪道植入物或其部分。在此情况下，泪道植入物由提供约70D的硬度计等级的材料组成。在一些实施方式中，由多种材料形成在本方法中使用的泪道植入物，其中由具有不同性质的材料形成泪道植入物的某些部件或部分。例如，在一些实施方式中，由较硬的硬度计等级材料形成第一部件305，而由较软的硬度计等级材料形成第二部件310。在一些实施方式中，由较软的硬度计等级材料形成第一部件305，而由较硬的硬度计等级材料形成第二部件310。在一些实施方式中，由比第二部件310其余的一个或多个部分更硬的硬度计等级材料形成第三部件或尾部330。在多个实施方式中，由比第二部件310其余部分更软的硬度计等级材料形成第三部件或尾部330。可以由本领域中已知的方法形成在本发明中使用的示例性植入物，其包括(但不限于)将毛坯(blank)加工成所需的形状和尺寸并将材料模制形成植入物。植入物可以是将拉坦前列素或其他一种或多种眼内压降低治疗剂释放持续的一段时间的多种不同设计中的一种。以下专利文件的公开内容描述了在本发明实施方式的方法以及在制备那些植入物的方法中使用的实例植入物结构或加工实施方式，这些专利以其全部内容通过引用结合于此：美国专利申请序列号US60/871,864(2006年12月26日提交，并且题名为“用于药物治疗的鼻泪引流系统植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)；美国专利申请序列号US11/695,537(2007年4月2日提交并且题名为“用于鼻泪系统的药物释放方法、结构及组合物(DrugDeliveryMethods,Structures,andCompositionsforNasolacrimalSystem)”)；美国专利申请序列号US12/332,219(2008年12月10日提交并且题名为“用于鼻泪系统的药物释放方法、结构及组合物(DrugDeliveryMethods,Structures,andCompositionsforNasolacrimalSystem)”)；美国专利申请序列号US60/787,775(2006年3月31日提交并且题名为“用于药物治疗的鼻泪引流系统植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)；美国专利申请序列号US11/695,545(2007年4月2日提交并且题名为“用于药物治疗的鼻泪引流系统植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)；美国专利申请序列号US60/585,287(2004年7月2日提交并且题名为“治疗介质递送装置以及使用这种递送装置用于向眼部递送该类治疗介质的方法(TreatmentMediumDeliveryDeviceandMethodsforDeliveryofSuchTreatmentMediumstotheEyeUsingSuchaDeliveryDevice)”)；美国专利申请序列号US11/571,147(2006年12月21日提交并且题名为“治疗介质递送装置以及使用这种递送装置用于向眼部递送该类治疗介质的方法(TreatmentMediumDeliveryDeviceandMethodsforDeliveryofSuchTreatmentMediumstotheEyeUsingSuchaDeliveryDevice)”)；美国专利申请序列号US60/970,696(2007年9月7日提交并且题名为“可张开鼻泪引流系统植入物(ExpandableNasolacrimalDrainageSystemImplants)”)；美国专利申请序列号US60/974,367(2007年9月21日提交并且题名为“可张开鼻泪引流系统植入物(ExpandableNasolacrimalDrainageSystemImplants)”)；美国专利申请序列号US60/970,699(2007年9月7日提交并且题名为“用于治疗剂持续释放的药物核心的制备(ManufactureofDrugCoresforSustainedReleaseofTherapeuticAgents)”)；美国专利申请序列号US60/970,709(2007年9月7日提交并且题名为“用于药物递送的鼻泪引流系统植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugDelivery)”)；美国专利申请序列号US60/970,720(2007年9月7日提交并且题名为“可张开鼻泪引流系统植入物的制备(ManufactureofExpandableNasolacrimalDrainageSystemImplants)”)；美国专利申请序列号US60/970,755(2007年9月7日提交并且题名为“用于植入物装置和方法的前列腺素类似物(ProstaglandinAnaloguesforImplantDevicesandMethods)”)；美国专利申请序列号US60/970,820(2007年9月7日提交并且题名为“多种药物递送系统以及药物与泪点植入物的组合(MultipleDrugDeliverySystemsandCombinationsofDrugswithPunctalImplants)”)；美国专利申请序列号US61/066,223(2008年2月18日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/049,347(2008年4月30日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/033