片剂和其制备方法【专利摘要】片剂和其制备方法。本发明的特征在于制备具有降低的内部裂纹的片剂的方法。在一个方面中，该方法包括以下的步骤：(1)在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的内表面用至少一种润滑剂润滑，和所述预压片材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；和(2)从所述模具中推出所述片剂。在另一方面中，该方法使用粒状或粉状预压片材料，其包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物，其中在预压片材料中90％的颗粒小于400μm。【专利说明】片剂和其制备方法[0001]本申请是国际申请日为2009年2月27日的发明名称为“片剂和其制备方法”的PCT/US2009/035481号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200980107060.0并且其要求US临时申请61/032145的权益，该临时申请的申请日为2008年2月28日，其全部内容引入本文作为参考。【
技术领域：
】[0002]本发明涉及片剂剂型(tabletdosageforms)和制备其的方法。【
背景技术：
】[0003]制造片剂的典型的方法包括在模具或模塑中挤压活性的药物成分和赋形剂的混合物而得到具有期望的形态和硬度的片剂。在片剂挤压设备中的常用机械单元包括下模冲，其从底部配入(fitinto)模具，和上模冲，其从顶部进入模具腔。通过在模冲上施加的压力挤压片剂。[0004]润滑剂可以被添加到预压片混合物来帮助降低模具和其相关的部件的摩擦磨损。粘结剂还可能被添加来帮助促进混合物中的不同的成分的粘合。崩解剂帮助片剂体内分解并且因此帮助输送片剂中所含的活性药物成分。片剂还可通过在没有使用任何赋形剂的情况下紧密地挤压活性药物成分来制备。[0005]有时令人期望的是包衣片剂。包衣例如可以是薄膜以防止片剂的分解。薄膜还可具有其它目的，使得掩蔽片剂的讨厌味觉或延迟片剂的分解或溶解。[0006]片剂和其制备方法的更详细说明可见于以下文献中:E.RudnicandJ.Schwartz,"OralSolidDosageForms,''REMINGTON’SPHARMACEUTICALSCIENCE(18thedition,1990),chapter89,pp.1633-1658，其全部内容引入本文作为参考。【
发明内容】[0007]本发明的特征在于在润滑的模具中制备片剂的方法。本发明基于如下的出乎意料的发现:当与润滑剂混合并且在未润滑的模具中挤压时，含聚合物的预压片材料可以形成含内部裂纹(fractures)的片剂。这些内部裂纹是形成主要的片剂质量缺陷的前兆，如封盖(capping)或层压(lamination)。使用润滑的模具令人惊讶地降低或消除这些内部裂纹，由此产生了具有改善的结构稳定性和物理完整性的片剂。[0008]使用润滑的模具也降低或消除了由挤压前没有混合任何润滑剂的预压片材料制成的片剂中的内部裂纹。因此，本发明特征在于这样的压片方法，其不需要在挤压前的润滑剂混合。混合不足(under-blending)和过度混合(over-blending)是与润滑剂混合方法有关的常见问题。例如，过度混合可能导致用润滑剂层物理排列或〃包衣"混合的颗粒。这可能导致延迟的溶解曲线，降低的片剂硬度，提高的包衣缺陷，或变坏的体内结果。使用润滑的模具允许消除润滑剂混合方法，同时改善所得的片剂的物理完整性和产品质量。由于消除润滑剂混合，新方法减少了操作步骤，这又可以改善制造周期时间，简化连续制造方法的执行，提高方法处理量，和降低制造成本。此外，所得的片剂的改善的物理完整性可以降低在更鲁棒的下游操作如包衣和箱运输期间进一步形成片剂缺陷的可能性。[0009]在一个方面中，本发明特征在于一种制造片剂的方法，该方法包括以下的步骤:[0010]在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的至少一个内表面用至少一种润滑剂润滑，和预压片材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；和[0011]从所述模具中推出所述片剂。