盐酸普拉克索缓释片及制备方法

盐酸普拉克索缓释片及制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法。盐酸普拉克索缓释片剂由盐酸普拉克索片芯以及包衣组成，并在片子的一面或双面打孔。所述片芯包含至少一种水溶性填充剂，也可以包含至少一种阳离子聚合物。其中所述的阳离子聚合物在近中性（pH5-7）环境中不溶解，在pH5以下介质中很快溶解。基质中的阳离子聚合物，使最终的片剂提供了在低于pH5介质中比在pH5-7的介质中更快的释放度。本发明盐酸普拉克索缓释片剂能够在体内持续稳定地释放，不受胃肠道环境pH变化的影响，每天只需服用一次。易于服用、副作用小、疗效稳定、耐受性和顺应性好，有利于帕金森症患者的治疗，使血药浓度在较长时间内维持在有效治疗浓度范围内，降低给药频率，有较大的临床应用价值。本发明制备方法简单，适于工业化生产。
【专利说明】盐酸普拉克索缓释片及制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂，具体涉及药物缓释制剂及其制备方法，尤其涉及一种盐酸 普拉克索缓释片及其制备方法。

【背景技术】
[0002] 盐酸普拉克索是指普拉克索含有两个盐酸分子的一水合物，化学式为 C1(IH17N3S · 2HCL · H20,分子量为 211. 32,通常用于治疗帕金森病（Parkinson' s disease)。 帕金森病属于中枢神经系统变形疾病，患者多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓 慢，手脚或身体其它部分的震颤，使身体失去柔软性和协调性。目前该病尚无彻底治愈的方 法，需要长期、持续的药物治疗，抑制病情进展。因此，对于该类患者，很需要一种易于服用、 副作用小、疗效稳定、耐受性和顺应性好的药品。目前常见的抗帕金森药，例如普拉克索片 齐U，需要每天服用3次，这对行动不便的帕金森症患者来说十分不方便，难以保证规律的口 服给药。口服缓控释制剂能使血药浓度平稳，可减少峰谷波动现象，有利于降低药物的毒副 作用，特别对于治疗窗窄的药物，可保证其安全性及有效性；使血药浓度在较长时间内维持 在有效治疗浓度范围内，对于半衰期短的药物，可降低给药频率。
[0003] 专利CN201010199019. 5公开了关于在基质中包含普拉克索或其可药用盐的 延长释放片剂，在所述基质中包含至少一种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物。专利 CN2010198642. 9涉及在基质中包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂，所述基质包含 至少两种水溶胀性聚合物，其中所述基质包含至少两种水溶胀性聚合物，其中所述聚合物 的一种为预胶化淀粉，且其中所述聚合物的另一种为阴离子聚合物。专利200580027634. 5 提供了在基质中包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂，在所述基质中包含至少一种 非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物。专利CN200580027635. X报道了在基质中包含普拉克索 或其可药用盐的延长释放片剂，所述基质包含至少两种水溶胀性聚合物，其中所述聚合物 的一种为预胶化淀粉，另一种为阴离子聚合物。上述专利均为原研药公司贝林格尔?英格 汉姆国际公司申请的。然而，将盐酸普拉克索制成pH值依赖性的释放特性，不但增加了制 剂的复杂性，同时也增加了在人体内释放吸收的差异性。贝林格尔?英格汉姆国际公司 另外还申请了盐酸普拉克索的缓释小丸专利，如：CN201010196130. 9/CN201010198667. 9/ CN200580027500. 3,这些专利主要通过将包含盐酸普拉克索的小丸进行缓释包衣，这种包 衣形成的微丸的释放可以是pH依赖型的也可以是pH非依赖性的。其缺点是pH依赖性 的微丸在pH大于7. 3的条件下6个小时就基本释放完全，而在低pH值条件下的前6个 小时释放仅5%，这样的释放几乎起不到缓释的作用；pH非依赖性的微丸释放虽不受pH 值的影响，但是其24小时的释放只有75%，低于FDA规定的终点最低释放标准80%，其在 体内的生物利用度也可能达不到要求。法玛西雅公司申请了相关专利：CN03817831. 1/ CN03817873. 7/CN200610136550. 1，这些专利采用控释包衣阻滞药物释放，该方法采用片 芯加包衣的双重影响释放因素控制，既让药物能在一定时间内缓慢释放完成又不至于造成 剂量倾泻，尤其对在水中的溶解度大的药物，因此，采用该技术不是一个很好的选择。专利 CN201110396061. 0披露了一种盐酸普拉克索缓释片剂的组成配方及其制备方法，所述盐酸 普拉克索缓释片剂能够在体内持续稳定地释放，不受胃肠道环境pH变化的影响，每天只需 服用一次。所述制备方法简单且适于产业化生产。该盐酸普拉克索缓释片剂，包括以重量 计的以下组分：盐酸普拉克索：〇. 1%?1. 5%，乙基纤维素30. 0?45. 0%，羟丙基甲基纤维 素30. 0?50. 0%，预胶化淀粉18. 0?24. 0%，胶体二氧化硅0. 5?1. 5%，硬脂酸镁0. 4? 1. 0%。但是用该方法制备的盐酸普拉克索缓释片剂在第1小时的溶出度就达到了 25%，有突 释效应。