,211(2008年3月3日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/049,360(2008年4月30日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/052,595(2008年5月12日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/075,309(2008年6月24日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/154,693(2009年2月23日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/209,036(2009年3月2日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/209,630(2009年3月9日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/036,816(2008年3月14日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/271,862(2009年7月27日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/252,057(2009年10月15日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US12/710,855(2010年2月23日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US60/871,867(2006年12月26日提交并且题名为“用于抑制视觉缺陷的给药植入体(DrugDeliveryImplantsforInhibitionofOpticalDefects)”)；美国专利申请序列号US12/521,543(2009年12月31日提交并且题名为“用于抑制视觉缺陷的给药植入体(DrugDeliveryImplantsforInhibitionofOpticalDefects)”)；美国专利申请序列号US61/052,068(2008年5月9日提交并且题名为“持续释放递送拉坦前列素以治疗青光眼(SustainedReleaseDeliveryofLatanoprosttoTreatGlaucoma)”)；美国专利申请序列号US61/052,113(2008年5月9日提交并且题名为“持续释放递送拉坦前列素以治疗青光眼(SustainedReleaseDeliveryofLatanoprosttoTreatGlaucoma)”)；美国专利申请序列号US61/108,777(2008年10月27日提交并且题名为“持续释放递送拉坦前列素以治疗青光眼(SustainedReleaseDeliveryofLatanoprosttoTreatGlaucoma)”)；美国专利申请序列号US12/463,279(2009年5月8日提交并且题名为“治疗青光眼和眼高血压的活性剂的持续释放递送(SustainedReleaseDeliveryofActiveAgentstoTreatGlaucomaandOcularHypertension)”)；美国专利申请序列号US61/049,337(2008年4月30日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US12/432,553(2009年4月29日提交并且题名为“复合泪管植入物及相关方法(CompositeLacrimalInsertandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/049,317(2008年4月30日提交并且题名为“药物释放聚氨酯泪管植入物(Drug-ReleasingPolyurethaneLacrimalInsert)”)；美国专利申请序列号US12/378,710(2009年2月17日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/075,284(2008年6月24日提交并且题名为“青光眼的联合治疗(CombinationTreatmentofGlaucoma)”)；美国专利申请序列号US12/490,923(2009年6月24日提交并且题名为“青光眼的联合治疗(CombinationTreatmentofGlaucoma)”)；美国专利申请序列号US61/134,271(2008年7月8日提交并且题名为“包含安慰剂的泪道植入体(LacrimalImplantBodyIncludingComfortingAgent)”)；美国专利申请序列号US12/499,605(2009年7月8日提交并且题名为“包含安慰剂的泪道植入体(LacrimalImplantBodyIncludingComfortingAgent)”)；美国专利申请序列号US61/057,246(2008年5月30日提交并且题名为“植入物的表面处理以及相关方法(SurfaceTreatmentofImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/132,927(2008年6月24日提交并且题名为“表面处理的可植入制品及相关方法(SurfaceTreatedImplantableArticlesandