注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造【技术领域】，包含以下重量份原料成分：顺苯磺酸阿曲库铵7.26～9.17份，壳聚糖纳米粒3.63～4.58份，注射用水85.25～89.11份。本发明的优点是：1）制成的冻干粉针剂能减少药品的降解，使产品能够长期稳定的贮藏；2）壳聚糖纳米粒可替代乙醇作为冻干粉针的增溶剂，消除了乙醇对人体的活性作用；3）组合物能够竞争胆碱能受体，阻断乙酰胆碱的传递而起肌松或控制呼吸情况，效果较单一组分的顺苯磺酸阿曲库铵显著增强；4)活性的增强使患者用药周期缩短，且该组合物半衰期延长，消除速率减慢。
【专利说明】注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针
【技术领域】:
[0001]本发明涉及药品及药品制造【技术领域】，尤其涉及一种注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针 。
【背景技术】:
[0002]顺苯磺酸阿曲库铵，其化学名称为:(1R，1’ R，2R，2’ R)_2，2’ -(3，11-二氧代-4，10- 二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉)
二苯磺酸盐。
[0003]顺苯磺酸阿曲库铵是新型苄异喹啉类中效非去极化肌松药，是阿曲库铵10钟同分异构体的一种，具有与阿曲库铵相似的肌松效应、代谢过程和维库溴铵的优点。顺苯磺酸阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。
[0004]顺苯磺酸阿曲库铵主要是通过血管途径给药，静脉注射有许多优点，主要包括:
(I)静脉注射或静脉输液几乎可立即获得响应；(2)治疗响应通过血管给药更易于控制。但是该注射液涉及由于对化学与物理因素引起其稳定性的许多问题。其溶液对化学因素更敏感，这样就限制了溶液的货架期寿命，产生不必要的降解产物。另外其对光、热和pH值敏感，欧洲上市的注射液贮存温度是在2-8°C，pH值为3.25-3.65，随着贮存时间的延长，注射液的含量下降、有关物质增多。严重影响了药物的疗效。再者，输液剂在运输过程中易破损并增加运输成本。这样，有必要改善顺苯磺酸阿曲库铵的制剂，使其在长期运输贮存过程中能对化学因素、物理因素均稳定，并适于静脉给药。目前也有冻干粉针剂出现，但其中加入了乙醇，乙醇对血管有一定的刺激性。
[0005]壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面。壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，特别值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，呈弱碱性，有很强的亲水性，可与盐酸和醋酸等无机或有机酸合成盐。壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。
[0006]壳聚糖纳米粒是一种粒径小于IOOnm的微粒，作为一种药物载体具有缓释和革巴向作用，但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。
【发明内容】
:
[0007]本发明的目的在于克服现有剂型的不足，提供一种新的顺苯磺酸阿曲库铵的冻干制剂，使该制剂既有水溶性好、临床稳定的优点，又有对血管刺激小，对人体安全性高的优点，更适于临床应用，并且适宜长期运输贮藏。
[0008]本发明的一个目的是提供一种注射用顺苯磺酸阿曲库铵冻干粉组合物，该组合物主药为:顺苯磺酸阿曲库铵，壳聚糖纳米粒。[0009]本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。
[0010]本发明提供顺苯磺酸阿曲库铵组合物，该组合物的处方由顺苯磺酸阿曲库铵、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于:壳聚糖纳米粒可以作为顺苯磺酸阿曲库铵的骨架剂、增溶剂、增效剂。
[0011]一种注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0012]顺苯磺酸阿曲库铵 7.26~9.17份 [0013]壳聚糖纳米粒3.63~4.58份
[0014]注射用水85.25~89.11份
[0015]本发明提供一种顺苯磺酸阿曲库铵冻干组合物的制备方法，采用如下技术方案:由于顺苯磺酸阿曲库铵对pH敏感，因此要选择合适pH以使产品能够稳定保存，其中pH调节剂选自枸橼酸、乳酸、酒石酸或苹果酸，优选枸橼酸。制备本发明的冻干制剂，冻干前溶液PH值为2.5-4.0,冻干后再溶解时的pH值2.5-4.5。
[0016]一种注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
[0017](一)壳聚糖纳米粒的制备
[0018]I)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；
[0019]2)称取100g的壳聚糖粉末在室温下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0020]3)用 l%NaOH 调节 ρΗ=5.0 ；
[0021]4)搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；
[0022]5)将上述胶体溶液4°C高速离心(18000r/min) 30min,收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥(30°C以下)得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤lOOnm, zeta电位约为15mv ；
