专利名称：前列地尔注射剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及前列地尔注射剂。
背景技术：
前列地尔又名前列腺素E1 (AlpiOStadil),英文缩写为PGE1，其是一种活性极强的内源性生理活性物质，有明显的扩张血管、抑制血小板聚集等活性。最早上市的是其冻干粉针剂，由于在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有60% 90%失活，用药剂量大，产生的血管疼痛使患者难以忍受。1988年在日本上市了前列地尔脂肪乳剂，将PGEl封入直径为0.2 μ m的脂微球中，脂微球是理想的药物载体，对病变血管有特殊亲和性，可将PGEl运送到特定的病变部位，同时在脂微球的屏障保护下，PGEl在肺部的失活率明显降低，将原有冻干粉针剂用药剂量降低到十分之一，极大地降低了副作用。1998年国内首次上市了前列地尔注射液(源于日本的脂肪乳剂)，商品名:凯时。由于凯时采用传统的脂肪乳制备工艺，如高温灭菌工艺，使前列地尔的含量降低明显，而其降解产物PGAl的含量显著长高。在凯时的国家质量标准WSl- (X-04D 2002Z-2008中，前列腺素Al的杂质限度定为3.0 μ g/ml，高达60% (凯时药物规格5 μ g/ml)。为了避免高温灭菌对前列地尔稳定性的影响，同时降低产品对贮存和运输的苛刻要求，前列地尔干乳剂于2010年在国内首次上市，商品名:优帝尔。优帝尔制备方法是先利用传统脂肪乳工 艺制备脂肪乳，然后通过无菌过滤，再加入冻干保护剂冻干制得。与凯时相比，优帝尔在贮存运输方面具有不少优势，其降解产物PGAl的限度也仅为凯时的1/6。由于脂肪乳剂是前列地尔相对理想的药物载体，近些年人本领域研究人员主要工作仍然集中在对已有脂肪乳和冻干乳进行改进。中国专利CN102178650公开了一种稳定的前列地尔注射乳剂及其制备方法，该方法是以一定量的泊洛沙姆188和大豆磷脂组成混合乳化剂，制备脂肪乳剂，可耐受过度杀灭法，可以显著提高前列地尔的化学稳定性。然而，泊洛沙姆属于高分子合成辅料，用量过大会导致降压和溶血等副作用。中国专利CN101716147公开了一种包含稳定剂的前列地尔脂微球制剂，是在凯时的基础上加入油酸和维生素E等稳定剂，防止药物降解并稳固脂微球的磷脂双分子层。专利CN102228446公开了一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，通过乳化剂磷脂、助乳化剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、中链油和冻干保护剂等制备成粒径小于IOOnm的毫微球冻干剂，杂质PGAl小于5%。前列地尔的化学稳定性极差，无论是在生产过程还是在贮存过程中，前列地尔对水和热都不稳定，均易降解产生PGA1。现有许多技术中，虽然可通过冻干解决其贮藏稳定性，同时也可避免高压灭菌带来的药物降解，然而，冻干前的脂肪乳仍然采用常规的脂肪乳制备工艺(初乳、高压均质)制备。脂肪乳制备过程相对复杂，需要有水相的参与，形成油包水或水包油的体系，而且高压均质过程中会产生局部高温，这些过程不可避免地导致前列地尔的降解和磷脂氧化，从而影响了药物的稳定性。
发明内容
本发明提供的一种前列地尔注射剂，可得到稳定性好的前列地尔注射剂。本发明的技术方案是这样实现的:前列地尔注射剂，包括:前列地尔0.001-0.05mg/mL ；油相0.0l-lOOmg/mL ；憐脂10-500mg/mL ;其余为有机溶剂；所述磷脂至少包括以下中的一种:天然磷脂、合成磷脂；所述油相至少包括以下中的一种:大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、椰子油、花生油、鱼油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、芝麻油、红花油、C6-C8脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯；所述有机溶剂至少包括以下中的一种:乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。进一步地，所述天然磷脂包括以下中一种或多种:蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂。进一步地，所述合成磷脂包括以下中一种或多种:氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂 酰卵磷脂、二肉豆蘧酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蘧酰-2-棕榈酰卵磷脂，以及它们的聚乙二醇化衍生物。进一步地，所述聚乙二醇选自分子量范围为200-2000的聚乙二醇。进一步地，所述油相为饱和辛酸甘油三酯，和/或饱和癸酸甘油三酯。进一步地，还包括以下一种或多种:稳定剂、pH值调节剂、抗氧剂和助乳化剂。进一步地，所述稳定剂包括以下一种或多种:胆固醇、聚乙二醇类及其衍生物，甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水杨酸钠、磷脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明胶及其衍生物、海藻酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基-环糊精。进一步地，所述pH值调节剂包括以下一种或多种:马来酸、盐酸、酒石酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺。