赤灵酸s用于制造癌症治疗药物的用途

赤灵酸s用于制造癌症治疗药物的用途
【专利摘要】本文揭示一种小分子——赤灵酸S(ganodermic?acid?S,GMAS)的新用途。此GMAS是潜在可用来制造一种能治疗患者身上的癌症(包括具抗药性或转移性癌症)的医药品或药学组合物的先导化合物。
【专利说明】赤灵酸S用于制造癌症治疗药物的用途

【技术领域】
[0001]本揭示内容是有关于一分离自灵芝(Ganoderma Iucidum)的小分子化合物-赤灵酸S(ganodermiC acid S, GMAS)的新颖用途，特别是以其作为潜在可用来制造癌症治疗药物的医药品或药学组合物的先导化合物。

【背景技术】
[0002]长久以来，在东南亚地区，食用性真菌都被当作营养补充品或健康食品来使用，其中又以灵芝(Ganoderma Iucidum)为大宗，且因其具有医疗效果也被当作药材使用超过千年之久。自灵芝中分离出来的活性成分大致包括灵芝三職类(triterpenoids)、多糖体(polysaccharides)、核苷酸(nucleic acids)、多肽类(polypeptides)、和植物固醇类(phytosterols)等等。在这些活性成分中，又以灵芝三萜类最重要，因其具有药学活性，包括抑制胆固醇合成、抗癌、抗高血压等等。灵芝三萜类包含各式灵芝酸(ganoderic acids, GAs)、赤灵酸(ganodermic acids, GMAs)、灵芝酉享(ganodericalcohol)、灵芝酮(ganoderic ketone)、灵芝醒(ganoderic aldehyde)等化合物。在灵芝酸的相关研究中发现，灵芝酸具有可杀死癌细胞的细胞毒性和抑制其扩增的效果。举例来说，已知灵芝酸D(ganodermic acid D, GAD)可防止人类子宫颈癌细胞(即，Hela 细胞)增生(Yue et al.,Mol Cell Proteomics (2008) 7:949-961);灵芝酸 A 和H (ganodermic acids A and H;简称GAA及GAH)可抑制乳癌细胞生长或防止其侵犯其它组织(Jiang et al., Int J Mol Med (2008) 21:577-584);灵芝酸 X (ganodermic acidX，GAX)可抑制拓朴酶活性并能诱使肝癌细胞进入细胞凋亡程序(Li et al.,Life Sc1.(2005)77, 252-265);灵芝酸M除了可有效地抑制癌细胞生长外，还可抑制肺癌细胞的迁移(Wang et al., Int Immunopharmacol (2007) 7:864-870)。但是，目前除了已知 GMAS可诱发血小板聚集(Wang et al., B1chim.B1phys.Acta.(1989) 986，151-160)、抑制血小板功能(Wang et al., B1chem.J.(1991) 277 (Ptl)，189-197)和抑制由血栓素 A2 (Suet al., B1chem.Pharmacol.(1999) 58, 587-595 ; Su et al., B1chim.B1phys.Acta.(1999b) 1437，223-234)或前列腺素 El (Su et al., Thromb.Res.(1999c) 99，135-145)在血小板中所诱发的细胞反应外，仅有少数研究曾探讨过赤灵酸S (ganodermic acid S，GMAS)本身的生理活性或用途。
[0003]本案发明人意外地发现，GMAS除了文献中已报导过的抑制血小板聚集或抑制由血栓素A2或前列腺素El在血小板内引发的讯递反应外，还可抑制特定种类的癌细胞，包括具抗药性和/或转移性的癌细胞，使其不致增生，因此，可做为能治疗或预防癌症的药物的先导化合物。