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US12/283,002(2008年9月5日提交并且题名为“表面处理的可植入制品及相关方法(SurfaceTreatedImplantableArticlesandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US12/231,989(2008年9月5日提交并且题名为“泪道植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国专利申请序列号US61/049,317(2008年4月30日提交并且题名为“药物释放聚氨酯泪管植入物(Drug-ReleasingPolyurethaneLacrimalInsert)”)；美国专利申请序列号US12/231,986(2008年9月5日提交并且题名为“用于治疗剂持续释放的药物核心(DrugCoresforSustainedReleaseofTherapeuticAgents)”)；美国专利申请序列号US61/050,901(2008年5月6日提交并且题名为“泪点塞检测(PunctumPlugDetection)”)；美国专利申请序列号US12/231,987(2008年9月5日提交并且题名为“泪道植入物检测(LacrimalImplantDetection)”)；美国专利申请序列号US61/146,860(2009年1月23日提交并且题名为“一种或多种抗青光眼剂的持续释放递送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAnti-GlaucomaAgents)”)；美国专利申请序列号US61/152,909(2009年2月16日提交并且题名为“一种或多种抗青光眼剂的持续释放递送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAnti-GlaucomaAgents)”)；美国专利申请序列号US61/228,894(2009年7月27日提交并且题名为“一种或多种抗青光眼剂的持续释放递送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAnti-GlaucomaAgents)”)；美国专利申请序列号US61/277,000(2009年9月18日提交并且题名为“用于治疗剂眼部持续释放的药物核心(DrugCoresforSustainedOcularReleaseofTherapeuticAgents)”)；美国专利申请序列号US12/692,452(2010年1月22日提交并且题名为“一种或多种药剂的持续释放递送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAgents)”)；美国专利申请序列号US61/283,100(2009年11月27日提交并且题名为“包含裂开和可插入药物核心的泪道植入物(LacrimalImplantsIncludingSplitandInsertableDrugCore)”)；国际专利申请序列号PCT/US2010/058129(2010年11月26日提交，作为WO2011/066479公开并且题名为“包含裂开和可插入药物核心的泪道植入物(LacrimalImplantsIncludingSplitandInsertableDrugCore)”)；美国专利申请序列号US61/139,456(2008年12月19日提交并且题名为“物质递送泪点植入物和方法(SubstanceDeliveringPunctumImplantsandMethods)”)；美国专利申请序列号US12/643,502(2009年12月21日提交并且题名为“物质递送泪点植入物和方法(SubstanceDeliveringPunctumImplantsandMethods)”)；美国专利申请序列号US10/825,047(2004年4月15日提交并且题名为“通过泪点塞的药物递送(DrugDeliveryviaPunctalPlug)”)；美国专利申请序列号US12/604,202(2009年10月22日提交并且题名为“通过眼植入物的药物递送(DrugDeliveryviaOcularImplant)”)；国际专利申请序列号PCT/US2005/023848(2005年7月1日提交，作为WO2006/014434公开并且题名为“治疗介质递送装置以及用于递送的方法(TreatmentMediumDeliveryDeviceandMethods)”)；国际专利申请序列号PCT/US2007/065792(2007年4月2日提交，作为WO2007/115261公开并且题名为“用于鼻泪系统的药物释放方法、结构及组合物(DrugDeliveryMethods,Structures,andCompositionsforNasolacrimalSystem)”)；和国际专利申请序列号PCT/US2007/065789(2007年4月2日提交，作为WO2007/115259公开并且题名为“用于药物治疗的鼻泪引流系统植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)。转到图7，示出通过与针760相遇来与本发明的植入物接合并将泪道植入物插入泪点的示例性插入工具。泪道植入物包括以上公开的示例性实施方式、其变化或任何类似的结构。保留在本发明方法的多个实施方式中，使用了包括保留结构的植入物从而将植入物保留在泪点或小管中。保留结构附接至或整合到植入体上。