进一步地，所述抗氧化剂包括以下一种或多种:α -生育酚、α -生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚或没食子酸丙酯。进一步地，所述助乳化剂为醇，和/或聚甘油酯。与现有技术相比，本发明提供的前列地尔注射剂是以药物为有效成分，以油相、磷脂和有机溶剂为载体而形成的油性溶液，使用时现用现配即可，即给药时用稀释液稀释自乳化后注射即可，稀释液可用5% (W/V)葡萄糖溶液、生理盐水或注射用水等；可见，由于本发明的注射剂贮存过程中始终为无水体系，所以能防止磷脂的氧化反应和药物的降解反应，提高了前列地尔注射剂的稳定性。此外，本发明提供的技术方案还可以达到下列技术效果:(I)由于本发明的制剂在贮存过程中始终为油性溶液，因此避免了脂肪乳长期储存中存在的乳滴聚集、局部破乳飘油等问题，进一步提高了制剂的稳定性。
(2)本发明提供的制剂的制备工艺简单，更易工业化，由于不需要高强度、高压力的均质设备，比如高速剪切装置，所以产品不会出现设备脱落的杂质(不锈钢粒等)及外界引入的杂质，同时温和的制备条件可以避免制备过程中前列地尔的降解，进一步提高了产品的安全性。
为了更清楚地说明本发明的具体实施方式
，下面将对具体实施方式
中所需要使用的附图作简单介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本发明的实施例十二前列地尔注射剂的粒径分布图；图2为本发明的实施例十四前列地尔注射剂与现有技术产品的药效学研究中大鼠血流量变化曲线对比图。
具体实施例方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。通过以下实施例进一步说明和解释本发明，但不作为本发明进行的任何限制。实施例一 本实施例提供的前列地尔非水性注射剂，包括:前列地尔0.001-0.05mg/mL、油相 0.01-100mg/mL、磷脂 10-500mg/mL，其余为有机溶剂。上述处方中，所述磷脂至少包括以下中的一种:天然磷脂、合成磷脂。所述油相至少包括以下中的一种:大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、椰子油、花生油、鱼油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、芝麻油、红花油、中链甘油三酯、油酸乙酯。所述有机溶剂至少包括以下中的一种:乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。本实施例提到的中链甘油三酯(Medium chain triglycerides, MCT)是指含有
6-12个碳原子的脂肪酸被甘油酯化生成的。其中优选的MCT是指饱和辛酸甘油三酯，和/或饱和癸酸甘油三酯。所述的天然磷脂是蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂，或它们以任何比例组成的混合物。所述合成磷脂至少包括以下中的一种:氢化豆磷脂(HSPC)、二油酰基卵磷脂(D0PC)、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蘧酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE) 二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二肉豆蘧酰卵磷脂(DMPC )、二棕榈酰卵磷脂(DPPC )、二硬脂酰卵磷脂(DPPC )、二硬脂酰卵磷脂(DSPC )、1-肉豆蘧酰-2-棕榈酰卵磷脂(MPPC)、以及它们的聚乙二醇化衍生物。所述聚乙二醇选自分子量为200-2000的聚乙二醇，优选的聚乙二醇的分子量为200-400。本实施例还提供了上述注射剂的制备方法，包括下列步骤:
将前列地尔溶解在有机溶剂或油相或两者的混合液中，再加入其它组分，混合均匀，得到前列地尔注射剂。其中，处方配比中，可以根据各组分的浓度，确定各组分需要的质量，最后用有机溶剂来定容。上述制备方法简单，由常温搅拌即可完成。此外，可根据实际处方情况改变各组分的加入顺序，但需保证处方量的各组分均能完全溶解，最终得到澄清透明的溶液。本实施例提供的前列地尔注射剂在临床上的应用方法:将所述前列地尔注射剂注入浓度为5% (W/V)的葡萄糖溶液、生理盐水或注射用水中，摇匀，自乳化后形成可注射乳剂，其平均粒径大小在20nm-5000nm。通过注射给患者给药。 该乳剂主要用于扩张血管、抑制血小板聚集等。此外，本实施例提供的乳剂中，还可以根据需要进一步加入其他医药学上可接受的辅料，例如稳定剂、PH值调节剂、抗氧剂和助乳化剂等。稳定剂包括胆固醇、聚乙二醇类及其衍生物，甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水杨酸钠、磷脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明胶及其衍生物、海藻酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基-环糊精中的或几种的组合。例如，注射剂中稳定剂的浓度可以为0.l-50mg/mL。所述pH值调节剂是马来酸、盐酸、酒石酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺中的或几种，调节PH至4-8。抗氧化剂为α-生育酚、α-生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)或没食子酸丙酯中的或多种。