α螺旋拟似物和与其有关的方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)表示的α-螺旋拟似结构和化合物，其中该通式和各符号的定义定义于说明书中，与其相关的化合物以及与其相关的方法。还公开了这些化合物在治疗医学病情例如癌症疾病、纤维化疾病中的用途，以及包含该拟似物的药物组合物。
【专利说明】α螺旋拟似物和与其有关的方法
[0001]本申请是2009年6月5日提交的题为“ α螺旋拟似物和与其有关的方法”、国家申请号为200980120602.8 (PCT/JP2009/060718)的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明一般性地涉及α -螺旋拟似结构和与其有关的化合物。本发明还涉及在治疗医学病情例如癌症疾病、纤维化疾病中的应用，以及包含该拟似物的药物组合物。
【背景技术】
[0003]最近，已经开发了非肽化合物，其更接近模拟生物活性蛋白或肽中发现的反转的二级结构。例如，Kahn的美国专利N0.5，440, 013以及Kahn的公开为PCT申请号W094/03494、W001/00210A1和W001/16135A2各自公开了构象强制性非肽化合物，其模拟反转的三维结构。另外，美国专利 N0.5，929，237及其部分继续申请美国专利N0.6，013，458( 二者均为Kahn的)公开了构象强制性化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的反转区域的二级结构。与反转拟似物有关，在W02007/056513和W02007/056593中，Kahn公开了新的构象强制性化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α -螺旋区域的二级结构。
[0004]虽然在构象强制性、反转和α-螺旋拟似物的合成和鉴定中取得了显著进步，然而本领域仍然有需要模拟肽的二级结构的小分子。本领域还需要有包含此类成员的库，以及用于合成和筛选该库成员以抑制兴趣靶特别是生物靶的技术，以鉴别生物活性库成员。
[0005]通过提供模拟生物活性肽和蛋白的α -螺旋区域的二级结构的构象强制性化合物，本发明还实现了这些要求并进一步提供了相关益处。
[0006]Wnt发信号途径调节多种过程，包括细胞生长、肿瘤生成和发育(Moon etal.，1997，Trends Genet.13，157-162 ；Miller et al.，1999，0ncogenel8，7860-7872 ；Nusse and Varmus，1992，Cell69，1073-1087 ;Cadigan and Nussej 1997, GenesDev.11，3286-3305 ；Pe i f er and Polakis，2000Science287，1606-1609 ；Polakis2000，Genes Dev.14，1837-1851)。Wnt发信号途径已在多种组织中进行详细研究。已经发现，TCF4/β -连环蛋白通过Wnt信号转导介导的转录的活化在其生物学功能中发挥关键作用(Molenaar et al.，1996，Cell86:391-399 ；Gat et al.，1998Cell95:605-614 ；Orford et al., 1999J.Cell.Biol.146:855-868 ；Bienz and Clevers, 2000, Celll03:311-20)。
[0007]在缺乏Wnt信号时，肿瘤抑制基因腺瘤性结肠息肉病(APC)同时与丝氨酸激酶糖原合成酶激酶(GSK)-3 β和β -连环蛋白相互作用(Su etal.,1993, Science262, 1734-1737:Yost et al., 1996Genes Dev.10, 1443-1454:Hayashiet al., 1997, Proc.Nat l.Acad.Sc1.USA, 94, 242-247:Sakanaka et al., 1998, Proc.Nat 1.Acad.Sc1.USA,95, 3020-3023: Sakanaka and Willi am, 1999,J.Biol.Chem274, 14090-14093)。APC通过GSK-3 β的磷酸化调节APC与β-连环蛋白的相互作用，其接着调节β_连环蛋白的发信号功能(B.Rubinfeld et al.，Science272, 1023，1996)。Wnt发信号稳定了 β-连环蛋白，这使其易位到细胞核中，在这里它与转录因子的淋巴增强因子(LEFl) /T-细胞因子(TCF4)家族的成员相互作用(Behrens etal.，1996Nature382, 638-642:Hsu et al.，1998，Mol.Cell.Biol.18，4807-4818:Roose etal.，1999Science285，1923-1926)。
[0008]最近，c-myc(—种已知的致癌基因)显示作为β _连环蛋白/TCF4-介导的转录的靶基因(He et al.，1998Science2811509-1512:Kolligs et al., 1999Mol.Cell.Biol.19,5696-5706)。许多其它重要的基因包括cyclin Dl以及金属蛋白酶(它们还与肿瘤生成有关)已被鉴定为通过TCF4/β -连环蛋白转录途径调节(Crawfordet al., 1999, oncogenel8, 2883-2891:Shtutman et al., 1999, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA.，11，5522-5527:Tetsu and McCormick, 1999Nature, 398，422-426)。此外，已发现 Wnt发信号的若干下游调节子的过表达调节编程性细胞死亡(Morin et al., 1996, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 93, 7950-7954:He et al., 1999, Cell99, 335-345:0rford et al, 1999J.Cell.Biol., 146, 855-868:Strovel and Sussman, 1999, Exp.Cell.Res., 253, 637-648)。