(-)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮及其合成方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种新的单一对映体的氧化阿朴啡生物碱的手性衍生物，即(-)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮。它的合成方法为：称取4-羧基-6-氮杂苯并蒽酮和(-)-3-氨基-1,2-丙二醇，溶于N,N-二甲基乙酰胺中，在六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基的催化作用下进行酰胺化反应，反应产物上硅胶柱层析，用由体积比为10～200：1的氯仿和甲醇组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，即得。 申请人:发现它对多种人肿瘤细胞株具有增殖抑制活性，其中对BEL-7404具有最为显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于抗肿瘤药物的制备。上述化合物的结构式如下式所示：
【专利说明】(-)-4- (2, 3- 二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮及其合成方法和应用【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种氧化阿朴啡生物碱的手性衍生物一(-)-4- (2，3- 二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮及其合成方法和应用。
【背景技术】
[0002]氧化阿朴啡类生物碱属于天然异喹啉类生物碱，它具有广泛的生理活性，具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒等活性，具有良好的开发应用前景。目前，国内外已经从木兰科、莲叶桐科、芸香科、番荔枝科等药用植物中分离出数十种天然氧化阿朴啡生物碱，且其药理活性均显著。
[0003]由于天然植物中氧化阿朴啡生物碱的含量极低，不利于开展进一步的深入研究与开发。因此，对于氧化阿朴啡生物碱的人工有机合成研究就具有十分重要的意义。氧化阿朴啡生物碱最早是由Schlittler在1949年合成出来的(SchlittlerE., Lindemann A.Helvetica Chimica Acta, 1949，32，1880-1891 )。近年来，国内外对于氧化阿朴啡生物碱的药理活性或生物活性研究逐渐开展起来。唐煌等(Tang H., WeiY.B.，Zhang C.，Ning F.X.，Qiao W.，Huang S.L，Ma L，Huang Z.S.，Gu L Q.Eur.J.Med.Chem.2009, 44，2523-2532)设计合成了一系列4-取代的氧化阿朴啡碱衍生物，并采用MTT法测试了所合成的氧化阿朴啡衍生物对NC1-H460 (人肺癌细胞株)、GLC-82 (人肺腺癌细胞株)、MCF-7 (人乳腺癌细胞株)三种肿瘤株的体外抗肿瘤活性。实验结果显示,大部分化合物的半数抑制浓度即IC5tl值小于lOμmol/L，对MCF-7(人乳腺癌细胞株)甚至达到I y mol/L，表现出较强的细胞毒性。
[0004]另一方面，手性是生物系统的基本特征。许多内源性物质，包括酶、受体、载体等都具有手性。人体的手性环境和特异的对映体相互作用，导致手性药物对映体在药代动力学和药效学上的立体选择性差异，使临床应用手性药物出现复杂性。例如(+)_丙氧芬具有止痛作用，而(-)_丙氧芬有镇咳作用。镇静药肽胺哌啶酮(Thalidomide，反应停)在西方用于妊娠止吐，却使6000例胎儿致残(海豹儿)。后来研究发现，这是由于该药物包括一对手性对映体，其立体选择性造成:R-型具有镇静作用，S-型及其体内的两个代谢产物则具有严重的胚胎毒性和致畸作用(Purser S., Moore P.R., Swallow S., Gouverneur V., Chem.Soc.Rev.2007，37，320.)。近年来，手性药物在临床上应用其单一对映体药物已成为趋势。鉴于药品生产技术、成本和药物内在药理活性等情况，虽然不应绝对地要求所有消旋体药物在临床药用上都拆分成单一对映体药物，但是不应否认单一对映体药物比外消旋体显示出更好的疗效和更高的安全性等优点。目前还未见有(-)-4-(2，3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮这一单一对映体以及它的合成方法的相关报道。
【发明内容】
[0005]本发明要解决的技术问题是提供一种新的单一对映体的氧化阿朴啡生物碱的手性衍生物，即(-)-4-(2，3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮，以及它的合成方法和应用。
[0006]本发明所述(_) -4- (2，3- 二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮，其结构式如下
式所示:
[0007]
【权利要求】
1.(_)-4-(2，3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮，其结构式如下式所示:
2.权利要求1所述的(-)-4-(2，3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮的合成方法，其特征在于:称取4-羧基-6-氮杂苯并蒽酮和(_) -3-氨基-1，2-丙二醇，溶于N，N- 二甲基乙酰胺中，在六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基的催化作用下进行酰胺化反应，反应产物上硅胶柱层析，用由体积比为10~200:1的氯仿和甲醇组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，即得到(-)-4-(2，3- 二羟基丙基)_甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于:按1:0.5~4.0:0.5~5.0的摩尔比称取4-羧基-6-氮杂苯并蒽酮、(-)-3-氨基-1，2-丙二醇和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，将4-羧基-6-氮杂苯并蒽酮、(-)-3-氨基-1，2-丙二醇溶于N，N- 二甲基乙酰胺中，向其中缓慢加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，于20~90°C条件下搅拌反应至完全，反应液减压蒸除N，N- 二甲基乙酰胺，反应产物依次用饱和碳酸钠溶液、甲醇洗涤，残留物上硅胶柱层析，用由体积比为10~200:1的氯仿和甲醇组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，即得到(-)-4-(2，3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于:所述4-羧基-6-氮杂苯并蒽酮、(-)-3-氨基-1，2-丙二醇和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基的摩尔比为1:0.5 ~3.0:0.5 ~3.0。
5.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于:搅拌反应的温度为40~60°C。
6.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于:用于洗脱的混合溶剂中，氯仿和甲醇的体积比为20~100:1。
7.权利要求1所述的(-)-4-(2，3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.以权利要求1所述的(-)-4-(2，3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为有效成分制备的抗肿瘤药物。
【文档编号】A61P35/00GK103483256SQ201310435255
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】陈振锋, 梁宏, 刘延成, 黎玉兰, 覃其品, 周杰 申请人:广西师范大学