一种药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物及其用途，具体的说，涉及一种W布 美他尼和奧拉西坦为活性成分的药物组合物，及其在制备治疗脑水肿药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因 素的反应。可致烦内高压，损伤脑组织，临床上常见于神经系统疾病，如烦脑外伤，烦内感染 (脑炎，脑膜炎等），脑血管疾病，烦内占位性疾病（如肿瘤），癒痛发作W及全身性疾病如中 毒性痴疾、重型肺炎。脑水肿的发病机理非常复杂，相关因素很多，血脑屏障、微循环障碍、 脑缺血与缺氧，脑内自由基增加，血栓素 A2及前列环素的变化，神经递质与神经肤类的变 化。神经细胞巧超载等均可影响脑水肿的发生与发展。脑水肿使脑积水，脑积水又可加重 脑水肿，发展至一定程度，即可使脑组织发生功能与结构上的损害。如果不能及时诊断和处 理，脑水肿加重，或由局限性发展为弥漫性，将对脑产生严重危害，形成不可逆性的继发性 病理改变，发生脑死亡。送种结局，是脑组织普遍性受损害及脑巧继发脑干严重损害所致。
[0003] 脑水肿与烦内高压的治疗：
[0004] 1)脱水治疗，根据病情，选用脱水药物，目前常用20%甘露醇、速尿。可辅W浓缩 血清白蛋白，脱水降压效果好。
[0005] 2)梗阻性脑积水导致脑积水性脑水肿，行侧脑室持续引流，减少脑脊液量，达到减 压和清除脑水肿的目的。
[0006] 3)对脑细胞损害应用激素等药物，大剂量应用激素尚缺乏统一意见。自由基清除 剂有一定治疗作用。
[0007] 4)促进脑血流灌注，改善微循环，降低血脑屏障通透性，可应用巧离子通道枯抗剂 如尼莫地平。
[000引在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病，W及脑外科手术后，患者由于 实质性水肿或占位性病变而出现不同程度的烦内压升高。脑水肿的程度和持续时间，对疾 病的转归和预后具有重大的影响，应当作及时有效的治疗处理。传统上用于治疗脑水肿的 药物通常为甘露醇等渗透性利尿药。但是送类药物不但用量大，需要快速静脉点滴，而且由 于增加循环血量而使必脏负荷增大，对必功能不良的病人极为不利。另外，临床使用的甘露 醇为过饱和溶液，常温下即可析出结晶，进入人体后会在肾脏内形成微晶，堵塞肾小管造成 肾功能损害。因此，使用甘露醇时必须要溶解结晶，从而增大了医护人员的劳动强度。由 于上述缺陷使得了甘露醇的临床应用受到了极大的限制，需要寻求替代甘露醇的烦内压药 物。
[0009] 布美他尼（拉了名Bumetanide，别名了氧苯酸）为髓祥利尿药，具有高效、速效、 短效和低毒的特点。临床上用于各种顽固性水肿及急性肺水肿。对急慢性肾功能衰竭者尤 为适宜。但不良反应比较大，易引起低盐综合征、低氯血症、低钟血症、高尿酸血症和高血糖 等。
[0010] 奧拉西坦（oxiracetam)由意大利史克比切姆公司（IS巧于1974年合成，化学名 为4-居基-2-氧代-1-化咯焼己醜胺，是由佩-奧拉西坦与做-奧拉西坦组成的外消旋 体，该药是化拉西坦的目-居基衍生物，是一种居基氨基了酸（GAB0B)的环状衍生物。奧拉 西坦为一种促智药物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。研究结果 显示，奧拉西坦可促进磯醜胆碱和磯醜己醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中 蛋白质和核酸的合成增加，临床上用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的 治疗。
[0011] CN1111405C中已经公开单独W化拉西坦为有效成分使用时，化拉西坦的用量为 15wt % -40wt %时，能够有效治疗脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾病等引起的急性烦内压升高，而 且能够显著改善脑缺血，缺氧，神经系统的症状和体征。然而当化拉西坦的用量较高时会导 致注射部位局部刺激和疼痛。
[0012] 目前脑水肿治疗药物中，尚无布美他尼和奧拉西坦联合或制备成药物组合物用于 脑水肿治疗的报道。
【发明内容】
[0013] 现有技术中存在治疗效果不确切、药物不良反应大的技术问题，为了解决上述技 术问题，本发明的目的在于提供一种预防和治疗脑水肿的药物组合物，在脑外伤、脑出血、 脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病W及脑外科手术后使用，对于脑水肿具有良好的治疗效果， 而且与现有技术相比，具有用量少、见效快和效果明显的优点。
[0014] 为了实现上述目的，本发明采用了 W下技术方案：
[0015] 一种药物组合物，其含有如下药物活性成分：
[001引 1)布美他尼；和
[0017] 。奧拉西坦。
[0018] 本发明通过一系列科学的处方设计，发现W布美他尼和奧拉西坦为药物活性成分 的药物组合物对脑水肿的治疗效果，显著优于布美他尼单药组和奧拉西坦单药组，也显著 优于两单药组的叠加效果，两种药物联合在脑水肿治疗方面存在显著的协同作用。
[0019] 本发明所述药物组合物中，布美他尼和奧拉西坦的重量比为1 ;0. 1-1000 ;优选为 1 ;5-500,更优选为1 ;250。奧拉西坦优选为左旋奧拉西坦。
[0020] 本发明还提供了所述药物组合物的药物制剂，它是由有效量的布美他尼、有效量 的奧拉西坦和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂 是注射制剂或口服制剂。其中，注射制剂优选为其注射液，口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、 颗粒剂、缓控释片剂。