[0012]预压片材料不包括(I)当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受所述至少一种润滑剂影响的任何治疗剂。[0013]优选地，该方法不包括任何润滑剂混合步骤。预压片材料还优选地不包括任何润滑剂，或包含仅仅微量的(一种或多种)润滑剂。在很多情况下，预压片材料包括小于0.5￥1:%的(一种或多种)润滑剂。更优选地，预压片材料包括小于0.2wt%,0.lwt%,0.05wt%,0.01wt%或更少的(一种或多种)润滑剂。[0014]预压片材料可以包括，例如并且没有限制地，至少30wt%的所述至少一种药用可接受的聚合物(包括两种或更多种药用可接受的聚合物的共混物)。例如，预压片材料可以包括至少40wt*%,50wt%,60wt%,70wt%或80wt*%的所述至少一种药用可接受的聚合物。本发明还预期预压片材料的用途，所述预压片材料包含小于30wt%的所述至少一种药用可接受的聚合物。例如，预压片材料可以包括至少25wt%,20wt%,15wt%*10wt%的所述至少一种药用可接受的聚合物。[0015]在一种实施方案中，所述至少一种药用可接受的聚合物中的每一种是亲水的(或水溶性的)。优选地，所述至少一种药用可接受的聚合物中的每一种的Tg为至少50°C。合适的聚合物的非限制性实例包括N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，如共聚维酮(copovidone),或轻丙基甲基纤维素(HPMC)。[0016]还可以使用不溶于水的或微溶于水的聚合物。[0017]任何合适的润滑剂可被用于本发明。优选的润滑剂的非限制性实例是硬脂富马酸钠。[0018]在通过下模冲和上模冲挤压预压片材料的情况下，下模冲的上表面和/或上模冲的下表面还可以被润滑。模具和模冲可以用相同的(一种或多种)润滑剂或不同的润滑剂润滑。[0019]在一种实施方案中，预压片材料中所含的治疗剂被配制为在基质中的固体分散体，所述基质包括所述至少一种药用可接受的聚合物。在预压片材料包括两种或更多种治疗剂的情况中，治疗剂可以被配制在相同的固体分散体或不同的固体分散体中。[0020]基质可以进一步包括至少一种药用可接受的表面活性剂。在一种实施方案中，所述至少一种药用可接受的表面活性剂中的每一个的HLB值为4-10。优选地，所述至少一种药用可接受的表面活性剂包括失水山梨糖醇单脂肪酸酯，如失水山梨糖醇单月桂酸酯。[0021]在一种实施方案中，预压片材料包括利托那韦，或利托那韦和洛匹那韦的组合。由这种预压片材料制成的片剂优选地显示出至少g?h/ml/100mg的在非禁食状况下在狗中的利托那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC，和/或至少15iig-h/ml/lOOmg的在非禁食状况下在狗中的洛匹那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC。在另一实施方案中，预压片材料包括利托那韦和另一治疗剂，该另一治疗剂是由细胞色素P450氧化酶(例如CYP3A4)代谢的或者由P-糖蛋白运输的。[0022]在又一实施方案中，本发明特征在于一种制造片剂的方法，该方法包括以下的步骤:[0023]在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的内表面用至少一种润滑剂润滑，和预压片材料包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，所述基质包括至少一种药用可接受的聚合物，和所述至少一种治疗剂包括利托那韦；和[0024]从所述模具中推出所述片剂。[0025]预压片材料可以包括，例如，至少30%，40%，或5(^七％的所述至少一种药用可接受的聚合物。优选地，所述至少一种药用可接受的聚合物的每一个是亲水的(或水溶性的)并且Tg为至少50°C。更优选地，所述至少一种药用可接受的聚合物包括共聚维酮(copovidone)。基质可以进一步包括至少一种药用可接受的表面活性剂。在没有限制的情况下，优选地，所述至少一种药用可接受的表面活性剂的每一个的HLB值为4-10。优选的表面活性剂的非限制性实例是失水山梨糖醇单月桂酸酯。