一种稳定的利马前列素药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种含利马前列素的药物组合物，包含下述成分：利马前列素阿法环糊精包合物、冻干稳定剂和冻干支架剂，以及稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。本发明还提供了该组合物的制备方法。本发明解决了冻干品粉碎后细粉多、流动性差、可压性差，从而导致成品抵抗硬物压入其表面的能力差（表现为硬度小），受到震动或摩擦之后容易引起脆片、顶裂、破裂等（表现为脆碎度大）问题。而且本发明显著改善了冻干粉的引湿性，降低了制备过程中对环境湿度的苛刻要求，使成品利马前列素片在脱包装状态稳定性显著优于市售产品，同时在不含干燥剂包装条件下稳定性仍能与市售产品保持一致。
【专利说明】一种稳定的利马前列素药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，更具体地讲涉及一种利马前列素的组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 利马前列素为前列腺素E1 (Prostaglandin E1,简称PGE1)的衍生物，临床主要用于 改善血栓闭塞性脉管炎引起的溃疡、疼痛、冷感等各种缺血性症状，以及改善后天性腰椎管 狭窄症（SLR试验正常、呈双侧性间歇性跛行的患者）引起的主观症状（下肢疼痛、下肢麻 木）和步行能力。
[0003] 传统的PGE1在胃肠道易被分解代谢，不能口服给药；利马前列素阿法环糊精包合 物是PGE1衍生物利马前列素与阿法环糊精（a -cyclodextrin)组成的包合物。包合后的利 马前列素阿法环糊精的溶解性和安全性均明显改善，可用于口服给药，提高了临床适应性。
[0004] 然而，该物质吸湿性强，稳定性极差，对光照、湿度和温度均极为敏感，因此采用常 规的片剂制备工艺需严格控制产品的水分、环境的湿度和温度，并注意严格避光，从而对生 产过程的质量控制及产品的包装提出了极高的要求。
[0005] 日本专利（特开2005-139085)公开了利马前列素颗粒剂及其制备方法，通过加 入水溶性高分子物质来制备。韩国公开专利KR20080099562采用固体分散体技术提高其 稳定性。中国专利CN102755295提供了一种稳定性提高的利马前列素药剂组合物，主要 以microcellac或者cellactose为载体，与利马前列素阿法环糊精包合物制备成干颗粒、 再压片的制备方法。相比上述方法，原研Ono Pharmaceutical co. ltd.申请的日本专利 JP2005314413A将利马前列素阿法环糊精包合物与冻干稳定剂（葡聚糖类）采用冷冻干燥 技术，制备成冻干粉后再进行压片的工艺对产品稳定性的改善空间更大，因为冷冻干燥技 术可在极低温度下实现主药与稳定剂的混合，降低主药的降解。
[0006] 然而，通过冷冻干燥技术虽然可解决利马前列素的热稳定性问题，但是利马前列 素对湿度也很敏感，且冻干后得到冻干粉由于疏松多孔的结构引湿性更强，需严格控制后 续生产过程的环境湿度和包装材料的透水性。此外，冻干后粉碎得到的冻干粉通常细粉多、 流动性差、可压性差，导致成品抵抗硬物压入其表面的能力差（表现为硬度小），受到震动 或摩擦之后容易引起脆片、顶裂、破裂等（表现为脆碎度大），给产品的质量带来一定负面 影响。
【发明内容】
[0007] 为了解决利马前列素的稳定性问题，提高产品质量，本发明提供了一种利马前列 素的药物组合物及其制备方法。本发明制备得到的冻干粉有优良的抗吸湿性、流动性好，不 需要苛刻的生产环境和生产条件，适合大规模工业化生产。本发明提供的组合物稳定性好， 具有优良的抗吸湿性，产品质量优良。
[0008] 本发明的目的旨在提供一种含利马前列素的药物组合物及其制备方法，采用冷冻 干燥法解决其温敏性问题的同时，重点解决冻干粉由于多孔性结构导致引湿性增强的问 题，降低成品对包材的苛刻要求；此外，还需改善冻干粉的流动性，提高产品的硬度，降低产 品的脆碎度，保证终产品具有优良的质量属性。
[0009] 为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
[0010] 一种包含利马前列素的药物组合物，其组分包括利马前列素阿法环糊精包合物、 冻干稳定剂、冻干支架剂，以及稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；其中，所述冻干稳定剂选 自氢化蓖麻油或者二氧化硅中的一种或两种；各组分按重量百分比计为：
[0011]
【权利要求】
1. 一种含利马前列素的药物组合物，其组分包括利马前列素阿法环糊精包合物、冻干 稳定剂、冻干支架剂，以及稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；其中，所述冻干稳定剂选自氢 化蓖麻油或者二氧化硅中的一种或两种；各组分按重量百分比计为： 利马前列素阿法环糊精包合物 0. 05、. 5% 冻干稳定剂 0. 05?5% 冻干支架剂 1~25% 稀释剂 20?90% 崩解剂 5?30% 粘合剂 2?30% 润滑剂 0? 1?2. 0%。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述冻干支架剂选自乳糖、山梨醇、海藻 糖、蔗糖、右旋糖酐、糊精、壳聚糖中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述稀释剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀 粉、微晶纤维素中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、 交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自预胶化淀粉、羟丙甲纤维 素、交联聚维酮中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁 中的一种或几种。
7. -种制备权利要求1所述药物组合物的方法，该方法包括：将利马前列素阿法环糊 精包合物、冻干稳定剂和冻干支架剂制成冻干粉后，再与稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂 混合，压片，即得所述药物组合物；其中，所述冻干稳定剂选自氢化蓖麻油、二氧化硅中的一 种或两种。
8. 根据权利要求7所述药物组合物的制备方法，包括下述步骤： (1) 称取处方量的冻干支架剂、冻干稳定剂和利马前列素阿法环糊精包合物，用水 或叔丁醇-水系统溶解或分散，冷冻干燥，制得冻干块状物；其中所述叔丁醇-水系统中 叔丁醇与水的体积比为1:1~1〇〇 ;上述冷冻干燥的预冻温度为-45~-20°C，一次干燥温度 为-2(T〇°C，二次干燥温度为(T30°C ; (2) 将步骤（1)得到的冻干块状物粉碎、过筛后，得到冻干粉； (3) 将步骤（2)得到的冻干粉与处方量的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂混合后，得到 混合粉； (4) 将步骤（3)所得的混合粉压片，即得所述组合物。
9. 根据权利要求8所述药物组合物的制备方法，其中所述叔丁醇与水的体积比为 1:4?30。
【文档编号】A61P9/14GK104414984SQ201310386273
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月30日 优先权日:2013年8月30日
【发明者】段瑞玲, 熊迎新, 唐晓欢, 王小霞 申请人:重庆药友制药有限责任公司