米氮平片及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种米氮平片及其制备方法，其由片芯和包衣层组成，所述片芯的每片中含有含有15～45mg米氮平、40～180mg乳糖、70～200mg淀粉、8～25mg羟丙基纤维素、0.75～3mg硬脂酸镁和0.75～3mg微粉硅胶；所述米氮平的粒度范围为3.0～96.0μm；所述包衣层为片芯重量的2.0%～3.0%。该发明下所得米氮平制剂质量稳定、制备操作简单、生产成本低，适于工业化大生产。采用本发明制得的米氮平片，模仿片剂在胃肠内的运转，测定体外溶出曲线，各批次间一致性良好，质量稳定可控，与原研制剂在四种不同介质中的溶出行为一致。
【专利说明】米氮平片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，更具体地说，本发明涉及一种米氮平片及其制备方法。【背景技术】
[0002]米氮平(Mirtazapine)是众所周知的用于治疗抑郁症的药物，具有四环结构，属于哌嗪-氮卓类化合物。作为一种抗抑郁药，米氮平自成一类。米氮平是中枢突触前膜α 2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导。它同时阻断中枢的5-ΗΤ2和5-ΗΤ3受体，米氮平的二种旋光对映体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α 2和5-ΗΤ2受体，右旋体阻断5-ΗΤ3受体。米氮平的抗组织胺受体(Hl)特性起着镇静作用。该药有较好的耐受性，几乎无抗胆碱能作用，对心血管系统无影响。米氮平适用于抑郁症，对症状如快感缺乏，精神运动性抑制，睡眠欠佳以及体重减轻均有疗效。也可用于其它症状如:对事物丧失兴趣，自杀观念以及情绪波动，用药后一至二周后起效，其治疗剂量对心血管系统无影响。
[0003]米氮平片口服后其活性成分米氮平很快被吸收(生物利用度约为50%)，约二小时后血浆浓度达到高峰。约85%与血浆蛋白结合。平均半衰期为20 - 40小时；偶见长达65小时；在年轻人中也偶见较短的半衰期。清除半衰期的大小正适合于将服用方式定为每日一次。血药浓度在服药三至四天后达到稳志，此后将无体内聚积现象发生。在所推荐的剂量范围内，“米氮平的药代动力学形式为线性。米氮平大多被代谢并在服药后几天内通过尿液和粪便排出体外。其主要生化方式为脱甲基及氧化反应在，随后是结合反应。脱甲后的代谢产物与原化合物一样仍具药理活性。肝肾功能不良可引起米氮平清除率降低。
[0004]已经授权的中国专利CN1173701C公开了包含米氮平或其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂以及包被米氮平的包衣层的药物配方与制备方法，该专利要求保护描述项下的米氮平口腔崩解片的处方与工艺，此工艺将米氮平原料药以溶液的形式包被在空白丸芯表层，将包被后的丸芯与其他填充剂混合均匀压片，以达到快速释放的目的。已经授权的中国专利CN101129341公 开了米氮平口腔崩解片另一种制备方法，包含米氮平、崩解剂、填充剂和其他赋形剂的药物配方及其制备方法。悬而未决的公开专利CN102078309A公开了米氮平分散片的剂型。
【发明内容】
[0005]本发明的一个目的是提供一种包含具有粒度依赖性溶解性的米氮平片。本发明的另一目的是提供一种米氮平片的制备方法。
[0006]本发明的目的可以通过以下的技术方案来实现:
一种米氮平片，其特征在于:由片芯和包衣层组成，所述片芯的每片中含有含有15~45mg米氮平、40~180mg乳糖、70~200mg淀粉、8~25mg轻丙基纤维素、0.75~3mg硬脂酸镁和0.75~3mg微粉硅胶；所述米氮平的粒度范围为3.0~96.0 μ m ;所述包衣层为片芯重量的2.0%~3.0%。
[0007]优选的，其片芯处方组成如下:米氮平15、30或45mg
乳糖70至160mg
淀粉100至180mg
羟丙基纤维素12至25mg
硬脂酸镁0.9至2.4mg
微粉硅胶0.9至2.4mg
更优选的，其片芯处方组成如下:
米氮平15、30或45mg
乳糖120至160mg
淀粉130至170mg
羟丙基纤维素19.5至25mg
硬脂酸镁1.2至2.1mg
微粉硅胶1.2至2.1mg
优选的，所述米氮平的粒度(单位:μ m)分布特征为=D10 e (6，10),D50 e (15,22),D90 e(33，41)。
[0008]优选的，所述包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层，所述聚合物为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、异丁烯酸二甲氨基乙酯-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素的一种或一种以上；所述包衣层为片芯重量的2.3%~2.8%。