【发明内容】

[0004]本揭示内容至少部分是基于发现自灵芝分离出来的赤灵酸S(ganodermic acidS，GMAS)具有可延缓癌细胞生长或迁移的特性而来。上述发现暗示本揭示内容中的GMAS可作为能治疗或预防癌症(包括对药物具有抗性的癌症或是具转移性的癌症)的药物的先导化合物。
[0005]因此，本揭示内容的第一目的是关于一种以GMAS来制造一种可抑制癌细胞的医药品或药学组合物的新颖用途。
[0006]因此，本发明目的的一种实施方式是提供一种可治疗或预防癌症的医药品或药学组合物。此医药品或药学组合物包含治疗有效量的GMAS或其药学上可接受的盐类，以及药学上可接受的佐剂。适合以本发明的医药品或药学组合物进行治疗的癌症可以是直肠癌、肝癌、乳癌、或肺癌。在一种较佳实施例中，上述的肺癌对吉非替尼(geftinib，以此为活性成分的抗癌药物的商品名为艾瑞莎膜衣锭)。在另一实例中，该直肠癌是指具有转移性的直肠癌。在又一实例中，该肺癌是指具有转移性的肺癌。
[0007]若以所述医药品或药学组合物总重量为基准，本发明化合物一GMAS，约占该药学组合物总重量的0.1%至99%(重量％)。在某些实施方式中，本发明化合物的量至少约为该药学组合物总重量的1%。在特定实施方式中，本发明化合物的量至少约为该药学组合物总重量的5%。在其它实施方式中，本发明化合物的量至少约为该药学组合物总重量的10%。在另外实施方式中，本发明化合物的量至少约为该药学组合物总重量的25%。
[0008]在某些实施方式中，该医药品或药学组合物更包括另一种已知可改善该癌症治疗效果的药物。这类药物的实例包括，但不限于，抗癌药物、抗血管增生药物、抗病毒药物、抗生素、减轻疼痛药物、抗贫血药物、细胞激素、粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulating factor, G-CSF)、抗呕吐药物以及其它类似物。
[0009]本揭示内容的第二目的是关于在活体外，以GMAS来抑制癌细胞生长的方法。所述方法包含在活体外使该癌细胞接触足够量的GMAS或其药学上可接受的盐类。该足够量的GMAS介于约I μ M至约50 μ M间；较佳是介于约5 μ M至约45 μ M间；更佳是介于约10 μ M至约40μΜ间。在一实例中，对直肠癌和肺癌细胞来说，该GMAS的量最佳是约8 μ Μ。在另一实例中，对肝癌和乳癌细胞来说，该GMAS的量最佳是约20 μ Μ。
[0010]本揭示内容的第三目的是提供一种治疗癌症的方法。所揭示方法包括对需要治疗的个体施用治疗有效量的GMAS或其药学上可接受的盐类。适合以上述本发明的医药品或药学组合物进行治疗的癌症可以是直肠癌、肝癌、乳癌、或肺癌。在一较佳实施例中，上述的肺癌对吉非替尼具有抗药性。在另一实例中，该直肠癌是指具有转移性的直肠癌。在又一实例中，该肺癌是指具有转移性的肺癌。该个体可以是哺乳动物，较佳是人类。
[0011]透过以下的详细说明与附随的权利要求将可更了解本揭示内容的这些及其它特征。需知以上的概述及以下的详细说明仅为例示，用来阐述本揭示内容，而非用以限制本揭示内容的范畴。

【专利附图】

【附图说明】
[0012]为让本发明的上述与其它目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，提供【专利附图】

【附图说明】如下:
[0013]图1绘示出依据本发明一个实施方式，不同剂量的GMAS对(A)人类肺癌细胞株Α549，(B)人类直肠癌细胞株HCT-116，(C)人类肝癌细胞株Huh7，及(D)人类乳癌细胞株MDA-MB-231的细胞活性的影响；
[0014]图2A绘示出依据本发明一个实施方式，不同剂量的吉非替尼对人类非小细胞肺癌细胞株PC-9或对吉非替尼具有抗性的人类非小细胞肺癌细胞株PC9-1R的细胞活性的影响；
[0015]图2B绘示出依据本发明一个实施方式，不同剂量的GMAS对PC-9或PC9-1R细胞株的细胞活性的影响；
[0016]图3绘示出依据本发明一个实施方式，以伤口愈合试验测量25或50 μ M GMAS对HCT-116细胞的伤口愈合效果，其中(A)为伤口愈合试验期间于不同时间下所拍摄的照片，(B)为伤口愈合试验的定量结果，以不同时间下细胞的相对爬行面积来表示各细胞的迁移力；和
[0017]图4绘示出依据本发明一个实施方式，以伤口愈合试验测量5或0μ M GMAS对PC-9细胞的伤口愈合效果，其中㈧为伤口愈合试验期间于不同时间下所拍摄的照片，(B)为伤口愈合试验的定量结果，以不同时间下细胞的相对爬行面积来表示各细胞的迁移力。

