含有源自拟金发藓的新化合物北美金发藓素f的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种含有源自拟金发藓提取物的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物，更详细说是提供一种含有从南极苔藓类拟金发藓分离出的苯并萘并呫吨酮系化合物北美金发藓素F作为有效成分的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物。本发明的含有源自拟金发藓(Polytrichastrum?alpinum)提取物的苯并萘并呫吨酮系化合物北美金发藓素F的组合物抑制被TNF-α诱导的细胞粘附分子的表达，从而能够有效用于治疗及预防动脉硬化症。
【专利说明】含有源自拟金发藓的新化合物北美金发藓素 F的用于预防 或治疗动脉硬化症的组合物 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明涉及一种含有源自拟金发藓提取物的新化合物北美金发藓素 F的用于预 防或治疗动脉硬化症的组合物、含有源自拟金发藓的新化合物北美金发藓素 F的用于预防 或治疗炎症疾病的组合物。 【背景技术】
[0002] 动脉粥样硬化症（atherosclerosis)是一种含有脂肪的粘性液体逐渐沉积在动 脉内壁表面上，堵塞通往组织的血流导致组织坏死的血管疾病，如果该组织是脑或心肌，会 引发脑卒中及心脏麻痹。动脉硬化症不是因某种特定原因所诱发的单一疾病，而是由年龄、 性别、遗传环境、精神压力、肥胖、吸烟、饮酒、摄取不饱和脂肪、糖尿病、减肥等多种因素复 合作用所诱发的疾病。
[0003] 在动脉硬化的病变中，将产生可称之为是炎症疾病的特异性细胞分子反应。基于 这样的原因，最近动脉硬化被视为是一种炎症疾病。在动脉硬化症中，最先被观察到的反应 是动脉内膜中存在的内皮细胞（endothelial cell)损伤所引起的功能异常。内皮细胞的 功能异常是指对周围刺激表现出可逆变化，其以内皮细胞中的血液中单核细胞（monocyte) 和血小板粘附增加的现象来呈现。引起内皮细胞损伤的诱发物质包括各种细胞激素 (cytokine)、细菌生成物、病毒补体及缺氧等。
[0004] 被损伤的内皮细胞中表达的作为细胞粘附分子（cell adhesion molecule)的胞 间粘附分子_1 (intracellular adhesion molecule-1 ;以下称为ICAM-1)、血管细胞粘附 分子 _1 (vascular adhesion molecule-1;以下称为 VCAM_1)、E 选择素（E_selectin)、P 选择素（P-selectin)等粘附于单核细胞表面上，起到受体的作用。随后，与细胞粘附分子 结合的单核细胞透过内皮细胞之间移动到动脉内膜并分化成巨噬细胞。有文献报告表明， 由内皮细胞和巨噬细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulation factor ;M-CSF)参与此分化过程，被分化的巨噬细胞中产生的细胞激素如肿瘤坏死因子 a (tumor necrosis factor-a ;TNF_a)等对病程起到重要的作用（Peter Libby, Nature ，420, 6917:868-874, 2002)。
[0005] TNF-a (tumor necrosis factor-α )是在免疫系统中引发炎症的主要细胞激素， 其从免疫细胞中分泌，尤其是被刺激的巨噬细胞中大量分泌。而且，该细胞激素在刺激细胞 时，会发出使细胞死灭的信号和通过核转录因子（NF-kB)活性抑制细胞死灭的信号这两 个相互矛盾的信号。对于动脉硬化，其诱发新生血管生成、血栓生成增加及出血性坏死等， 参与粥样硬化的进程，并且还诱导心肌的炎症反应。
[0006] 另外，细胞粘附分子参与多种血管疾病如高血压和动脉硬化等，通过在细胞表面 上表达，起到粘附于其它细胞或细胞外基质的作用。其中，ICAM-1和VCAM-1是属于免疫 球蛋白基因超家族（immunoglobulin gene superfamily)的膜透性糖蛋白，在诱发急性 或慢性炎症状态或疾病的过程中，被如TNF-α等炎症性细胞激素所调节，在诱发早期动 脉硬化的部位的内皮细胞中增加其表达，而在未诱发动脉硬化的部位上则不会被观察到， 因此被认为其对动脉硬化发挥作用（Sharon J.Hyduk et al·，Progress in Flammation Research，Part2，141-174, 2007)。另外，ICAM-1 结合于白血球细胞（leukocytes)上表 达的整合素（integrin)如淋巴细胞功能相关抗原（LFA-1), VCAM-1结合于单核白细胞 (mononuclear leukocytes)、嗜曙红细胞及嗜喊粒细胞（eosinophils and basophils)上 表达的整合素 VLA4 (integrin VLA4)，因此，能够使流入血管壁内的leukocytes容易蓄积。 艮P，对于动脉硬化来说，ICAM-1及VCAM-1可被视为诱发炎症疾病的主要因子。因此，抑制 所述ICAM-UVCAM-1等细胞粘附分子的表达，将能够预防或治疗血管疾病。