[0009]所述的米氮平片的制备方法，其特征在于:将米氮平粉碎至规定要求，称取处方量的米氮平与乳糖、淀粉混匀后，加入8~10%的羟丙基纤维素水溶液适量，制软材，制粒、鼓风干燥、整粒，加入处方量的硬脂酸镁与微粉硅胶，混匀、压片，制得片芯；包衣，即得。
[0010]本发明与现有技术相比具有以下优点:由于米氮平水中溶解度较低，其粒度直接影响制剂的产品质量，该发明下所得米氮平制剂质量稳定、制备操作简单、生产成本低，适于工业化大生产。溶出曲线是评价胃肠道给药片剂的重要质量指标，采用本发明制得的米氮平片，模仿片剂在胃肠内的运转，测定体外溶出曲线，各批次间一致性良好，质量稳定可控，与原研制剂在四种不同介质中的溶出行为一致。
【专利附图】
【附图说明】
[0011]下面结合附图对本发明作进一步的说明。
[0012]附图1是本发明处方(实施例1-7)与原研制剂在介质0.lmol/LHCl中的溶出曲线图；
附图2是本发明处方(实施例1-7)与原研制剂在介质水中的溶出曲线图；
附图3是本发明处方(实施例1-7)与原研制剂在介质pH4.5醋酸-醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图；
附图4是本发明处方(实施例1-7)与原研制剂在介质pH6.8氢氧化钠-磷酸二氢钾缓冲液中的溶出曲线 图。
【具体实施方式】[0013]为了对本发明作进一步的说明，下面以具体的实施例进行阐述，但不能理解为对本发明的范围的限制。
[0014]实施例1:
米氮平30g
乳糖40g
淀粉200g
10%羟丙基纤维素水溶液 200ml
硬脂酸镁0.75g
微粉硅胶0.75g
制备方法:乳糖、淀粉过80目筛 ；将微粉化处理后的米氮平(粒度测定:Dav=16.552，D10=6.720 μ m，D50=15.221 μ m，D90=33.190 μ m)按等量递增法与乳糖、淀粉混合均匀；加入10%羟丙基纤维素水溶液制软材；24目筛制粒；60±5°C干燥1.5小时，干燥过程中翻腾颗粒2至3次；20目筛整粒；向整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片。采用常规包衣设备、使用胃溶型欧巴代对制剂进行包衣。
[0015]实施例2:
米氮平30g
乳糖180g
淀粉70g
10%轻丙基纤维素水溶液120ml
硬脂酸镁1.5g
微粉硅胶0.75g
制备方法:乳糖、淀粉过80目筛；将微粉化处理后的米氮平(粒度测定:Dav=18.453，D10=7.291 μ m，D50=17.195 μ m，D90=35.184 μ m)按等量递增法与乳糖、淀粉混合均匀；加入10%羟丙基纤维素水溶液制软材；24目筛制粒；60±5°C干燥1.5小时，干燥过程中翻腾颗粒2至3次；20目筛整粒；向整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片。采用常规包衣设备、使用胃溶型欧巴代对制剂进行包衣。
[0016]实施例3:
米氮平30g
乳糖160g
淀粉100g
8%轻丙基纤维素水溶液100ml
硬脂酸镁1.2g
微粉硅胶1.2g
制备方法:乳糖、淀粉过80目筛；将微粉化处理后的米氮平(粒度测定:Dav=19.142，D10=6.560 μ m，D50=18.814 μ m, D90=37.510 μ m)按等量递增法与乳糖、淀粉混合均匀；加入10%羟丙基纤维素水溶液制软材；24目筛制粒；60±5°C干燥1.5小时，干燥过程中翻腾颗粒2至3次；20目筛整粒；向整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片。采用常规包衣设备、使用胃溶型欧巴代对制剂进行包衣。
[0017]实施例4:米氮平30g
乳糖180g
淀粉70g
8%轻丙基纤维素水溶液100ml
硬脂酸镁0.75g
微粉硅胶1.5g
制备方法:乳糖、淀粉过80目筛；将微粉化处理后的米氮平(粒度测定:Dav=22.725，D10=9.761 μ m，D50=21.335 μ m，D90=40.228 μ m)按等量递增法与乳糖、淀粉混合均匀；加入10%羟丙基纤维素水溶液制软材；24目筛制粒；60±5°C干燥1.5小时，干燥过程中翻腾颗粒2至3次；20目筛整粒；向整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片。采用常规包衣设备、使用胃溶型欧巴代对制剂进行包衣。
[0018]实施例5:
米氮平30g
乳糖130g
淀粉130g
8%轻丙基纤维素水溶液120ml
硬脂酸镁1.5g
微粉硅胶3.0g