[0026]用于本发明的预压片材料可以通过本领域已知的各种方式制备，如熔体-挤出，喷雾干燥，冷冻干燥，溶剂蒸发，湿法造粒，干法造粒，直接混合，和流化床造粒。优选的方法之一是熔体挤出，其包括以下的步骤:[0027]固化包括(一种或多种)治疗剂和所述至少一种药用可接受的聚合物的熔体；和[0028]研磨固化的熔体，而得到预压片材料。[0029]本发明的特征还在于一种压片方法，其使用具有降低的粒度的预压片材料。在预压片材料包含小尺寸的颗粒并且在相对低压力下挤压的情况中，所得的片剂令人惊讶地包含显著较少或者没有可检测的内部裂纹，即使当挤压在未润湿的模具中和使用未润湿的模冲进行的话。因此，在另一方面中，本发明特征在于另一制造片剂的方法，该方法包括以下的步骤:[0030]在模具中挤压粒状或粉状材料而形成片剂，其中所述粒状或粉状材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物，和所述粒状或粉状材料中的至少90%的颗粒小于400um;和[0031]从所述模具中推出所述片剂。[0032]在一种实施方案中，粒状或粉状材料中的90%的颗粒小于300iim，如小于200um,或小于100um。本发明还预期预压片材料的用途，其中预压片材料的平均粒径不大于200V-m,优选地不大于150V-m,和更优选地不大于100um。本文中所述的任何预压片材料可以经受粒径减小并且然后用于制造具有减少的或消除的内部裂纹的片剂。[0033]此外，本发明的特征在于根据本发明方法制造的片剂。在一种实施方案中，片剂包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，其中基质包括至少一种药用可接受的亲水聚合物(或至少一种药用可接受的水溶性聚合物)和任选地，至少一种药用可接受的表面活性剂，其中片剂不包含任何润滑剂，或片剂中的一种或多种润滑剂的总量小于0.5%，按片剂的重量计，并且其中片剂不包含(I)当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)任何受所述一种或多种润滑剂影响的治疗剂。在很多情况下，片剂不包含任何润滑剂，或片剂中的一种或多种润滑剂的总量小于0.25%，0.1%，0.05%，0.01%或更少，按片剂的重量计。片剂中配制的(一种或多种)治疗剂可以包括，例如并且在没有限制的情况下，利托那韦，或利托那韦和另一治疗剂的组合(例如利托那韦和洛匹那韦的组合，或利托那韦和由CYP3A4代谢的或由P-糖蛋白运输的另一治疗剂的组合)。[0034]在另一实施方案中，根据本发明制造的片剂包括挤压的芯，其包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，其中基质包括至少一种药用可接受的亲水聚合物(或至少一种药用可接受的水溶性聚合物)和任选地，至少一种药用可接受的表面活性剂，并且其中芯其中不包含任何润滑剂，和片剂不包含(1)当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于I吨/em2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受所述片剂中所含的润滑剂(如果有的话)影响的任何治疗剂。芯可以涂布有薄膜包衣。由于受润滑的模具和/或模冲的污染，剩余的(一种或多种)润滑剂在片剂中可以是可检测的。片剂中配制的(一种或多种)治疗剂可以包括，例如并且在没有限制的情况下，利托那韦，或利托那韦和另一治疗剂的组合(例如利托那韦和洛匹那韦的组合，或利托那韦和由CYP3A4代谢的或由P-糖蛋白运输的另一治疗剂的组合)。[0035]在以下的详细说明中，本发明的其它特征、目标和优点是可见的。应当理解，然而，以下详细说明，虽然表明了本发明的优选的实施方案，仅仅作为举例说明给出，而没有限制。从详细说明，本发明范围内的各种的变化和变体对本领域技术人员来说将变得可见。【专利附图】【附图说明】[0036]为举例说明，没有限制，提供各附图。[0037]图1示意地描述了4步压片循环，其包括在线润滑(步骤I)，模具填充(步骤2)，片剂挤压(步骤3)，和片剂推出(步骤4)。[0038]图2A显示了目标研磨挤出物的粒度分布。[0039]图2B举例说明了细挤出物的粒度分布，通过使用170微米筛来筛分目标研磨挤出物，将其与粗挤出物分开。[0040]图2C描述了粗挤出物的粒度分布。