其中本实施例所用的有机溶剂本身也可以作为助乳化剂，同时还可以根据需要进一步加入其它助乳化剂，包括各种小分子醇类及聚甘油酯的衍生物中的或它们的混合物。同时根据实际需要，还可以对本实施例处方中的各组分的浓度在其范围内进行改变。与现有的前列地尔制剂相比，本实施例提供的乳剂具有下列特点:(I)本实施例提供的前列地尔注射剂是以药物为有效成分，以油相、磷脂和有机溶剂为载体而形成的油性溶液，使用时现用现配即可，即给药时用稀释液稀释自乳化后注射即可，稀释液可用5% (W/V)葡萄糖溶液、生理盐水或注射用水等。即以油性体系贮存，以乳化状态注射。(2)由于本注射剂贮存过程中始终为无水体系，所以能防止磷脂的氧化反应和药物的降解反应，提高了前列地尔注射剂的稳定性。(3)脂肪乳剂由于为多相组分形成的非均匀体系，因而储存中存在乳滴聚集、局部破乳飘油等问题，而本注射剂储 存过程中为油相的均匀体系，因此避免了这些问题，从而进一步提闻了制剂的稳定性。(4)此注射用组合物制备工艺简单，更易工业化，由于不需要高强度、高压力的均质设备，比如高速剪切装置，所以产品不会出现设备脱落的杂质(不锈钢粒等)及外界引入的杂质，同时温和的制备条件可以避免制备过程中前列地尔的降解，进一步提高了产品的安全性。总之，本实施例提供了一种稳定的、制备简单的前列地尔非水注射剂，避免了现有脂肪乳制剂在贮存过程中药物的化学稳定性和制剂的物理稳定性问题。实施例二至实施例十以下表I为实施例二至十提供的前列地尔注射剂的处方。上述九个实施例的制备方法基本类似，例如将前列地尔加入到适量无水乙醇或其他有机溶剂中，待完全溶解后，再加入卵磷脂、大豆油、油酸和剩余处方量无水乙醇，常温搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物，可根据实际处方情况改变各组分的加入或溶解顺序。表I实施例二至十的前列地尔注射剂处方
权利要求
1.前列地尔注射剂，其特征在于，包括:前列地尔 0.001-0.05mg/mL ；油相 0.0l-lOOmg/mL ；憐脂 10-500mg/mL ； 其余为有机溶剂； 所述磷脂至少包括以下中的一种:天然磷脂、合成磷脂； 所述油相至少包括以下中的一种:大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、椰子油、花生油、鱼油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、芝麻油、红花油、C6-CJg肪酸甘油三酯、油酸乙酷； 所述有机溶剂至少包括以下中的一种:乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。
2.如权利要求1所述的前列地尔注射剂，其特征在于，所述天然磷脂包括以下中一种或多种:蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂。
3.如权利要求1所述的前列地尔注射剂，其特征在于， 所述合成磷脂包括以下中一种或多种:氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蘧酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蘧酰-2-棕榈酰卵磷脂，以及它们的聚乙二醇化衍生物。
4.如权利要求1所述的前列地尔注射剂，其特征在于，所述聚乙二醇选自分子量范围为200-2000的聚乙二醇。
5.如权利要求1所述的前列地尔注射剂，其特征在于，所述油相为饱和辛酸甘油三酯，和/或饱和癸酸甘油三酯。
6.如权利要求1-5任一项所述的前列地尔注射剂，其特征在于，还包括以下一种或多种:稳定剂、PH值调节剂、抗氧剂和助乳化剂。
7.如权利要求6所述的前列地尔注射剂，其特征在于，所述稳定剂包括以下一种或多种:胆固醇、聚乙二醇类及其衍生物,甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水杨酸钠、磷脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明胶及其衍生物、海藻酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基-β -环糊精。
8.如权利要求6所述的前列地尔注射剂，其特征在于，所述pH值调节剂包括以下一种或多种:马来酸、盐酸、酒石酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺。
9.如权利要求6所述的前列地尔注射剂，其特征在于，所述抗氧化剂包括以下一种或多种:α -生育酚、α -生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚或没食子酸丙酯。
10.如权利要求6所述的前列地尔注射剂，其特征在于，所述助乳化剂为醇，和/或聚甘油酯。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，具体涉及前列地尔注射剂。该注射剂包括前列地尔0.001-0.05mg/mL；油相0.01-100mg/mL；磷脂10-500mg/mL；其余为有机溶剂。本发明的注射剂贮存过程中始终为无水体系，使用时现用现配即可，所以能防止磷脂的氧化反应和药物的降解反应，提高了前列地尔注射剂的稳定性。本发明提供的一种前列地尔组合物可得到稳定性好的前列地尔注射剂，并且制备工艺非常简单。
文档编号A61K9/107GK103110579SQ20131005431
公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月20日 优先权日2013年2月20日
发明者吴翠栓, 马风中, 曹晴 申请人:北京德立福瑞医药科技有限公司