【发明内容】

[0004] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计能确保最终产品具 有期望的药物释放速率以及延长释放的盐酸普拉克索片剂。
[0005] 本发明提供一种盐酸普拉克索缓释片，由盐酸普拉克索片芯以及包衣组成，并在 片子的一面或两面打0-2个孔。
[0006] 本发明所述盐酸普拉克索缓释片，由下列重量百分比的成分制成：
[0007] (一）片芯
[0008] 盐酸普拉克索二水合物 0· 1?1. 5%
[0009] 填充剂 93. 0 ?97. 2%
[0010] 助流剂 0.2 ?0.5%
[0011] 润滑剂 0.5 ?1.0%
[0012] 粘合剂 2.0 ?5.0%
[0013] 所述填充剂选自乳糖、甘露醇或微晶纤维素、优选乳糖或甘露醇。所述粘合剂选自 羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维或乙基纤维素等、优选羟丙甲基纤维或羟丙基纤维素。所述润 滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或硬脂富马酸钠，优选硬脂酸镁。所述助流剂为微粉硅胶。
[0014] (二）包衣
[0015] 片芯 93.0 ?98.0%
[0016] 聚合物膜材料 1.0?6. 5%
[0017] 增塑剂 0.2 ?1.0%
[0018] 包衣溶剂 适量
[0019] 所述包衣溶剂是丙酮，包衣溶剂在包衣过程中会除去。聚合物膜材料在包衣配方 中用量优选2%?5%，最优选3%?4% ;增塑剂优选0. 4%?0. 8%，最优选0. 5%?0. 6%。
[0020] 所述聚合膜包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯、聚氯乙烯、 乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂、聚碳酸酯或聚氨基甲酸乙酯，优选醋酸纤维素。增 塑剂选自聚乙二醇或乙酸甘油酯，优选聚乙二醇。
[0021] 本发明的另一个目的是提供所述盐酸普拉克索缓释片剂的制备方法，该方法包括 以下步骤：
[0022] (-）制备片芯
[0023] ( 1)将盐酸普拉克索与等量的填充剂混合得到混合物a，再加入与混合物a等量的 填充剂混合后得到混合物b，再加入剩余的填充剂混合；
[0024] ( 2)将粘合剂溶于水中形成粘合剂溶液，将该粘合剂溶液加入步骤（1)中的混合物 中制粒，在鼓风干燥箱中烘干；
[0025] (3)将微粉硅胶加入步骤（2)得到的干燥颗粒混合；
[0026] (4)将硬脂酸镁加入步骤（3)的混合物；
[0027] (5)将步骤（4)中的最终混合物装入压片机中压片，得到含有盐酸普拉克索的片 心；
[0028] (二）包衣
[0029] 将聚合物膜材和增塑剂溶解在丙酮中配成溶液，用该溶液对步骤（5)的片芯包衣 即得；或
[0030] (三）打孔
[0031] 将包衣后的片剂可以不打孔，也可以用激光打孔机在其中一面或二面各打一个 孔。制得盐酸普拉克索的缓释片剂。
[0032] 本发明制剂在包衣片上用激光打孔机打孔，孔径一般在0. 2mm至1. 2mm之间，优选 0. 5mm至0. 8mm.可以在片子两面中的任一面打孔，也可在片子两面分别打孔或不打孔，如 打孔的个数一般是0?2个，优选1个。
[0033] 本发明制剂的片芯中包含一种溶解度受pH值影响的聚合物。盐酸普拉克索是含 一个结晶水和二个盐酸的水溶性化合物，在水中的溶解度大于200mg/ml，在BCS (生物药剂 学）分类系统中属于class 1(高溶解高渗透）的药物。
[0034] 本发明药物控制释放的机理是通过在含有盐酸普拉克索的片芯包覆一层特殊的 聚合物膜。一般的半渗透膜只可以允许水分子自由通过，而药物分子不能通过，药物到达人 体胃肠道之后，胃肠内的水分透过半透膜进入片芯，片芯内的水溶性活性成分溶解形成溶 质溶液在渗透活性物质产生的渗透压作用下缓慢扩散通过衣膜上的小孔释放到胃肠道中。 所用的聚合物膜可以是一般的半渗透膜，也可以是可溶胀的聚合物膜，这种可溶胀的聚合 物膜不但水分子可以通过，部分药物分子也可通过，因此，影响药物溶出速度包括半透膜上 的孔大小和个数或可溶胀性的聚合物膜的厚薄。本发明提供了一种释放速度不受pH值影 响的缓释包衣片剂，以及提供了一种释放速度受pH值影响的缓释片剂，优选释放速度不受 pH值影响的缓释包衣片剂。
[0035] 释放速度受pH值影响的缓释片剂包含至少一种提供缓释特性的阳离子聚合物， 所述阳离子聚合物为甲基丙烯酸聚合物，选自尤特奇E系列以及壳聚糖（Chitosan)系 列。所述尤特奇E系列为甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯或甲基丙烯酸甲酯 (1:2:1)共聚物。所述阳离子聚合物在基质中的含量为0. 25% (wt)至25% (wt)，优选0. 5% (wt)至15% (wt)。所述的阳离子聚合物在近中性（pH5-7)环境中不溶解，在pH5以下介质 中很快溶解。基质中的阳离子聚合物，使最终的片剂提供了在低于PH5介质中比在pH5-7 的介质中更快的释放度。
[0036] 本发明盐酸普拉克索缓释片剂能够在体内持续稳定地释放，不受胃肠道环境pH 变化的影响，每天只需服用一次。易于服用、副作用小、疗效稳定、耐受性和顺应性好，有利 于帕金森症患者的治疗，使血药浓度在较长时间内维持在有效治疗浓度范围内，降低给药 频率，有较大的临床应用价值。本发明制备方法简单，适于工业化生产。

