专利名称：一种稳定的诺卡沙星粉针冻干剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种稳定的诺卡沙星粉针冻干剂。
背景技术：
诺卡沙星是一类从土壤中分离得到的，具有新颖的结构和显著的抗菌活性的新型抗耐药菌药物，它是硫肽类抗生素中最具有临床应用前景的一员(参见J. Antibiot. 2003,26 :232 242)。作为硫肽类抗生素的共同特征，诺卡沙星与其他同类抗生素一样具有特殊的强疏水性多环结构，导致其极差的水溶性。为了改善诺卡沙星的水溶性，进行了大量针对其脱氢丙氨酸侧链、吲哚和吡啶环上羟基的一系列化学与生物修饰改造研究，但都因制备复杂和导致安全性问题等因素而没有成功(参见J Org Chem,2002,67(24) :8699 8702 J Nat Prod, 2005,68(4) :550 553 ；Bioorg Med Chem Lett,2004，14(14) 3743 3746)。然而，文献报道，诺卡沙星在低于yg/ml的水平便对绝大多数革兰氏阳性菌特别是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)以及具有耐药性的结核杆菌有着超强的杀菌活性(参见J. Antibiot. 2003，56 :226 231)。这表明，诺卡沙星在临床上只需要极小的剂量，就可能达到治疗效果。对于这种临床剂量极小的药物，由于开发的制剂规格小，溶解度低的问题往往容易通过药剂学方法解决，不会成为限制其临床应用的关键性因素。而诺卡沙星作为一种多肽类药物，稳定性反而是其制剂开发中最需要解决的一大难题。申请号为201010548129. 8，名称为“含乳化剂的诺卡沙星抗生素药物组合物”的中国专利公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括诺卡沙星和药物载体，还包括水溶性乳化剂和脂溶性乳化剂， 所述药物载体由水相和油相组成。申请号为201010548142. 3，名称为“含脂质材料的诺卡沙星抗生素的药物组合物”的中国专利公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括主药诺卡沙星和脂质材料，所述脂质材料选自磷脂或胆固醇。和申请号为201010548134. 9，名称为“含诺卡沙星抗生素的药物组合物”的中国专利具体公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括诺卡沙星、药物载体和亲水性物质，所述亲水性物质选自潜溶剂或增溶剂；所述药物载体为PH4 9的生理溶解介质。上述专利分别用不同的制剂手段，提高了诺卡沙星的溶解度。然而，上述专利均为诺卡沙星的液体制剂，仅仅解决了诺卡沙星溶解性差的问题，并未对诺卡沙星的稳定性进行考察。诺卡沙星为硫肽类化合物，对湿、热、光等环境因素敏感，容易发生降解，因此，在提高诺卡沙星溶解度的同时，获得稳定的诺卡沙星制剂，是目前一个很有必要的研究方向。影响蛋白质或多肽类药物活性的因素很多，主要有两方面，一是结构因素，包括分子量大小，氨基酸组成，氨基酸序列，有无二硫键，二硫键位置，空间结构；二是蛋白质分子周围的环境因素，蛋白质或多肽受复杂的物理、化学因素影响而产生凝聚、沉淀、水解、脱酰氨基等变化。冷冻干燥是指将药品在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，去除冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。冷冻干燥技术由于条件温和，成品含水量很小，能长期保持蛋白质、多肽的活性。因此蛋白质或多肽类药物多采用冻干制剂。冷冻干燥相较于其他制剂方法具有如下优点
I )药液在冻干前分装，分装方便、准确、可实现连续化；2)处理条件温和，在低温低压下干燥，有利于热敏物质保持活性，可避免高温高压下的分解变性，以实现蛋白质不会变性；3)含水量低，冻干产品含水量一般在1°/Γ3%，同时在真空，甚至可在通Ν2保护情况下干燥和保存，产品不易被氧化，有利于长途运输和长期保存；4)产品外观优良，为多孔疏松结构且颜色基本不变，复水性好，冻干药品能迅速吸水还原成冻干前状态；5)冻干设备封闭操作，安装环境洁净度高，减少杂菌和微粒的污染，干燥中和封装后的缺氧可起到灭菌和抑制某些细菌活力的作用。然而多肽和蛋白质药物采用冻干制剂时，对辅料的选择要求很严格，如果辅料选择不合适会导致产品不稳定而失去活性。此外，冻干前配制药液的溶剂不能随意选择，只限于水或一些冰点较高的有机溶剂。有时冻干品在复水溶解时会出现浑浊现象，这些均为开发冻干制剂所必须考虑和实验研究的。目前尚无文献对诺卡沙星冻干制剂及稳定性的研究