人结肠直肠癌细胞中的APC的过表达诱导编程性细胞死亡(Morin et al.，1996，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA.，93，7950-7954)，抑制编程性细胞死亡的β -连环蛋白的异位表达与丧失与细胞外基质的连接有关(Orford et al, 1999, J.Cell Biol.146，855-868)。通过TCF4的显性负性突变体的表达抑制TCF4/i3-连环蛋白转录会阻止Wnt-1-介导的细胞存活并致使细胞对细胞凋亡刺激剂例如抗癌剂敏感(Shaoqiong Chen et al.，2001，J.Cell.Biol.，152，I, 87-96)以及APC突变通过使结构性存活素表达抑制编程性细胞死亡，一种公知的抗细胞凋亡蛋白(Tao Zhang et al., 2001, Cancer Research, 62，8664-8667)。
[0009]尽管在人癌症中未发现Wnt基因的突变，APC或β_连环蛋白的突变(其是大多数结肠直肠肿瘤中的情况)会导致TCF4的不当活化、c-myc的过表达以及瘤生长的产生(Rubinfeld et al, 1997，Science, 275，1790-1792:Morin etal, 1997, Science, 275, 1787-1790:Caca et al,1999, Cell.Growth.Differ.10, 369-376)。肿瘤抑制基因(APC)在85%的结肠直肠癌中消失或失活，并且在许多其它癌症中亦如此(Kinzler and Vogelstein, 1996, Cell87, 159-170) oAPC主要作用在于Wnt信号转导级联的负调节物。此通路的中心特征 包括，通过与包括APC的大Axin-基复合物相互作用，β-连环蛋白的细胞溶质池的稳定和定位的调节。这种相互作用导致连环蛋白的磷酸化，从而将其靶向降解。
[0010]CREB结合蛋白(CBP)/ρ300最初在蛋白质相互作用分析法中鉴定到，其首先通过与转录因子CREB相关联(Chrivia et al, 1993，Nature, 365，855-859)，随后通过其与腺病毒转化蛋白 ElA 相互作用(Stein et al., 1990, J.Viol., 64, 4421-4427 =Eckneret al.，1994，Genes.Dev.，8，869-884)。CBP有可能参与包括转录共活化物功能的多种细胞功能(Shikama et al.，1997，Trends.Cell.Biol.，7，230-236:Janknecht andHunter, 1996, Nature, 383, 22-23)。CBP/p300 使 β -连环蛋白-介导的 siamois 启动子(一种已知的 fct 靶)的活化成为可能(Hecht et al, 2000, EMBO 19，8，1839-1850)。β-连环蛋白直接与CBP的CREB-结合区域相互作用，并且β_连环蛋白与CBP协同(synergizes)以刺激 TCF4/β -连环蛋白的转录活化(Ken-1chi Takemaru and Randall T.Moon, 2000J.Cell.Biol.，149，2，249-254)。
【发明内容】
[0011]本发明一般性地涉及α -螺旋拟似结构和与其有关的化合物。本发明还涉及在治疗医学病情例如癌症疾病、纤维化疾病中的应用，以及包含该拟似物的药物组合物。
[0012]根据以上【背景技术】的讨论，可以看出Wnt途径的TCF4/ β -连环蛋白和CBP复合物可以作为靶分子以用于调节细胞生长、肿瘤生成和细胞的编程性细胞死亡等。因此，本发明还表明了对这样的化合物的需求:其通过抑制CBP而阻断TCF4/ β -连环蛋白转录途径，并且因此可用于治疗癌症特别是结肠直肠癌和纤维化疾病。在一些方面，本发明涉及一类新的构象强制性化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α-螺旋区域的二级结构。本发明还公开了含有此类化合物的库，以及其合成和筛选。
[0013]因此，本发明包括以下实施方案。
[0014](I)具有以下通式⑴的化合物:
[0015]
【权利要求】
1.具有以下通式⑴的化合物:
2.权利要求1的化合物， 其中 R7是任选取代的C6_14芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的C3_1(l环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基、任选取代的C6_14芳基-C1,烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1,烷基、任选取代的C3_1(l环烷基-C1,烷基或任选取代的3-10元杂环烷基-C1,烷基。
3.权利要求1的化合物， 其中
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中 W21 是-(CO )-; W22 是-NH-； Rb是键或任选取代的Cu亚烷基；和 R20是任选取代的C6_14芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的C3,环烷基或任选取代的3-10元杂环烷基。
4.权利要求1的化合物， 其中 R3是CV4烷基。
5.权利要求1的化合物， 其中 R7是任选取代的C6_14芳基-C1,烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1,烷基、任选取代的C3_1(l环烷基-C1,烷基或任选取代的3-10元杂环烷基-C1,烷基。
6.权利要求1的化合物， 其中
G 是 _0_。