【专利附图】

【附图说明】
[0037] 图1为本发明的示例图，其中1为半透膜，2为小孔。
[0038] 图2是本发明缓释片剂在不同pH条件下的溶出曲线（实施例1)。
[0039] 图3是本发明缓释片剂在不同pH条件下的溶出曲线(实施例2)。
[0040] 图4是在本发明缓释片剂激光打一个孔(实施例2)和激光打两个孔(实施例4)的 溶出曲线。
[0041] 其中图2中的三条曲线（?、国、▲)分别表示实施例1在pHL 2、ρΗ4· 5、ρΗ6· 8溶 出介质中的释放曲线；图3中的三条曲线（?、国、▲)分别表示实施例2在pHl. 2、ρΗ4. 5、 ρΗ6. 8溶出介质中的释放曲线；图4中的两条曲线（?、)分别表示实施例2 (打一个孔)和 实施例4 (打二个孔）在pH6. 8的溶出介质中的释放曲线。

【具体实施方式】
[0042] 实施例1 :盐酸普拉克索缓释片
[0043]

【权利要求】
1. 一种盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述缓释片由盐酸普拉克索片芯以及包衣 组成，所述缓释片片子的一面或两面各打0-2个孔。
2. 根据权利要求1所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述缓释片由下列重量 百分比的成分制成： (一） 片芯 盐酸普拉克索二水合物 0. 1?1. 5% 填充剂 93. 0?97. 2% 助流剂 0· 2?0· 5% 润滑剂 0· 5?1. 0% 粘合剂 2. 0?5. 0% (二） 包衣 片芯 93. 0?98. 0% 聚合物膜材料 1. 0?6. 5% 增塑剂 0· 2?1. 0% 包衣溶剂 适量。
3. 根据权利要求1所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述片子的一面或两面 打孔的个数为各1-2个；孔径为0· 2mm至1. 2mm。
4. 根据权利要求3所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述片子的一面或两面 打孔的个数为1个；孔径为〇· 5mm至0· 8mm。
5. 根据权利要求2所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、 甘露醇或微晶纤维素、优选乳糖或甘露醇；所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维或 乙基纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或硬脂富马酸钠；所述包衣溶剂的浓度在 6%?10%，半透膜材料在包衣液中用量为2%?5% ;增塑剂为0. 4%?0. 8%。所述助流剂为 微粉娃胶。
6. 根据权利要求5所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述填充剂选自乳糖或 甘露醇；所述粘合剂选自羟丙甲基纤维或羟丙基纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述半 透膜材料在包衣液中用量为优选3%?4% ;增塑剂为0. 5%?0. 6%。
7. 根据权利要求2所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述半透膜包衣材料选 自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯 酸树脂、聚碳酸酯或聚氨基甲酸乙酯；增塑剂选自聚乙二醇或乙酸甘油酯。
8. 根据权利要求7所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述半透膜包衣材料为 醋酸纤维素；增塑剂为聚乙二醇。
9. 根据权利要求2所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于，所述包衣溶剂为丙酮。
10. 制备如权利要求1所述盐酸普拉克索缓释片剂的方法，其特征在于，该方法包括以 下步骤： (一）制备片芯 (1)将盐酸普拉克索与等量的乳糖混合得到混合物a，再加入与混合物a等量的乳糖混 合后得到混合物b，再加入剩余的乳糖混合； (2 )将羟丙基纤维素溶于水中形成粘合剂溶液，将该粘合剂溶液加入步骤（1)中的混合 物中制粒，在鼓风干燥箱中烘干； (3) 将二氧化硅加入步骤（2)得到的干燥颗粒混合； (4) 将硬脂酸镁加入步骤（3)的混合物； (5) 将步骤（4)中的最终混合物装入压片机中压片，得到含有盐酸普拉克索的片芯； (二） 包衣 将醋酸纤维素和增塑剂溶解在丙酮中配成溶液，用该溶液对步骤（5)的片芯包衣即得； 或 (三） 打孔 将包衣后的片剂的其中一面或二面各打孔，制得盐酸普拉克索的缓释片剂。
【文档编号】A61K9/44GK104146979SQ201310178617
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年5月14日 优先权日:2013年5月14日
【发明者】何平, 谭萍莉 申请人:上海星泰医药科技有限公司