制备方法:乳糖、淀粉过80目筛；将微粉化处理后的米氮平(粒度测定:Dav=19.874，D10=7.130 μ m，D50=18.720 μ m，D90=35.271 μ m)按等量递增法与乳糖、淀粉混合均匀；加入10%羟丙基纤维素水溶液制软材；24目筛制粒；60±5°C干燥1.5小时，干燥过程中翻腾颗粒2至3次；20目筛整粒；向整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片。采用常规包衣设备、使用胃溶型欧巴代对制剂进行包衣。
[0019]实施例6:
米氮平30g
乳糖90g
淀粉160g
8%轻丙基纤维素水溶液180ml
硬脂酸镁3.0g
微粉硅胶1.5g
制备方法:乳糖、淀粉过80目筛；将微粉化处理后的米氮平(粒度测定:Dav=16.918，D10=6.088 μ m, D50=16.548 μ m, D90=35.469 μ m)按等量递增法与乳糖、淀粉混合均匀；加入10%羟丙基纤维素水溶液制软材；24目筛制粒；60±5°C干燥1.5小时，干燥过程中翻腾颗粒2至3次；20目筛整粒；向整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片。采用常规包衣设备、使用胃溶型欧巴代对制剂进行包衣。
[0020]实施例7:
米氮平30g
乳糖80g
淀粉170g8%轻丙基纤维素水溶液220ml
硬脂酸镁2.1g
微粉硅胶2.1g
制备方法:乳糖、淀粉过80目筛；将微粉化处理后的米氮平(粒度测定:Dav=17.482，D10=6.013ym, D50=16.314 μ m, D90=35.887 μ m)按等量递增法与乳糖、淀粉混合均匀；加入10%羟丙基纤维素水溶液制软材；24目筛制粒；60±5°C干燥1.5小时，干燥过程中翻腾颗粒2至3次；20目筛整粒；向整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片。采用常规包衣设备、使用胃溶型欧巴代对制剂进行包衣。
[0021]实施例8:
取上述实施例1-7制备的米氮平片，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录X C浆法)进行溶出曲线测定，转速50转/分，介质分别使用0.lmol/LHCl^K、pH4.5醋酸-醋酸盐缓冲液、PH6.8氢氧化钠-磷酸二氢钾缓冲液，依法操作，照EP2013、采用液相色谱法对样品进行测定，对照片为原研制剂的米氮平片，产品批号:817879 ;生产日期:20110107 ;有效期至:2013.12 ;生产企业:Ν.V.0rganon ;生产地址:Kloosterstraat6, 5349AB, OSS, theNetherlands ;结果如表1-4和附图1-4:
【权利要求】
1.一种米氮平片，其特征在于:由片芯和包衣层组成，所述片芯的每片中含有含有15~45mg米氮平、40~180mg乳糖、40~180mg淀粉、15~45mg轻丙基纤维素、0.75~3mg硬脂酸镁和0.75~3mg微粉硅胶；所述米氮平的粒度范围为3.0~96.0 μ m ;所述包衣层为片芯重量的2.0%~3.0%。
2.根据权利要求1所述的米氮平片，其特征在于所述片芯处方组成如下:米氮平15、30或45mg，乳糖120至160mg，淀粉130至170mg，羟丙基纤维素19.5至25mg，硬脂酸镁1.2至2.1mg,微粉硅胶1.2至2.1mg0
3.根据权利要求1所述的米氮平片，其特征在于:所述包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层，所述聚合物为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、异丁烯酸二甲氨基乙酯-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素的一种或一种以上；所述米氮平的粒度分布特征为=D10 e (6，10)、D50 e (15,22), D90 e (33，41)，单位:μ m ;所述包衣层为片芯重量的2.3%~2.8%。
4.根据权利要求1、2或3所述的米氮平片的制备方法，其特征在于:将米氮平粉碎至规定要求，称取处方量的米氮平与乳糖、淀粉混匀后，加入8~10%的羟丙基纤维素水溶液适量，制软材，制粒、鼓风干燥、整粒，加入处方量的硬脂酸镁与微粉硅胶，混匀、压片，制得片芯；包衣，即得。`
【文档编号】A61K31/55GK103520169SQ201310509567
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月25日 优先权日:2013年10月25日
【发明者】彭燕凤, 许卫东 申请人:山东鲁药制药有限公司