保留结构包括尺寸和形状适合的材料，使得植入物可以容易地布置在所需的组织位置处，例如，泪点或小管。在一些实施方式中，药物核心可以至少部分通过套(sheath)附接至保留结构。在一些实施方式中，保留结构包括配置成当将保留结构置于泪点时膨胀的水凝胶。保留结构可以包括具有轴向取向表面的附接部件。在一些实施方式中，当水凝胶水合时，水凝胶的膨胀可以顶靠(urgeagainst)在轴向取向表面上以保留水凝胶。在一些实施方式中，附接部件可以包括至少一个突出部、凸缘、边缘或通过部分保留结构的开口。在一些实施方式中，保留结构包括尺寸与形状基本配合泪点和小管的解剖结构的植入体部分。保留结构可以具有适合于至少部分配合小管腔内的尺寸。保留结构可以在适合于插入的小外形构造和将保留结构固定在腔内的大外形构造之间可扩展，并且保留结构可以附接至药物核心远端附近。在具体的实施方式中，当保留结构从小外形构造扩展至大外形构造时，保留结构可以沿药物核心滑向近端附近。保留结构在大外形构造中沿药物核心的长度可以比在小外形构造中的短。在一些实施方式中，保留结构是有弹性地可扩展的。小外形可以具有不超过约0.2mm的横截面，大外形可以具有不超过约2.0mm的横截面。保留结构可以包括管状体，其具有通过槽分开的臂。保留结构可以至少部分布置在药物核心的上方。在一些实施方式中，保留结构是机械可展开的并且通常扩展为所需的横截面形状，例如，用包含超级弹性形状记忆合金(如NitinolTM)的保留结构。可以使用除NitinolTM之外的其他材料，例如，弹性金属或聚合物、塑性可变形金属或聚合物、形状记忆聚合物等，以提供所需的扩展。在一些实施方式中，可以使用可获自Biogeneral,Inc.ofSanDiego,CA的聚合物和涂层纤维。可以使用多种金属(如不锈钢)和非形状记忆合金并且它们提供了所需的扩展。这种扩展能力使得植入物能够适合不同尺寸的中空组织结构，例如，范围为0.3mm至1.2mm的小管(即通用型)。尽管可以制备单个保留结构以适合0.3至1.2mm的小管，但是如果需要，可以使用多种替代可选择的保留结构以适合该范围，例如，用于0.3至约0.9mm的小管的第一保留结构和用于约0.9至1.2mm的小管的第二保留结构。保留结构具有适合于保留结构所附接的解剖结构的长度，例如，约3mm的长度以用于布置在小管泪点附近的保留结构。对于不同的解剖结构，长度可以是适合的以提供足够的保留力，例如，根据情况1mm至15mm长度。尽管植入体可以附接至如上所描述的保留结构的一端，但是在多种实施方式中，保留结构的另一端未附接至植入体，使得保留结构可以在保留结构扩展时滑过包括套体和药物核心在内的植入体。这种在一端滑动的能力是所期望的，因为保留结构在宽度上扩展以呈现所需的横截面宽度时，它在长度上可能收缩。然而，应注意多种实施方式可以采用相对于核心不滑动的套体。在多种实施方式在，保留结构可以从组织中取回(恢复，retrieve)。凸出物(projection)，例如钩、圈或环可以从植入体部分延伸以有利于移除保留结构。在一些实施方式中，套和保留结构可以包括两部分。本发明的泪道植入物具有优越的保留性质，并且基于其中植入植入物从而将植入物保留所选的一段时间的眼的百分比，相对于可商购的塞，本发明的泪道植入物在泪点和小管中保留(图9)增加的一段时间。在示例性实施方式中，本发明的方法使用了泪道植入物，泪道植入物配置从而在泪点中保持植入至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或至少约12周或以上。在示例性实施方式中，泪道植入物被配置成由泪点保留治疗剂的预期持续释放的持续时间。在多个实施方式中，治疗剂的预期持续释放的持续时间为至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或至少约12周或以上。在多个实施方式中，至少约95％、至少约90％、至少约85％或至少约80％的所植入的植入物保留治疗剂预期持续释放的持续时间。在示例性实施方式中，植入物由泪点保留显示治疗效力的一段时间。在多个实施方式中，本发明提供具有提高植入物在泪点中保留的结构特征的植入物的应用。在其他特征中，配置本发明植入物的尾部(例如，330)以达到在泪小管壶腹(例如，252)中保持，从而有效地将植入物固定就位。然而，本发明人已认识到要防止在装置的替换中起作用的所植入装置的旋转和相对运动，那么第一部件需要将尾部维持在壶腹中。因此，配置第一部件(例如，305)从而当周围组织运动时稳定泪小管内的泪点塞，防止旋转并维持塞的布置。闭塞元件在示例性实施方式中，本发明的方法使用了具有闭塞元件的植入物。闭塞元件可以安装至保留结构并且与保留结构一起可扩展以抑制眼泪流动。闭塞元件可以抑制眼泪流过腔，并且闭塞元件可以覆盖至少部分保留结构以保护腔免遭保留结构影响。闭塞元件包含尺寸与形状适合的材料，使得植入物可以至少部分抑制，甚至阻止流体流过中空组织结构，例如，泪液流过小管。闭塞材料可以是生物相容性材料(例如硅酮)的薄壁膜，其可以与保留结构一起扩展和收缩。闭塞元件形成为单独的薄材料管，如上所描述，其滑过保留结构的一端并固定在保留结构的一端。可替代地，闭塞元件可以通过将保留结构在生物相容性聚合物(例如，硅酮聚合物)中浸涂形成。闭塞元件的厚度可以在约0.01mm至约0.15mm的范围内，并且通常从约0.05mm至0.1mm。插入工具可以通过使用插入工具来有利于在本发明中使用的泪道植入物的安装。例如，在一些实施方式中，泪道植入物和/或插入工具可以包括在以下专利中可...当前第1页1 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