发明内容
本发明的目的在于，在提高诺卡沙星溶解度的同时，提供一种稳定的诺卡沙星冻干剂。本发明具体技术方案如下
一种稳定的诺卡沙星冻干剂，将包括诺卡沙星、稳定剂、赋形剂、PH调节剂和注射用水的药液经冷冻干燥制备而成，所述稳定剂选自聚乙二醇、聚山梨酯或二者的混合物，所述药液pH值为1.0 6. O。上述诺卡沙星占药液的重量体积百分比为O. 005% 2%。上述稳定剂占药液的重量体积百分比为6% 30%，优选为8% 18%。上述赋形剂的种类和用量为本领域技术人员所熟知的种类和常规使用的量，优选氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、羟乙基淀粉、甘氨酸中的一种或几种的混合物，优选赋形剂占药液的重量体积百分比为5% 50%，更优选5-30%。上述pH调节剂为本领域技术人员所熟知的种类，优选盐酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种的混合物，其用量为调节溶液PH1-6。本发明所述的诺卡沙星粉针冻干剂，还包括缓冲剂，所述的缓冲剂选自柠檬酸盐，乳酸盐，醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐中的一种或几种的混合物，缓冲剂的用量为本领域技术人员常规使用的量，优选O. 04-1. 0%。本发明所述的诺卡沙星自诺卡沙星1、诺卡沙星II或诺卡沙星III。本发明所述的诺卡沙星粉针冻干剂规格为O.1mg lOOmg。本发明所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的混合物。本发明所述聚山梨酯选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一种或几种的混合物。上述的诺卡沙星粉针冻干剂，优选药液pH为2. 0-5. O,更优选pH为2. 0-3. 5。在生理pH条件下，诺卡沙星的溶解度仅为约10 μ g/ml。本发明利用诺卡沙星的溶解度呈PH依赖性的特点，通过pH调节剂，适当降低pH值，提高诺卡沙星在水中的溶解度。本发明在处方研究过程中发现含量为6-30%的聚乙二醇或聚山梨酯或二者的混合物能提高冻干粉针的复溶性和诺卡沙星的稳定性。申请号为201010548134. 9，名称为“含诺卡沙星抗生素的药物组合物”的中国专利中包含了使用聚乙二醇作为潜溶剂和使用聚山梨酯作为增溶剂的技术方案，但是该专利中聚乙二醇只有在较高浓度下才能有较好的助溶效果，由于低分子量的PEG的熔点较低，聚乙二醇的含量过高会导致产品不易冻干，赋形较差。此外，在注射产品中，当PEG体积分数大于40%时，可观察到溶血现象。该专利中的聚山梨酯用量很低，仅仅发挥增溶的作用，而无法起到稳定剂型和保持药物活性的作用。本发明所述诺卡沙星粉针冻干剂可采用常规冻干方法制备，优选如下方法制备得到
(1)诺卡沙星药液的配制
(Ia)以处方量最终药液体积计，按重量体积比，将O. 005°/Γ2%诺卡沙星溶解于6% 30%聚乙二醇或聚山梨酯或二者的混合物中，或者相应的饱和水溶液中；
(IbMf PH调节剂和赋形剂或者pH调节剂、赋形剂和其它辅料溶解于80%最终药液体积量的注射用水中；
(Ic)将以上两种溶液混合均匀，调节溶液PH1-6 ；
(Id)补充注射用水至处方量，混合均匀，除菌过滤、灌装；
(2)将诺卡沙星药液进行冷冻干燥
(2a)预冻将待诺卡沙星药液温度降至_40±2°C，然后保温2 4小时，得到预冻制
品;
(2b)升华干燥开启真空泵，控制冻干箱内真空度< 20Pa，将搁板温度升至-20±2°C，保持61小时；然后将搁板温度升至0±2°C，保温2 4小时；
