茉莉酮酸酯化合物的组合物和使用方法
【专利摘要】本公开描述了纳米负载的和/或微米负载的茉莉酮酸酯化合物和它们的药物组合物，以及其治疗或预防血管生成相关或NF-κB相关的病症的应用。还公开了制备纳米负载的和/或微米负载的化合物以及它们的组合物的方法。
【专利说明】茉莉酮酸酯化合物的组合物和使用方法
[0001] 本申请要求于2011年9月16日提交的美国临时申请N〇.61/535,836、2011年 11月4日提交的美国临时申请No. 61/555, 690、2012年2月24日提交的美国临时申请 No. 61/603, 042、2012年3月6日提交的美国临时申请No. 61/607, 318和2012年3月19 日提交的美国临时申请No. 61/612,774以及2012年2月27日提交的国际申请No. PCT/ IB2012/000364的优先权。上述每个申请的全部内容通过引用并入本申请中。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及对治疗和预防各种疾病和病症有用的茉莉酮酸酯化合物的药物组合 物（例如，纳米负载或微米负载的茉莉酮酸酯化合物）。
【背景技术】
[0003] 茉莉酮酸酯化合物或茉莉酮酸酯的特征是环戊酮环，并且其已知为面临压力的情 况下由植物产生的植物应激激素。茉莉酮酸酯的例子包括但不限于茉莉酸（JA)、茉莉酮 酸甲酯（MJ)和顺式/反式-茉莉酮（例如见于美国专利6, 469, 061和W02007/066337)。 已经表明，MJ和JA能既有效又有选择性地抗肿瘤细胞（例如见于Flescher, Anti-Cancer 01'1^82005，16:901-916和旧2002/0173470)。然而，当体内施用时，茉莉酮酸酯通常会在到 达目标癌细胞之前被例如酯酶代谢掉，使得它们作为抗癌剂不那么有吸引力。
【发明内容】
[0004] 本发明部分地提供了纳米负载或微米负载的茉莉酮酸酯，尤其是纳米负载或微米 负载的二氢茉莉酮酸甲酯（MDJ，也称为2-(3-氧代-2-戊基环戊基）乙酸甲酯），用于治疗 或预防多种病症，如血管生成相关的病症和炎症性疾病的应用。MDJ的化学结构如下所示。
[0005]
【权利要求】
1. 一种包括药学上可接受的溶剂和多个含有二氢茉莉酮酸甲酯的纳米载体或微米载 体的药物组合物，其特征在于： 纳米载体或微米载体由环糊精或树枝形聚合物形成，或者是包括被磷脂层包围的胆固 醇酯核的合成的纳米乳液颗粒； 纳米载体的尺寸范围为从1纳米至500纳米；或 微米载体的尺寸范围为从1微米至1〇〇微米；以及 药物组合物具有浓度范围为从InM至1M的二氢茉莉酮酸甲酯。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，纳米载体由环糊精形成，尺寸范围 为从3nm至100nm。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，环糊精纳米载体的尺寸范围为从 3. 5nm 至 llnm〇
4. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，环糊精纳米载体的尺寸范围为从 50nm 至 100nm。
5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，纳米载体是合成的纳米乳液颗粒， 尺寸范围从30nm至500nm。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，合成的纳米乳液颗粒的尺寸范围 为从 50nm 至 llOnm。
7. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，纳米载体由树枝形聚合物形成，尺 寸范围为从2nm至500nm。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，树枝形聚合物是聚酰胺-胺。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，二氢茉莉酮酸甲酯的 浓度范围为从InM至100 μ M。
10. 根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，二氢茉莉酮酸甲酯 的浓度范围为从10 μ Μ至lOOmM。
11. 根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，二氢茉莉酮酸甲酯 的浓度范围为从100mM至1M。
12. 根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，纳米载体或微米载 体进一步包括2-氨基乙基磷酸二氢、3, 7-二甲基-2, 6-辛二烯醛、水杨酸甲酯或脱落酸。
13. 根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，药学上可接受的溶 剂是水、醇或其混合物。
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，纳米载体或微米载 体进一步包括非茉莉酮酸酯化合物。
15. -种包括药学上可接受的溶剂和多个含有茉莉酮酸酯化合物的纳米载体或微米载 体的药物组合物，其特征在于， 纳米载体或微米载体由环糊精或树枝形聚合物形成，或者是包括被磷脂层包围的胆固 醇酯核的合成的纳米乳液颗粒； 纳米载体的尺寸范围为从1纳米至500纳米；或 微米载体的尺寸范围为从1微米至50微米；并且 药物组合物具有浓度范围为从InM至1M的茉莉酮酸酯化合物。
16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，茉莉酮酸酯化合物选自由下列 各项组成的组：茉莉酸、7-异茉莉酸、9, 10-二氢茉莉酸、9, 10-二氢异茉莉酸、2, 3-二脱氢 茉莉酸、3, 4-二脱氢茉莉酸、3, 7-二脱氢茉莉酸、4, 5-二脱氢茉莉酸、4, 5-二脱氢-7-异茉 莉酸、南瓜酸、6-表南瓜酸、6-表南瓜酸内酯、12-羟基茉莉酸、12-羟基茉莉酸内酯、11-羟 基茉莉酸、8-羟基茉莉酸、同型茉莉酸、二同型茉莉酸、11-羟基二同型茉莉酸、8-羟基二同 型茉莉酸、块根油酮酸、块根油酮酸-邻-β -吡喃葡萄糖苷、南瓜酸-邻-β -吡喃葡萄糖 苷、5, 6-二脱氢茉莉酸、6, 7-二脱氢茉莉酸、7, 8-二脱氢茉莉酸、顺式茉莉酮、二氢茉莉酮 和它们的低级烧基醋。
17. 根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，茉莉酮酸酯化合物是茉莉酮酸 甲酯，浓度为约InM至ΙμΜ。
18. 根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，茉莉酮酸酯化合物是茉莉酮酸 甲酯，浓度为约1 μ Μ至lOOmM。
19. 根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，纳米载体或微米载体进一步包 括非茉莉酮酸酯化合物。
20. -种治疗血管生成相关病症的方法，其特征在于，所述方法包括给需要其的主体施 用有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物。
21. 根据权利要求20所述的方法，其特征在于，血管生成相关病症是癌症。
22. 根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述癌症是白血病、结肠癌、乳腺癌、前 列腺癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、卵巢癌、黑素瘤或肉瘤。
23. 根据权利要求20所述的方法，其特征在于，血管生成相关病症是炎症性疾病。
24. 根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述炎症性疾病是炎症性肠病。
25. -种治疗NF-κ B相关病症的方法，其特征在于，所述方法包括给需要其的主体施 用有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物。
26. 根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述NF-κ B相关病症是病毒、细菌或真 菌感染。
【文档编号】A61P35/00GK104203222SQ201280056298
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2012年9月17日 优先权日:2011年9月16日
【发明者】何塞·E·费尔·佩雷拉·洛佩斯 申请人:纳米整理技术公司