[0021] 上述所述药物制剂中，每一制剂单位含有布美他尼的有效量为0. l-5mg，含有奧拉 西坦的有效量为0. 5-lOOmg。
[0022] 本发明的另一目的是请求保护上述药物组合物在制备治疗或预防脑水肿药物中 的用途。申请人通过大量的药理试验发现，将布美他尼和奧拉西坦联合用药或制备成药物 组合物的形式，对脑水肿取得了显著的治疗作用
[0023] 本发明药物组合物用于脑水肿治疗时优选地给药方式为注射给药。注射给药时， 可将药物制备成常规注射给药剂型。
[0024] 本发明实施例10研究了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模 型脑缺血的保护作用，研究结果显示，本发明药物组合物具有很强的抗脑水肿作用，并且能 够降低大脑组织中的MDA含量和升高SOD含量，减少脑水肿对大脑组织的损害。具体地：
[0025] 由表1可W看出，模型组与假手术组相比，脑含水量具有极显著性差异，造模成 功。阳性对照组、化+巧组、布美他尼单药组、奧拉西坦单药组均具有一定抗脑水肿作用，其 中本发明药物组合物可显著或极显著地降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑组织 含水量，减轻脑水肿。布美他尼和奧拉西坦两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血 压模型脑组织含水量方面具有显著的协同作用，且其效果显著优于现有的化拉西坦和巧塞 米药物组合。
[0026] 由表2可W看出，模型组与假手术组相比，SOD和MDA含量具有极显著性差异，造 模成功。阳性对照组、化+巧组、布美他尼单药组W及奧拉西坦单药组均具有一定的改变脑 组织中SOD含量和MDA含量的作用，其中本发明药物组合物可显著或极显著地改变大鼠结 扎双侧颈总动脉伴低血压模型SOD含量和MDA含量，减轻脑水肿对大脑组织的损伤。布美 他尼和奧拉西坦两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型MDA含量和升高SOD 含量方面具有显著的协同作用，且其效果显著优于现有的化拉西坦和巧塞米药物组合。
[0027] 与现有技术相比，本发明具有W下有益效果：
[0028] 1)本发明的药物组合物W布美他尼和奧拉西坦为主要活性成分，其对于脑外伤、 脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病W及脑外科手术引起的脑水肿均具有良好的治疗效 果。具体地，本发明实施例10研究了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压 模型脑缺血的保护作用，研究结果显示，本发明药物组合物具有很强的抗脑水肿作用，并且 能够降低大脑组织中的MDA含量和升高SOD含量，减少脑水肿对大脑组织的损害。
[0029] 2)本发明的药物组合物与单方奧拉西坦相比，可W显著降低奧拉西坦的用量，而 且奧拉西坦和布美他尼在降低脑水肿方面具有显著的协同作用，可W增强治疗效果，更有 利于脑水肿后大脑组织的保护。
[0030] 3)本发明药物组合物中两种药物联合使用在提高药效的同时，各单药的剂量均有 所减少，因而药物毒副作用降低；由于所用药物剂量比单独使用时降低，生产和包装成本降 低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因 此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。
【具体实施方式】
[0031] 现通过如下实施例进一步说明本发明的内容，但本发明的应用范围不仅仅限于下 列实施例。
[0032] 实施例1复方片剂的制备
[0033] 布美他尼 碟 奥拉西坦 0.5g 微晶纤维素 120g 乳糖 lOg 楼甲基淀粉钢 lOg
[0034] 硬脂酸缓 2g 微粉硅胶 造曇 制成 1000尸1
[0035] 制备工艺：先将布美他尼和乳糖混合均匀，依次加入駿甲基淀粉钢、微晶纤维素混 合均匀，加入奧拉西坦混匀，最后加入微粉硅胶、硬脂酸镇混匀，压片，即得。
[0036] 实施例2复方片剂的制备
[0037] 布美他尼 化1涅 奧拉西坦 1佩g 微晶纤维素 1嫌g 乳糖 80g 獲甲基淀粉钢 30g 硬脂酸摸 化 5%PVPk3〇的75%玄醇溶液 适量 制成 1000片
[0038] 制备工艺；先将布美他尼和乳糖混合均匀，再加入微晶纤维素混合均匀，最后加入 奧拉西坦混匀，用5% PVPk3。的75%己醇溶液作粘合剂制粒，干燥，整粒，加入駿甲基淀粉 钢、硬脂酸镇混匀，压片，即得。
[0039] 实施例3复方片剂的制备
[0040] 布美他尼 0.端 奥拉西坦 1做g 微晶纤维素 150g 乳磯 拂g 簇甲基淀粉钢 3雌 硬脂酸镑 巧 5〇/〇PVP kw的75%乙醇溶液 涯量
[0041] 制备工艺；先将布美他尼和乳糖混合均匀，再加入微晶纤维素混合均匀，最后加入 奧拉西坦混匀，用5% PVPk3。的75%己醇溶液作粘合剂制粒，干燥，整粒，加入駿甲基淀粉 钢、硬脂酸镇混匀，压片，即得。
[0042] 实施例4复方胶囊剂的制备
[0043] 布美他尼 增 奧拉西坦 25g 微晶纤维素 斗Og β -环糊精 1? 微粉硅胶 1接 硬脂酸漢 1接
[0044] 制备工艺；先将布美他尼和目-环糊精混合均匀，依次加入微晶纤维素、奧拉西坦 混合均匀，最后微粉硅胶、硬脂酸镇加入混匀，装填胶囊壳，即得。
[004