[0023](二)注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针的制备:
[0024]I)将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；
[0025]2)再将处方量的顺苯磺酸阿曲库铵加入其中,边加入边搅拌至溶解；
[0026]3)用枸橼酸调节pH至3.0至4.0，补足处方量的注射用水，用0.22μπι微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，半压塞，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
[0027]本发明的有益效果为:
[0028]本发明提供一种顺苯磺酸阿曲库铵与壳聚糖纳米粒按1:0.5比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为肌松药物用于临床。经发明人多次实验验证该组合物具有如下优点:1)制成的冻干粉针剂能减少药品的降解，使产品能够长期稳定的贮藏；2)壳聚糖纳米粒可替代乙醇作为冻干粉针的增溶剂，消除了乙醇对人体的活性作用；3)组合物能够竞争胆碱能受体，阻断乙酰胆碱的传递而起肌松或控制呼吸情况，效果较单一组分的顺苯磺酸阿曲库铵显著增强；4)活性的增强使患者用药周期缩短，且该组合物半衰期延长，消除速率减慢。【具体实施方式】:
[0029]以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。
[0030]实施例一、注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针的制备，以1000支计。
[0031]1.处方:
[0032]
顺苯磺酸阿曲库铵 IOg
壳聚糖纳米粒5g
枸橼酸适量
注射用水2()0()ml
[0033]2.制备工艺:
[0034](I)称取5g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。
[0035](2)加入IOg的顺苯磺酸阿曲库铵并搅拌溶解至澄清。
[0036](3)用枸橼酸调节pH至3.0，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.22 μ m滤膜过滤， 检测中间体含量，按顺苯磺酸阿曲库铵计每瓶IOmg计算装量。
[0037](4)将溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，半压塞，置冻干箱中冻干，真空压塞冻干即得。
[0038]实验资料
[0039]一、产品的稳定性试验
[0040]样品I实施例1所制得的产品
[0041]样品2市售的顺苯磺酸阿曲库铵注射液
[0042]样品3市售的注射用顺苯磺酸阿曲库铵
[0043]分别将样品1、样品2、样品3分别置强光(4500土500Lx)照射和高温(60°C )、高湿(25°C，相对湿度90%±5%)条件下，于第5天和第10天分别取样，考察样品的有关物质。
[0044]有关物质测定方法:照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾缓冲溶液(取磷酸二氢钾10.2g，加水约900ml溶解后，用磷酸调节pH值至3.1，再加水至1000ml)-甲醇-乙腈(75:5:20)为流动相A ；以磷酸二氢钾缓冲溶液(取磷酸二氢钾10.2g，加水约900ml溶解后，用磷酸调节pH值至3.1，再加水至1000ml)-甲醇-乙腈(50:30:20)为流动相B ;流速为1.0ml/min，线性梯度洗脱；检测波长为280nm。
[0045]
【权利要求】
1.一种注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 顺苯磺酸阿曲库铵 7.26~9.17份 壳聚糖纳米粒3.63~4.58份 注射用水85.25~89.11份。
2.—种权利要求1所述注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (一)壳聚糖纳米粒的制备: 1)将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 2)称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液；
3)用l%NaOH 调节 ρΗ=5.0 ； 4)搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子 的静电作用交联成纳米粒； 5)将上述胶体溶液4°C高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%,粒径< lOOnm, zeta电位约为15mv ； (二)注射用顺苯磺酸阿曲库铵 组合物冻干粉针的制备: 1)将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解； 2)再将处方量的顺苯磺酸阿曲库铵加入其中,边加入边搅拌至溶解； 3)用枸橼酸调节pH至3.0至4.0，补足处方量的注射用水，用0.22 μ m微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，半压塞，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
【文档编号】A61P21/02GK103536552SQ201310481638
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月15日 优先权日:2013年10月15日
【发明者】汪六一, 汪金灿, 李勇 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司