用于治疗前列环素(pgi2)受体相关病症的pgi2受体调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及调节PGI2受体活性的式(XIIIa)的酰胺衍生物和其药物组合物，且其涉及有效治疗下述病症的方法：动脉性肺动脉高压(PAH)；特发性PAH；家族性PAH；与下述病症有关的PAH：胶原血管病、先天性心脏病、门静脉高血压、HIV感染、摄入药物或毒素、遗传性出血性毛细血管扩张、脾切除术、肺静脉闭塞性疾病、肺毛细血管多发性血管瘤、显著静脉受累或毛细血管受累；血小板聚集；冠状动脉病；心肌梗塞；短暂性缺血发作；心绞痛；中风；缺血-再灌注损伤；再狭窄；心房纤维颤动；血块形成；动脉粥样硬化；粥样血栓形成；糖尿病相关病症；青光眼或伴有异常眼内压的其它眼部疾病；高血压；炎症；和炎性疾病。
【专利说明】用于治疗前列环素(PGI2)受体相关病症的PG12受体调节剂
[0001]本申请是中国申请号为200980117998.0、发明名称为“用于治疗前列环素(PGI2)受体相关病症的PGI2受体调节剂”且申请日为2009年3月17日的专利申请(PCT申请号为 PCT/US2009/001688)的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及调节PGI2受体活性的某些式(Ia)的化合物及其药物组合物。本发明化合物及其药物组合物涉及有效治疗下述病症的方法:动脉性肺动脉高压(pulmonaryarterial hypertension, PAH)；特发性PAH ;家族性PAH ;与下述病症有关的PAH (PAHassociated with):胶原血管病、先天性心脏病、门静脉高血压、HIV感染、摄入药物或者毒素、遗传性出血性毛细血管扩张、脾切除术、肺静脉闭塞性疾病(PVOD)或者肺毛细血管多发性血管瘤(PCH);伴有显著静脉受累或者毛细血管受累(significant venous orcapillary involvement)的PAH ;血小板聚集；冠状动脉病；心肌梗塞；短暂性缺血发作；心绞痛；中风；缺血-再灌注损伤；再狭窄；心房纤维颤动；在血管成形术或者冠状动脉架桥手术的个体中的或者在患有心房纤维颤动的个体中血块形成(blood clot formationin an angioplasty or coronary bypass surgery individual or in an individualsuffering from atrial fibrillation);粥样血栓形成(atherothrombosis);哮喘或者其症状；糖尿病相关病症诸如糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病或者糖尿病视网膜病；青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病；高血压；炎症；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；类风湿性关节炎；克罗恩病(Crohn’s disease);移植排斥；多发性硬化症；系统性红斑狼疮(SLE);溃疡性结肠炎；动脉粥样硬化；痤疮；1型糖尿病；2型糖尿病；脓毒症；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
【背景技术】
[0003]前列环素(PGI2)是经环氧`合酶途径衍生于花生四烯酸的脂质分子。它是有力的血管扩张剂(vasodilator)、抗增殖剂、抗凝血剂和抗血小板剂，其介导其作为G蛋白偶联受体(PGI2受体；例如，人类PGI2受体、GenBanlc? Accession N0.NP_000951及其等位基因)激动剂的作用。已知的是PGI2(或者其它这样的激动剂)与PGI2受体的结合导致了与G蛋白的偶联且增加了细胞内cAMP水平。(参见,例如Zhang et al., Arch.Biochem.Biophys., 2006, 454:80-88.)
[0004]动脉性肺动脉高压(PAH)是一种危及生命的疾病，其特征在于导致右心室肥大(right ventricular hypertrophy)的进行性肺血管病变。如果不治疗则出现右心衰竭。已经发现对肺血管系统具有血管舒张和抗增殖作用的前列环素在患有PAH的患者中相比于在正常对照者中水平低。前列环素或者前列环素类似物(即PGI2受体激动剂)的外源性给药已经成为PAH治疗中的重要策略(参见,例如Tuder et al., Am.J.Respir.Crit.Care.Med., 1999，159:1925-1932 !Humbert et al., J.Am.Coll.Cardiol., 2004, 43:13S-24S ；Rosenzweigj Expert Opin.Emerging Drugs,2006，11:609-619 ；McLaughlin et al.，Circulation,2006，114:1417-1431 ；Rosenkranz, Clin.Res.Cardiol.，2007，96:527-541 ；Driscoll et al.，Expert Opin.Pharmacother.，2008，9:65-81.)