[0041]图3举例说明不同配方的平均屈服压力。[0042]图4A表明由目标研磨挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在36kN负荷下挤压的片剂的X射线显微断层照相术(XMT)图像。[0043]图4B显示由目标研磨挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在42kN负荷下挤压的片剂的XMT图像。[0044]图4C描述由目标研磨挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在48kN负荷下挤压的片剂的XMT图像。[0045]图4D显示由目标研磨挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在42kN负荷下挤压的片剂的XMT图像。[0046]图4E表明由目标研磨挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在48kN负荷下挤压的片剂的XMT图像。[0047]图5A显示由细挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在36kN下挤压的片剂的XMT图像。[0048]图5B举例说明由细挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在36kN下挤压的片剂的XMT图像。[0049]图6A显示由细挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在42kN下挤压的片剂的XMT图像。[0050]图6B描述由细挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在42kN下挤压的片剂的XMT图像。[0051]图7A举例说明由细挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在48kN下挤压的片剂的XMT图像。[0052]图7B举例说明由细挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在48kN下挤压的片剂的XMT图像。[0053]图8A显示由粗挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在42kN下挤压的片剂的XMT图像。[0054]图SB显示由粗挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在42kN下挤压的片剂的XMT图像。[0055]图9描述了由粗挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在48kN下挤压的片剂的XMT图像。[0056]详细说明[0057]本发明的特征在于具有降低的或消除的内部裂纹的片剂。本发明的特征还在于压片方法，其包括在润滑的模具中挤压预压片材料的步骤。本发明的这个方面基于如下的出乎意料的发现:当在未润滑的模具中在高压下挤压时，含聚合物的预压片材料形成含内部裂纹的片剂，所述内部裂纹可以引起机械损坏如封盖和/或层压。当相同的材料(混合或未混合以润滑剂)在润滑的模具中挤压时，所得的片剂包含显著较少的或者没有可检测的内部裂纹。通过降低预压片材料的粒度，本发明还令人惊讶地发现所得的片剂包含显著较少或没有可检测的内部裂纹。[0058]封盖和层压是通常直到包衣或包装时才发现的缺陷。本发明使用了一种非入侵性方法来预测片剂的封盖或层压趋势。该方法使用X射线显微断层照相术(XMT)来成像片剂的内部结构。片剂中的内部裂纹的存在常常表现出封盖或层压的风险提高。使用XMT，出人意料地发现当含聚合物的预压片材料在未润滑的模具中挤压时，所得的片剂包含显著量的内部裂纹，这显著提高了片剂的封盖或层压的风险。通过在挤压前润滑模具壁，令人惊讶地发现，片剂中的内部裂纹可以显著地降低或消除，这导致片剂的改善的物理完整性和物理稳定性。[0059]因此，本申请特征在于一种制造片剂的方法，该方法包括以下的步骤:[0060]在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的内表面用至少一种润滑剂，和预压片材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；和[0061]从所述模具中释放或推出所述片剂。