【具体实施方式】
[0018]为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文针对本发明的实施方式与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其它具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
[0019]以下为本说明书中所用特定名词的说明:
[0020]在本文中，“治疗(treatment or treating) ” 一词包括可导致所需的药学和/或生理效果的防止性(即，预防性)、治愈性或缓和性处置。该效果较佳是指医疗上可部分或完全治愈或防止癌细胞的生长。此外，“治疗”一词在此是指基于可部分或完全减轻、延迟发生、抑制进程、减轻严重性、和/或减少一种特定疾病、异常和/或医疗状况的一或多个病征出现机率的目的，而对受测个体(或患者)，尤指具有一种医疗状况、一种该医疗状况的症状、一种因该医疗状况而引起的疾病或病症、或是一种会使朝向该医疗状况发展的先期状况的个体，施用或施加本揭示内容的化合物。可对尚未出现特定疾病、异常和/或医疗状况的明显病征的个体，和/或仅对该特定疾病、异常和/或医疗状况产生早期病征的个体进行治疗，以期降低产生该特定疾病、异常和/或医疗状况相关的病理的风险。在本文中，所述病征、疾病、异常和/或医疗状况可以是原位癌或转移性癌。若能减少一或多个病征或临床指标即代表该治疗是“有效”的。
[0021]“预防(prophylaxis) ”在此是指对一种未来事件的防制手段。基于本文中预防癌细胞或因手术或诊断程序进而潜藏地提高了癌细胞转移的文意，因此可在实施该手术或诊断程序之前、同时或之后，实施本文所述的预防性处置手段。
[0022]“有效量(an eff ective amount) ” 一词意将对于治疗癌症的目的,此用量在经过适当的给药期间后，能够达到减少癌细胞数目的欲求效果。
[0023]“化合物(compound) ”、“组合物(composit1n) ”、“药剂(agent) ” 或“医药品(medicine or medicament) ”等词在此可交替使用，且都是指当施用于个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。
[0024]“施用(administerecUadministering或、administrat1n) ”一词在此是指直接施用所述的化合物或组合物，或施用活性化合物的前驱药(prodrug)、衍生物(derivative)、或类似物(analog)等，而可于施用个体体内形成该活性化合物的相当用量者。
[0025]本文中交替使用“个体(subject) ”或“患者(patient) ”等词,其是指可接受所述化合物和/或方法治疗的动物(包括人类)。“个体”或“患者”在此涵盖了雄性与雌性两种性别，除非另有具体说明。因此“个体”或”患者」包含任何哺乳类动物，包括，但不限于，人类、非人类的灵长类，如哺乳动物、狗、猫、马、羊、猪、牛等，其可因利用所述化合物进行治疗而获益。适合接受本发明化合物和/或方法治疗的动物较佳为人类。一般来说，“患者”一词及“个体” 一词在本文中可彼此交替使用。
[0026]虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数界是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10%、5%、1%或0.5%之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属【技术领域】中具有通常知识者的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。
[0027]除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属【技术领域】中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。
[0028]本揭示内容至少有一部分是基于分离自灵芝的赤灵酸S(GMAS)具有可对抗癌细胞(包括具抗药性的癌细胞)增生和/或转移的特性而发展出来的。因此，GMAS是潜在可用来制造出可治疗或预防癌症药剂的先导化合物。
[0029]本揭示内容中该分离自灵芝的赤灵酸S(GMAS)具有以下的化学结构:.0H

【权利要求】
1.一种赤灵酸S的用途，其可用来制造一种癌症治疗药物，其中该癌可以是肝癌、直肠癌、肺癌或乳癌。
2.如权利要求1所述的用途，其中该直肠癌具有转移性。
3.如权利要求1所述的用途，其中该肺癌具有转移性。
4.如权利要求1所述的用途，其中该肺癌对吉非替尼具有抗药性。
5.一种于活体外用来抑制癌细胞生长或迁移的方法，包含使该癌细胞接触足够量的GMAS或其药学上可接受的盐类，其中该癌细胞可以是肝癌细胞、直肠癌细胞、肺癌细胞、乳癌细胞或血癌细胞。
6.如权利要求5所述的方法，其中该癌细胞是直肠癌细胞且该足够量的GMAS是约8 μ M
7.如权利要求6所述的方法，其中该直肠癌具有转移性。
8.如权利要求5所述的方法，其中该肺癌具有转移性。
9.如权利要求5所述的方法，其中该癌细胞是肝癌细胞且该足够量的GMAS是约20 μ Μ。
10.如权利要求5所述的方法，其中该癌细胞是乳癌细胞且该足够量的GMAS是约20 μ Μ。
11.如权利要求5所述的方法,其中该癌细胞是肺癌细胞且该足够量的GMAS是约8 μ M
【文档编号】A61P35/04GK104069116SQ201310110003
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年3月29日 优先权日:2013年3月29日
【发明者】林淑萍, 黄政博, 陈登海 申请人:双鹤生物科技股份有限公司