7.权利要求1的化合物， 其中 Ra是任选取代的Cu亚烷基，和 R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并f悉唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的囔唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
8.权利要求2的化合物， 其中 Ra是任选取代的Cu亚烷基，和 R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并穩唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的彳鲁唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
9.权利要求7的化合物， 其中 R3是CV4烷基。
10.权利要求7的化合物， 其中
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中
W21 是-(CO)-;
W22 是-NH-； Rb是键或任选取代的Cu亚烷基；和 R20是任选取代的C 6_14芳基或任选取代的5-14元杂芳基。
11.权利要求1的化合物， 其中 R7是任选取代的C6_14芳基-C1,烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1,烷基、任选取代的C3_1(l环烷基-C1,烷基或任选取代的3-10元杂环烷基-C1,烷基；
R1 是—Ra-R10 ； 其中 Ra是任选取代的Cu亚烷基，和 R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并邊唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的#‘唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基； R3是CV4烷基；
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中
W21 是-(CO)-;
W22 是-NH-； Rb是键或任选取代的Cu亚烷基； R20是任选取代的C6_14芳基或任选取代的5-14元杂芳基。
12.权利要求6的化合物， 其中 R7是任选取代的C6_14芳基-C1,烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1,烷基、任选取代的C3_1(l环烷基-C1,烷基或任选取代的3-10元杂环烷基-C1,烷基；
R1 是—Ra-R10 ； 其中 Ra是任选取代的Cu亚烷基，和 R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并翁唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的.唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基； R3是CV4烷基；
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中
W21 是-(CO)-;
W22 是-NH-； Rb是键或任选取代的Cu亚烷基； R20是任选取代的C6_14芳基或任选取代的5-14元杂芳基。
13.权利要求1的化合物，其为 (6S, 9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基)-9-甲基-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代六氢吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]爾二嗪-1 (6H)-甲酰胺。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐以及任选的药学可接受的载体。
15.权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
16.权利要求15的应用，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、子宫癌、卵巢癌、胶质瘤、黑素瘤、淋巴癌和白血病。
17.权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防纤维化的药物中的用途。
18.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由wnt发信号途径介导的疾病的药物中的用途。
19.权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防选自下列的疾病或病情的药物中的用途:癌症、纤维化、与血管成形术相关的再狭窄、多囊性肾病、变异性血管发生疾病、结节性硬化复合症(TSC)、KSHV-相关肿瘤、脱发和阿尔茨海默病。
20.用于治疗或预防癌症的药剂，其包含权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐。
21.用于治疗或预防纤维化的药剂，其包含权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐。
22.用于治疗或预防选自下列的疾病或病情的药剂:癌症、纤维化、与血管成形术相关的再狭窄、多囊性肾病、变异性血管发生疾病、结节性硬化复合症(TSC)、KSHV-相关肿瘤、脱发和阿尔茨海默病，其包含权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐。
23.具有以下通式(II)的化合物:
24.制备具有以下通式(I)的化合物或其盐的方法:
【文档编号】A61P35/00GK103450221SQ201310288679
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2009年6月5日 优先权日:2008年6月6日
【发明者】小田上刚直, 小上裕二, 小路弘行 申请人:株式会社棱镜生物实验室