[0062]模具的润滑的内表面在挤压或推出期间至少在一点与预压片材料或片剂接触。在许多情况中，模具的润滑的内表面在片剂挤压过程中与预压片材料接触，或者在片剂推出过程中与片剂接触。优选地，在挤压和推出期间与预压片材料和片剂接触的模具的整个内表面被润滑。[0063]在片剂挤压设备中常用的机械单元包括两个模冲，其在模具腔中运转。预压片材料，常常粒状或粉状形式的，被填充到模具腔中，然后在预定压力下由模冲挤压来形成片剂。在挤压期间与预压片材料接触的模冲的表面在本文中被称为挤压表面。(一个或多个)挤压表面可以被雕刻或压纹以符号、起首字母或其它设计图案。在两个模冲纵向排列的情况中，它们被分别称为下模冲和上模冲，这取决于它们相对于模具的位置。下模冲由底部进入模具，上模冲由顶部进入模具。下模冲的挤压表面在本文中被称为下模冲的上表面，上模冲的挤压表面在本文中被称为上模冲的下表面。[0064]根据本发明，两个模冲的至少一个挤压表面(例如下模冲的上表面，或上模冲的下表面)还可以在模具填充前被润滑。优选地，挤压表面(例如，下模冲的上表面和上模冲的下表面)被润滑。[0065]在一种实施方案中，在挤压期间与预压片材料接触的和/或在推出期间与片剂接触的模具的内表面，以及两个模冲的挤压表面(例如下模冲的上表面和上模冲的下表面)，在将预压片材料填充到模具前被润滑。这些表面可以用相同的(一种或多种)润滑剂润滑。它们还可以用不同的润滑剂润滑。预压片材料优选地在挤压过程中与润滑表面接触，并且由此制造的片剂优选地在推出期间与润滑的模具壁和推出模冲的润滑的挤压表面接触。[0066]模具的内表面和/或模冲的挤压表面的润滑可以提供多种优点。首先，润滑可以降低或消除片剂中的内部裂纹，由此改善片剂的结构稳定性。通过降低由于封盖造成的产物损失，这又可以提高方法收率。其次，模具壁和/或挤压表面的润滑可以消除将(一种或多种)润滑剂添加到预压片材料的需要，由此减少操作步骤。这还可以消除最后的片剂品质对进行最终的混合步骤的依赖性(例如，对于混合时间，(一种或多种)粉末添加到搅拌器中的顺序，搅拌器的速度，或者转数来说，可以不再需要控制)。消除额外操作步骤可以潜在地改善制造周期时间，简单连续制造过程`，提高方法处理量，和降低制造成本。这些方法改进还可导致提高的批量大小和降低的分析释放测试的成本。此外，模具壁润滑使得能够使用较低的挤压压力来制造片剂，并且因此，可以在每一个操作周期期间降低压片机(包括模冲和模具)的磨损。[0067]适用于本发明的润滑剂包括但不局限于脂肪酸(例如硬脂酸)；脂肪酸盐(例如硬脂酸盐如硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸铝，硬脂酸锌，硬脂酸钾或硬脂酸钠，或脂肪酸钠盐)；脂肪酸酯(例如硬脂(stearin)或其它硬脂酸酯)；脂族醇酯(例如硬脂富马酸钠)；十二烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁)；蜡(例如蜂蜡，巴西棕榈蜡，鲸蜡，或其它动物蜡，植物蜡，矿物蜡，石油蜡或合成蜡)；脂肪；滑石；氢化油；聚乙二醇；硼酸；己二酸；富马酸；硅酸无水合物(anhydrate)或水合物；水合的硅酸铝，硫酸盐或酯(例如硫酸钠)；氧化镁；二醇；苯甲酸钠；山嵛酸甘油酯；亮氨酸；淀粉；粉末化阿拉伯树胶；阿司帕坦(N-a-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)；或任何其混合物。模具的内表面和/或模冲的挤压表面可以被一种润滑剂，或两种或更多种润滑剂的组合来润滑，有或者没有其它添加剂。优选地，模具的内表面和/或模冲的挤压表面用硬脂富马酸钠或硬脂富马酸钠和一种或多种其它润滑剂的组合润滑。用于本发明的(一种或多种)润滑剂可以是任何合适的物理形式(例如固体，半固体，衆料(paste),液体,粉末,溶液,雾化(atomized),或任何其混合物)的。[0068]通过各种方式，(一种或多种)润滑剂可以被施加到模具的内表面和/或模冲的挤压表面。例如，使用刷子，(一种或多种)润滑剂可以手动或自动地施加到模具壁和/或挤压表面。