一种药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及法舒地尔和2-莰醇药物组合物，以及该药物组合物在制备预防和治 疗脑缺血疾病药物中的应用，其中2-莰醇既可以是其消旋体化合物也可以是其光学活性 化合物；舒地尔可以为其无机一元酸、二元酸、三元酸及有机酸形成的盐。
【背景技术】
[0002] 缺血性脑梗死是临床常见的脑血管疾病，它的发病率高、死亡率高、病残率高和复 发率高。
[0003] 法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，它的分子结构为5-异喹啉磺酰 胺衍生物，为RHO激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细 胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗 凋亡，促进神经再生。法舒地尔对促进神经功能的恢复，减轻临床症状，减少病残率有一定 疗效。因此对于在基层由于受经济条件的制约以及对疾病认识程度，超早期溶栓治疗不能 实现，但为减少疾病的进一步进展，在治疗时间窗内重建局部血循环显得至关重要，而法舒 地尔具有对缺血性脑血管病的显著神经保护和治疗作用，值得在临床尤其是基层的使用， 减少致残率，提1?生活质量。
[0004] 法舒地尔药理作用：
[0005] 法舒地尔抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化、使血管扩张。
[0006] 1、脑血管痉挛的缓解及预防作用向犬颅内两次注入自身血引起迟发性脑血管痉 挛，静脉注射给予盐酸法舒地尔可缓解脑血管痉挛，早期连续给药可预防脑血管痉挛的发 生。
[0007] 2、脑血管改善作用（1)改善犬迟发性脑血管痉挛模型的大脑皮质血流。（2)对两 侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型，可增加缺血部位的脑局部血流量。（3)对于脑血量 减少的患者，用正电子发射CT(PAT)定量测定脑缺血部位的血流量，结果脑血流量增加。
[0008] 3、脑葡萄糖利用率的改善作用对两侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型，可部 分增加脑局部葡萄糖利用率。
[0009] 4、脑神经细胞损伤的抑制作用可抑制一过性两侧颈总动脉闭塞引起的沙鼠脑缺 血模型的迟发性神经细胞损伤。
[0010] 5、作用机理（体外实验）（1)使离体脑血管松弛。（2)抑制因钙离子引起的离体血 管的收缩。（3)抑制多种脑血管收缩药物引起的收缩作用。（4)抑制细胞内钙离子导致的 血管收缩。此时，不会降低细胞内钙浓度。（5)抑制血管收缩时肌球蛋白轻链磷酸化物的生 成。在试管内构成与体内相似条件时，同样出现抑制肌球蛋白轻链磷酸化酶的效果。
[0011] 法舒地尔化学名称为：六氧一1 一 (5一横醜基异唾琳）一I (H)一1,4一二氣杂卓。
[0012] 目前国内上市药品为法舒地尔盐酸盐及法舒地尔甲磺酸盐。
[0013] 法舒地尔临床适应症是蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾 病症状的改善。1995年6月法舒地尔制剂盐酸法舒地尔注射液在日本上市。
[0014] 目前国内上市的法舒地尔制剂主要有盐酸法舒地尔注射液及注射用甲磺酸法舒 地尔。盐酸法舒地尔剂型为注射液水针，进口生产厂家为日本旭化成株式会社，商品名为 "依立卢"；国内生产厂家目前包括天津红日药业股份有限公司、成都苑东药业有限公司等 十几家生产厂家。注射用甲磺酸法舒地尔生产厂家为武汉启瑞药业有限公司。
[0015] 2-莰醇是中国传统中药（龙脑）中的主要成分，2-莰醇分为消旋体、右旋异构体、 左旋异构体。其中，（+)-2-莰醇为天然冰片（右旋龙脑）主要成分，中华人民共和国药典 2010年版一部规定，在天然冰片（右旋龙脑）中（+)-2-莰醇含量不少于96. 0%;(-)-2_莰 醇为艾片（左旋龙脑）主要成分，药典规定，在艾片（左旋龙脑）中（-)-2-莰醇含量不少 于85.0% ;(±)-2_莰醇为冰片（合成龙脑）主要成分，药典规定，在冰片（合成龙脑）中 2_莰醇含量不少于55. 0%。
[0016] (±)-2-莰醇的化学结构式如式（3):
[0018] (+)-2-莰醇的化学结构式如式（4):
[0020] (-)-2-莰醇的化学结构式如式（5):
[0022] 现有技术中未见将法舒地尔和2-莰醇或其光学活性化合物作为活性成分同时使 用的报道。
【发明内容】
[0023] 在寻找一种强效的治疗或预防脑部疾病的药物时，发明人惊喜的发现，将法舒地 尔、2_莰醇两者进行配伍，具有良好的疗效，两者联合使用，2-莰醇对法舒地尔有增效作 用，联合使用疗效远高于单独使用法舒地尔。于是发明人经过大量的创造性劳动，反复推 理、验证、改进完成了本发明。
[0024] 本发明的目的一方面在于提供一种药用组合物，其包括法舒地尔、2-莰醇和载体。
[0025] 作为本发明进一步的改进，所述2-莰醇为（±)_2_莰醇、（+)-2-莰醇或（-)-2-莰 醇。
[0026] 作为本发明进一步的改进，所述法舒地尔为其无机一元酸、二元酸、三元酸及有机 酸形成的盐。
[0027] 作为本发明进一步的改进，所述法舒地尔盐为其盐酸盐或甲磺酸盐。
[0028] 本发明还提供所述的药物组合物的用途，该组合物用于制备预防和治疗脑缺血引 起的疾病。
[0029] 本发明的有益效果是法舒地尔、2_莰醇两者的配伍，根据药效试验结果，针对脑缺 血疾病治疗中，两者具有显著增加药效的协同作用。
【具体实施方式】
[0030] 为更好地说明本发明，以下将结合动物实验数据以实施例的方式对本发明做进一 步的详细说明，给出本发明的实施细节，但是不应被认为是对本发明的限制。
[0031] 实施例1 :对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用
[0032] I. 1材料与方法
[0033] 1. 1. 1实验动物
[0034] Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，清洁级，体重 260_280g。
[0035] I. 1. 2 方法
[0036] I. 1. 2. 1脑缺血模型的制备
[0037] 采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞（Middle cerebral artery occlusion，MCA0)脑缺血再灌注模型。动物用7%水合三氯乙酸（6ml/kg)麻醉后，俯卧位 固定于手术台上，消毒皮肤，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，轻轻 剥离迷走神经，结扎并剪断颈外动脉，循颈内动脉向前，结扎翼腭动脉。夹闭颈总动脉近心 端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，插入外径为0. 285mm的尼龙线，进过颈总动脉分 叉进入颈内动脉，然后徐徐插入至有轻微阻力为止（自分叉处约20_)，阻断大脑中动脉的 所有血供，右侧脑缺血2. Oh后，轻轻拔出尼龙线，恢复血供进行再灌注，缝合皮肤，消毒。
[0038] I. 1. 2. 2动物分组与给药
[0039] 实验动物分为盐酸法舒地尔八_) -2-莰醇组、盐酸法舒地尔八+