专利名称：一种托特罗定成膜水凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是对托特罗定药物剂型的改进，进一步讲是公开一种托特罗定成膜水凝胶制齐U，本发明还提供了所述制剂的制备方法，属于医学制药技术领域。
背景技术：
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托特罗定属于3，3 二苯基丙胺类毒蕈碱受体拮抗剂，口服体内血液中药物浓度波动大，导致药效低，副作用增加，例如口干、便秘、消化不良、头痛、眩晕、眼干、尿潴留。其未吸收的部分将产生系统前副作用或相互作用(EP1077912)，肝首过效应也导致药效降低，副作用增加。虽然可以通过普通注射方式给药，但对尿失禁患者长期治疗而言，每日一次或多次的注射方式将增加患者的痛苦和不适。本发明开发的经皮给药系统为成膜水凝胶制剂，一般适用于制备水凝胶的药物需具备适宜的油水分配系数，使得在凝胶溶剂中溶解度较高，且透皮性能良好。若药物溶解度达不到制剂要求，文献中报道最多的是制备药物微乳凝胶，但并无上市制剂，主要原因是微乳凝胶在长期保存过程中，乳滴易发生融合，破裂等，导致药物析出，热力学稳定性不好。本发明中酒石酸托特罗定在水和乙醇中均微溶，不适宜制备其以这两种物质为溶剂的高载药量水凝胶，且酒石酸托特罗定透皮能力较弱。若想提高药物透皮能力，需先将酒石酸托特罗定转化为自由碱托特罗定。自由碱托特罗定物理性状为粘稠半固体，工业生产中质量较难控制，另外，若采用无机碱，如NaOH转化酒石酸托特罗定得自由碱托特罗定，产物中残留的可溶性酒石酸盐易破坏卡波姆凝胶结构，导致难以制备高载药量凝胶，而且水凝胶中自由碱托特罗定水中极微溶，导致凝胶水含量不易太高。发明内容:
本发明提供一种托特罗定成膜水凝胶制剂，外用涂抹经皮给药，解决了工业生产中自由碱托特罗定质量控制难、 体内代谢个体差异大，以及酒石酸托特罗定不易制备水凝胶和凝胶制剂涂抹后易被衣物带走等诸多问题。本发明可有效提高药物水凝胶制剂的生物利用度。本发明还提供了托特罗定成膜水凝胶剂的制备方法，包含称量、加样、搅拌三步，操作简单，适用于工业化生产。本发明提供的一种托特罗定成膜凝胶制剂，主要包括以下组分(质量％):
4 10%酒石酸托特罗定，0.15 0.225%凝胶剂，I 2%成膜剂，5%-10%的pH调节剂，0% 2%膜性能调节剂，32%乙醇及蒸馏水至总量100% ；
所述的凝胶剂为卡波姆980与羟丙基纤维素混合物，混合比例为2:1 ；
所述的成膜基质为羟丙甲基纤维素；
所述的PH调节剂为三乙醇胺；
所述的膜性能调节剂为吐温80。本发明优选托特罗定成膜水凝胶制剂，包含以下组分(质量％):
0.8767%酒石酸托特罗定，0.1%卡波姆，0.05%羟丙基纤维素，1.25%_1.75%羟丙甲基纤维素，0.05%-1.5%吐温80，6%-9%的三乙醇胺，32%乙醇及余量的蒸馏水至总量100%。
本发明托特罗定成膜水凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤:
将三乙醇胺、乙醇、吐温80加入到含酒石酸托特罗定、卡波姆980、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的容器中，搅拌后补加余量蒸馏水补至总量100%，继续搅拌至均匀透明。本 发明的有益效果是:
通过筛选凝胶剂和成膜剂添加比例的同时，控制三乙醇胺添加量，成功克服了以上技术障碍，三乙醇胺在处方中除了作为常规的卡波姆pH调节剂，另一个非常重要的功能是直接与酒石酸托特罗定反应生成自由碱托特罗定，生成的酒石酸盐不会破坏卡波姆所成凝胶结构，且三乙醇胺可以大幅度提高托特罗定溶解度，使药物、凝胶剂和成膜剂相容性好，6%载药量凝胶在水含量高达50%时，在保存过程中托特罗定也不会析出，克服了凝胶制剂常见的易出现药物结晶析出的问题，如刚上市不久就退市的罗替可汀透皮吸收制剂。本发明通过添加高粘度羟丙基纤维素，有效的改善了凝胶物理性状，使所成凝胶质地更细腻，涂抹更舒适，同时提高了凝胶的生物利用度。添加羟丙甲基纤维素使制备水凝胶制剂具备成膜性，药物释放更平缓且使用更方便。吐温80是常规的润湿剂、表面活性剂，本发明中，低添加量的吐温80主要作用是调节药物膜的性质，从而影响药物透皮行为，使24h内药物更接近于零级释放。为了进一步得到性能良好的托特罗定凝胶制剂，本发明在单因素实验基础上，采用响应面法对制剂配方中关键因素的添加量进行优化，最终得到了 24h内平稳持续释放的高载药量酒石酸托特罗定成膜水凝胶制剂。本发明与US6517864报道了托特罗定的24小时透皮剂型比较，主要优势为:直接采用酒石酸托特罗定制备可成膜水凝胶，避免了制备自由碱托特罗定存在的质量控制问题，工艺简单，成本低；将药物以水凝胶的形式进行皮外给药，比贴剂使用更方便和舒适，且用药部位为非密闭状态，对皮肤的刺激也小；与大多数水凝胶不同的是涂抹后有保护层存在，制剂不会被衣物等带走，不会引起药效降低，避免造成污染；最重要的是在载药量较高的情况下，无论是制剂本身还是使用后所成膜中，药物不会结晶析出，稳定性好。制备的凝胶光滑、晶莹、细腻，用后皮肤无异物感，药物持久缓慢释放，经皮吸收效果好，使用方便，提高患者顺应性。
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图1是实施例1制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图2是实施例2制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图3是实施例3制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图4是实施例4制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图5是实施例5制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图6是实施例6制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图7是实施例7制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图8是实施例8制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图9是实施例9制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图10是实施例10制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图11是实施例11制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图12是实施例12制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图13是实施例13制备的5批凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；图14是实施例14制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图15是效果实验例I中凝胶载玻片上成膜情况；