[0005]Trepostinil和伊洛前列素(iloprost)为FDA批准的前列环素类似物,其与前列环素类似，口服无活性。贝拉普罗(berapiOst)为口服活性的前列环素类似物，其在日本批准用于治疗PAH，但其在欧洲和美国没有注册用于治疗PAH。在三种FDA批准的药物中，前列环素在PAH患者中得到了最充分的研究。用这些药物治疗PAH的每年花费按照剂量计约为$25，000至$200，000。目前，许多专家认为静脉内给药的前列环素为治疗最严重的PAH患者的最可靠的药物。由于前列环素半衰期短，静脉内给药治疗由于需要连续输注而复杂化。如果输注突然中断，则患者面临可能致命的反跳性肺高血压(rebound pulmonaryhypertension)的危险，也面临导管相关的并发症(catheter-related complication)的显著性危险，包括脓毒症。(参见，例如Rosenzweig, Expert Opin.EmergingDrugs,2006, 11:609-619 ；Naeije et al., Expert Opin.Pharmacother., 2007, 8:2247-2265 ；Strauss et al., Clin.Chest.Med.,2007,28:127-142 ；Driscoll etal., Expert Opin.Pharmacother., 2008, 9:65-81.)
[0006]对开发前列环素类似物(即PGI2受体激动剂)用于治疗其它疾病诸如粥样血栓形成(atherothrombosis)有浓厚的兴趣。开发稳定的、口服活性的前列环素类似物(即稳定的、口服活性的PGI2受体激动剂)是在实现本目标中的限速步骤(参见,例如Arehart etal.,Curr.Med.Chem., 2007, 14:2161-2169 ；Arehart et al., Circ.Res.,2008, Mar6Epubahead of print),也是在改善的PAH治疗中的限速步骤。
【发明内容】
[0007]本发明的一个方面包括的某些环己烷衍生物，其选自式(Ia)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物:`[0008]
【权利要求】
1.化合物，其为: 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸。
2.根据权利要求1的化合物的结晶形式，其具有基本上如图27中所述的X射线粉末衍射图。
3.药物组合物，其包含:根据权利要求1的化合物、或者根据权利要求2的结晶形式；以及药用载体。
4.根据权利要求1的化合物、或者根据权利要求2的结晶形式在制备用于激动PGI2受体的药物中的用途。
5.根据权利要求1的化合物、或者根据权利要求2的结晶形式在制备用于治疗PGI2受体介导的病症的药物中的用途。
6.根据权利要求1的化合物、或者根据权利要求2的结晶形式在制备用于治疗动脉性肺动脉高压(PAH)的药物中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中所述的PAH选自: 特发性PAH ； 家族性PAH ； 与选自下述的胶原血管病相关的PAH:硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎； 与选自下述的先天性心脏病相关的PAH:在个体中的房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭； 与门静脉高血压相关的PAH ； 与HIV感染相关的PAH ； 与摄入药物或者毒素相关的PAH ； 与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH ； 与脾切除术相关的PAH ； 与显著静脉受累或者毛细血管受累相关的PAH ； 与肺静脉闭塞性疾病相关的PAH ;和 与在个体中的肺毛细血管多发性血管瘤相关的PAH。
8.根据权利要求1的化合物、或者根据权利要求2的结晶形式在制备用于治疗选自下述病症的药物中的用途:血小板聚集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、缺血-再灌注损伤、再狭窄、心房纤维颤动、血块形成、动脉粥样硬化、粥样血栓形成、哮喘、哮喘的症状、糖尿病相关病症、糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病、高血压、炎症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、I型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症和慢性阻塞性肺病。
9.制备组合物的方法，其包括将根据权利要求1的化合物、或者根据权利要求2的结晶形式与药用载体混合。
【文档编号】A61K31/27GK103483226SQ201310322766
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2009年3月17日 优先权日:2008年3月18日
【发明者】图伊-安.特兰, 陈为桥, 布赖恩.A.克雷默, 阿布.J.M.萨德克, 汉纳.L.夏伊弗赖纳, 辛泳俊, 普雷扎.瓦尔拉, 邹宁 申请人:艾尼纳制药公司