(2c)二次干燥保持搁板温度为0±2°C，将冻干箱内真空度降至< 5Pa，维持2 4小时后，将升华干燥制品温度升至25±2°C，同时将冻干箱内真空度降至<3Pa，保温8 12小时，制得诺卡沙星冻干粉针剂。与现有技术相比，本发明有如下优点1、通过PH调节剂和稳定剂的使用，不需要制备乳剂、脂质体、胶束、微球等复杂制剂，就能在提高诺卡沙星溶解度的同时，获得稳定的诺卡沙星冻干剂。2.本发明使用的聚乙二醇含量较文献低，不仅使产品赋形好，而且降低了聚乙二醇引起溶血的风险。且本发明使用的稳定剂同时具有增溶的效果，减少了辅料的数目和数量，更有利于产品的安全性。3、本发明产品处方工艺简单易行，易于工业化放大生产。工艺中不使用有机溶剂，有利于环保。4、目前对诺卡沙星的研究，主要集中在其提高其溶解度方面，本发明在提高诺卡沙星的溶解度的同时，解决了其在制剂中化学稳定性， 使诺卡沙星走向临床应用成为可能。通过对处方的筛选，具体而言，本发明提供一种稳定的药物组合物，包含O. 005% 2%的诺卡沙星、6% 30%的稳定剂、pH调节剂，组合物采用冷冻干燥方法制备得到；组合物经250C，相对湿度60%密封放置6个月，诺卡沙星的含量不低于放置前的90%。
图1为诺卡沙星I溶解度与pH的关系图。
具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的应用范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1诺卡沙星I溶解度与pH的关系
分别将过量的诺卡沙星I原料加至具塞试管中，加入一定量PH2、pH3、pH4、pH5、pH6和PH7的缓冲液，保证溶液一直处于过饱和状态，于室温下振摇24小时。然后将药液经O. 22 um微孔滤膜滤过，取续滤液进高效液相色谱，测定药物含量。色谱条件如下
色谱柱Waters Symmetry, 1 50mm X 4. 6mm, 5 μ m。流动相A :蒸馏水中含0.05% TFA ；B :腈中含O. 05% TFA0梯度梯度洗脱32min，30% 60% B。柱温40°C流速lml/min 波长362nm进样量10μ I。结果如图1所示，结果表明在pH I 7范围内，诺卡沙星I的溶解度随着pH的升高而降低。将药液PH控制在6以下，就能获得浓度在O. 5mg/mL以上的诺卡沙星I溶液。实施例2稳定剂的筛选
权利要求
1.一种稳定的诺卡沙星粉针冻干剂，将包括诺卡沙星、稳定剂、赋形剂、pH调节剂和注射用水的药液经冷冻干燥制备而成，所述稳定剂选自聚乙二醇和/或聚山梨酯，所述药液 pH值为1. O 6. O。
2.根据权利要求1所述的诺卡沙星冻干剂，其特征在于，所述诺卡沙星占药液的重量体积百分比为O. 005 % 2 %。
3.根据权利要求1所述的诺卡沙星冻干剂，其特征在于，所述稳定剂占药液的重量体积百分比为6% 30%。
4.根据权利要求3所述的诺卡沙星冻干剂，其特征在于，所述稳定剂占药液的重量体积百分比为8% 18%。
5.根据权利要求1所述的诺卡沙星冻干剂，其特征在于，所述赋形剂占药液的重量体积百分比为5% 50%。
6.根据权利要求1所述的诺卡沙星粉针冻干剂，其特征在于还包括缓冲剂，所述的缓冲剂选自柠檬酸盐，乳酸盐，醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求书1-6之一项所述的诺卡沙星粉针冻干剂，其特征在于所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的混合物，所述聚山梨酯选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求1-6之一项所述的诺卡沙星粉针冻干剂，其特征在于所述药液pH为2.0_5· O ο
9.根据权利要求书1-6之一项所述的诺卡沙星粉针冻干剂，其特征在于所述pH调节剂选自盐酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种的混合物。
10.根据权利要求1-6之一项所述的诺卡沙星粉针冻干剂，其特征在于所述赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、羟乙基淀粉、甘氨酸中的一种或几种的混合物。
全文摘要
本发明提供了一种稳定的诺卡沙星粉针冻干剂，将包括诺卡沙星、稳定剂、赋形剂、pH调节剂和注射用水的药液冷冻干燥制备而成，其中稳定剂选自聚乙二醇、聚山梨酯或二者的混合物，药液pH值为1.0～6.0。本发明通过pH调节剂和稳定剂的使用，不需要制备乳剂、脂质体、胶束、微球等复杂制剂，就能在提高诺卡沙星溶解度的同时，获得稳定的诺卡沙星冻干剂。本发明产品处方工艺简单易行，易于工业化放大生产，工艺中不使用有机溶剂，有利于环保。
文档编号A61K9/19GK103040769SQ201310044818
公开日2013年4月17日 申请日期2013年2月5日 优先权日2013年2月5日
发明者陈依军 申请人:南京碧迪可医药科技有限公司