图16是实施例1-13响应面分析的空间三维 图17是对家兔静脉注射托特罗定溶液及涂抹实施例14制备凝胶后的血药浓度-时间曲线。
具体实施例方式本发明的具体实施方法，由下列实施实例举例说明，但本发明的保护范围不局限于此。实施例1
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.5844g,卡波姆980 0.1g,轻丙基纤维素(HPC) 0.05g,三乙醇胺0.5997g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.1g,乙醇4ml，吐温0.lg，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺、吐温80，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图1。实施例2
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.5844g,卡波姆980 0.1g,轻丙基纤维素(HPC) 0.05g,三乙醇胺0.5997g，羟丙甲基纤维 素(HPMC) 0.15g，乙醇3.2g，吐温0.lg，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺、吐温80，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图2。实施例3酒石酸托特罗定凝胶制剂 按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.8767g，卡波姆980 0.1g,羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，三乙醇胺0.783g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.1g,乙醇3.2g，吐温0.lg，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺、吐温80，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图3。实施例4
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.8767g，卡波姆980 0.1g,羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，三乙醇胺0.783g，羟丙甲基纤维素(HPMC)0.2g，乙醇3.2g，吐温0.lg，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺、吐温80，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图4。实施例5
按以下处方制备凝胶(按IOg计):酒石酸托特罗定0.7305g,卡波姆980 0.1g,羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，三乙醇胺0.6913g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.1g,乙醇3.2g，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图5。实施例6
按以下处方制备凝胶(按I Og计):
酒石酸托特罗定0.7305g,卡波姆980 0.1g,羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，三乙醇胺0.6913g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.1g,乙醇3.2g，吐温0.2g，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺、吐温80，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图6。实施例7
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.7305g,卡波姆980 0.1g,羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，三乙醇胺0.6913g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.15g，乙醇3.2g，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图7。实施例8
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.7305g,卡波姆980 0.1g,羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，三乙醇胺0.6913g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.2g，乙醇3.2g，吐温0.2g，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺、吐温80，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存，体外透皮累积释放率-时间曲线见图8。实施例9
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.5844g,卡波姆980 0.1g,轻丙基纤维素(HPC) 0.05g,三乙醇胺
0.5997g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.15g，乙醇3.2g，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存，体外透皮累积释放率-时间曲线见图9。实施例10
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.8767g，卡波姆980 0.1g,羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，三乙醇胺