[0007] 另外，所述VCAM-1虽然在正常状态的血管内皮细胞中不会被表达，但在炎症反应 过程中，所述VCAM-1被诸多诱发炎症的细胞激素诱导其在血管内皮细胞中的表达，从而介 导炎症反应。即，在诸多细胞粘附分子中，VCAM-1也被认为是炎症反应中的最重要的介导 因子。因此，抑制所述VCAM-1细胞粘附分子的表达，将能够预防或治疗炎症疾病。
[0008] 另一方面，针对苔藓植物（Bryphytes)中的地钱（liverworts)，对于其化学特性 的研究已有几十年，但对于在多样的栖息地中群集化的约10, 〇〇〇种以上的藓苔类，仍未 展开有实质性的研究。苔藓类的特性不同于地钱，在地钱中共同发现的细胞内油体（oil bodies)在苔藓类中则未被发现。于是，苔藓类被认为是用于开发相对未被开发的新的生物 活性代谢物质的天然资源。尤其是，通过对拟金发藓（Polytrichastrum alpinum)等南极 苔藓类的研究，正在努力开发可用作为新的生物二次代谢产物的资源。
[0009] 为此，韩国授权专利第0957205号揭示了含有从阻碍蛋白质酪氨酸磷酸酶1B的拟 金发藓分离的苯并萘并咕吨酮（benzonaphthoxanthenone)系化合物北美金发藓素 F作为 有效成分的用于降低血糖的药学组合物，然而未进行有对用于调节细胞粘附分子表达的拟 金发藓提取物的相关研究。
[〇〇1〇] 于是，本发明人在探索用于抑制被对治疗动脉硬化症或炎症疾病有效的TNF-a 诱导的细胞粘附分子的表达的物质的过程中发现，南极苔藓类中源自拟金发藓的苯并萘并 咕吨酮系化合物北美金发藓素 F(〇hi〇ensin F)能够抑制被TNF-a诱导的细胞粘附分子的 表达，于是完成了本发明。
【发明内容】
[〇〇11] 本发明的目的在于提供一种含有从拟金发藓分离的苯并萘并咕吨酮系化合物北 美金发藓素 F作为有效成分的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物。
[0012] 为了达到如上所述的目的，本发明提供一种用于预防或治疗动脉硬化症的药学组 合物，其含有由如下化学式I表示的源自拟金发藓（Polytrichastrum alpinum)的苯并萘 并咕吨酮（benzonaphthoxanthenone)系化合物北美金发藓素 F作为有效成分。
[0013] 化学式1
[0014]
【权利要求】
1. 一种用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其含有由如下化学式I表示的苯并 萘并咕吨酮系化合物北美金发藓素 F作为有效成分。 化学式1
2. 根据权利要求1所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于，所 述苯并萘并咕吨酮系化合物北美金发藓素 F抑制被TNF- α诱导的细胞粘附分子的表达。
3. 根据权利要求2所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于，所 述细胞粘附分子是ICAM-1或VCAM-1。
4. 根据权利要求1所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于，对 于组合物100重量份，所述苯并萘并咕吨酮系化合物北美金发藓素 F含有0. 01?10重量 份。
5. -种用于预防或改善动脉硬化的功能性健康食品，其含有由如下化学式I表示的苯 并萘并咕吨酮系化合物北美金发藓素 F。 化学式1
【文档编号】A61P9/10GK104066429SQ201280056382
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2012年10月22日 优先权日:2011年10月20日
【发明者】任挺汉, 金一赞, 金德圭, 韩世锺, 李亨锡, 吴贤哲, 表晳能 申请人:韩国海洋科学技术院