0.783g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.15g，乙醇3.2g，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存，体外透皮累积释放率-时间曲线见图10。实施例11
按以下处方制备凝胶(按10g计):
酒石酸托特罗定0.5844g,卡波姆980 0.1g,轻丙基纤维素(HPC) 0.05g,三乙醇胺
0.5997g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.15g，乙醇3.2g，吐温0.2g，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺、吐温80，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存，体外透皮累积释放率-时间曲线见图U。实施例12
按以下处方制备凝胶(按10g计):
酒石酸托特罗定0.8767g，卡波姆980 0.1g,羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，三乙醇胺
0.783g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.15g，乙醇3.2g，吐温0.2g，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺、吐温80，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存，体外透皮累积释放率-时间曲线见图12。实施例13
按以下处方制备凝胶(按10g计):
酒石酸托特罗定0.7305g,卡波姆980 0.1g,羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，三乙醇胺
0.6913g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.15g，乙醇3.2g，吐温0.lg，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺、吐温80，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存，体外透皮累积释放率-时间曲线见图13。实施例14
按以下处方制备凝胶(按10g计):
酒石酸托特罗定0.8767g，卡波姆980 0.1g,羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，三乙醇胺
0.783g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.131g，乙醇3.2g，吐温0.133g，余量为蒸馏水。将酒石酸托特罗定、卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，加入乙醇、三乙醇胺、吐温80，搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存，体外透皮累积释放率-时间曲线见图14。效果实验例I
考察实施例13药物在制剂和使用后所成膜中物理状态
取0.2g实施例13中凝胶，均匀涂抹在载玻片上，面积约2cm2，在特定时间点拍照记录。结果见图15:结果表明，羟丙基纤维素可使凝胶具有成膜性，减少涂抹后的异物感，无色透明凝胶在涂抹后，I分钟内乙醇迅速挥发，药物在所成膜中呈白色析出物，析出情况与厚度相关，3分钟内所成膜表面已经具备一定机械强度，不黏衣物等，之后30分钟内，随着水分的蒸发，药物重新均匀溶解在膜中。效果实验例2 凝胶体外透皮实验
用Na2S脱去健康小鼠腹部鼠毛，清洗干净，断颈处死，立刻剪下其腹部皮肤，用刀片除去皮下脂肪组织和黏液组织，注意不要破坏角质层，用生理盐水洗净，置冰箱中保存备用。按照实施例1 13制备凝胶。从冰箱中取出鼠皮，恢复至室温，用生理盐水反复冲洗鼠皮，再用滤纸轻轻擦干。使用Franz扩散池，将皮肤固定在供给室和接收室之间，使角质层面向供给室，两室有效接触面积为0.636cm2。精密称取0.0lg凝胶剂，置供给室中涂匀，并与皮肤密切接触。于接收室中加入磷酸盐缓冲液(PBS) 5ml (pH 7.4，lOmmol/L)，水浴温度为(32±0.5)°C，恒速 200r/min，分别于 lh、2h、4h、6h、8h、10h、12h 和 24h 定时取样5ml (立即补回5ml新鲜介质)，0.45 μ m微孔滤膜过滤，HPLC测定接收液中药物浓度。每批凝胶做6组平行实验。HPLC 条件为:XDB C18 柱 5 μ m，4.5mmX 250mm，柱温40°C，检测波长 283nm，流动相为 10mmol/L 醋酸缓冲液(pH 3.0)-甲醇(35:65),流速 lml/min。13批凝胶和优化处方实施例14透皮释放结果如下，其中Jss为稳态药物透皮速率，Q24h为24小时药物透皮量:
权利要求
1.一种托特罗定成膜凝胶制剂，其特征在于是由以下原料按重量比制成的: 4 10%酒石酸托特罗定，0.15 0.225%凝胶剂，I 2%成膜剂，5%-10%的pH调节剂，0% 2%膜性能调节剂，32%乙醇及蒸馏水至总量100% ； 所述的凝胶剂为卡波姆980与羟丙基纤维素混合物，混合比例为2:1 ； 所述的成膜基质为羟丙甲基纤维素； 所述的PH调节剂为三乙醇胺； 所述的膜性能调节剂为吐温80。
2.权利要求1所述的托特罗定成膜水凝胶制剂，其特征在于是由以下原料按重量％比制成的: 0.8767%酒石酸托特罗定，0.1%卡波姆980，0.05%羟丙基纤维素，1.25%_1.75%羟丙甲基纤维素，0.05%-1.5%吐温80，6%-9%的三乙醇胺，32%乙醇及余量的蒸馏水至总量100%。
3.根据权利要求1或2所述酒石酸托特罗定凝胶制剂的制备方法，其特征在于:将三乙醇胺、乙醇、吐温80加入到含酒石酸托特罗定、卡波姆980、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的容器中，搅拌后补加余量蒸馏水， 继续搅拌至均匀透明。
全文摘要
本发明公开一种托特罗定成膜水凝胶制剂，直接采用酒石酸托特罗定制备以卡波姆980与羟丙基纤维素为混合凝胶剂，以水和乙醇为溶剂，以羟丙甲基纤维素为成膜剂，以吐温80为膜机械强度调节剂，以三乙醇胺为pH调节剂和药物转化剂的托特罗定成膜水凝胶制剂。载药量4-10%，凝胶透明，药物分散均匀，涂抹后可成透明药物膜，涂抹体积低于0.5ml。使用时药物可平稳缓释24小时，生物利用度大于20%。制备的凝胶光滑、晶莹、细腻，用后皮肤无异物感，药物持久缓慢释放，经皮吸收效果好，使用方便，提高患者顺应性。
文档编号A61K9/06GK103142465SQ201310086030
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月19日 优先权日2013年3月19日
发明者李又欣, 刘喜明, 付璐, 代文文, 孙凤英, 縢乐生 申请人:长春健欣生物医药科技开发有限公司