通过使用分配系统，如美国专利Nos.5，609，908，5，700，492，6，764，695，和6，964，779中所述的那些，全部这些以其全部内容引入本文作为参考，(一种或多种)润滑剂还可以被施加到这些表面。合适的润滑剂分配系统也是市售可得的，如由FETTEGMBH(德国)制造的PKBUPKB2和PKB3系统。[0069]润滑剂分配系统可以容易地连接到压片机，这样使润滑步骤与其它压片步骤一致。参见例如美国专利Nos.6，764，695和6，964，779中所述的系统。这样的分配系统变成“在线”或“模具壁”润滑单元，其允许连续压片循环。每一循环典型地包括以下步骤:润滑模具的内表面和/或挤压表面，填充模具以预压片材料，挤压模具中的预压片材料而形成片剂，和从模具中推出片剂。图1示意地描述了示范性的压片循环，其包括在线润滑(步骤I)。在步骤I中，将润滑剂(或润滑剂的组合)通过(一个或多个)喷嘴喷射到模具的内表面和模冲的挤压表面。在步骤2中，润滑的单元移到填充区(I)，其中预压片材料(3)被填充到模具中。在步骤3中，预压片材料在压力下由模冲挤压而形成片剂(4)。片剂然后在步骤4中由下模冲推出模具，并且由片剂刮刀(2)从设备中取出。全部这些步骤可以在旋转压片机上进行。另外的步骤，如在步骤2后且步骤3前的预挤压，也可以被归入循环中。[0070]步骤3中的挤压压力(和预挤压压力，如果有的话)可以是，例如，lOkN/cm2至50kN/cm2。优选地，挤压压力为至少10kN/cm2(或至少I吨/cm2)。例如，挤压压力可以是至少15，16，17，18，19，20kN/cm2或更大。更优选地，挤压压力为至少10kN/cm2，但不大于30kN/cm2,如不大于25kN/cm2,20kN/cm2或15kN/cm2。高度优选地，挤压压力为10kN/cm2至20kN/cm2,如10kN/cm2至15kN/cm2或者15kN/cm2至20kN/cm2。[0071]在润滑的模具中和/或使用润滑的模冲挤压的片剂常常包含显著较少的，或者没有可检测的内部裂纹，如相比于在未润滑的模具中和使用未润滑的模冲挤压的片剂来说，这取决于如挤压力，粒度或是·否使用内润滑等因素。如本文中使用的，“显著较少”是指相比于使用未润滑的模具/模冲制造的片剂中的内部裂纹的平均数，使用润滑的模具/模冲制造的片剂中的内部裂纹的平均数小至少25%，优选地至少50%。片剂中的内部裂纹可以通过XMT来检测，如在下文中所描述的。[0072]任何适于片剂配方的治疗剂可以根据本发明压片。这些治疗剂的非限制性实例包括用于治疗感染，癌症，免疫病症，神经障碍，神经-精神错乱，造血功能障碍，内分泌病症，心血管病症，肝病，代谢失调，炎症，或疼痛的药物。这些治疗剂的具体实例包括但不局限于抗病毒药，如HIV蛋白酶抑制剂，HIV逆转录酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，HIV融合抑制剂，HCV蛋白酶抑制剂，和HCV聚合酶抑制剂；抗生素；抗癌剂，如化疗剂，烷化剂，抗代谢物，植物生物碱，抗肿瘤抗生素，激素，抗激素，激酶抑制剂，和生长因子受体抑制物；或免疫调节剂，如抗炎剂，免疫抑制剂，和免疫刺激剂。如本文中使用的，术语“治疗剂”，“活性药物成分”和“活性成分”可互换使用。[0073]优选地，根据本发明压片的(一种或多种)治疗剂，当在大于或等于I吨/cm2(约9.8kN/cm2)的压力挤压时，没有变质或钝化，并且不受在模具壁和挤压表面上使用的(一种或多种)润滑剂的影响。如本文中使用的，如果治疗剂不稳定或溶解的话，治疗剂变质或钝化，或者当治疗剂处于晶体形态时，治疗剂的洗脱变得慢，这是因为，由于在压片时施加的压力或者由于压片期间产生的摩擦或热量，其晶体变形。由于高压片压力可以变质或钝化的治疗剂的实例描述于美国专利6，964，779(例如表3_5)中，其全部内容引入本文作为参考。当与润滑剂(或润滑表面)接触时，如果治疗剂变色、分解或其效力变差，治疗剂受润滑剂(或润滑表面)的影响。可能受润滑剂影响的治疗剂的实例举例说明在美国专利6，764，695中，其全部内容也引入本文作为参考。[0074]用于本发明中的预压片材料可以包括，例如，0.1至50wt%的治疗剂(或治疗剂的组合)。例如，预压片材料可以包括0.5至25wt%，优选地I至20被％的治疗剂(或治疗剂的组合)。在预压片材料包括两种或更多种治疗剂的情况中，每一个治疗剂的存在量可以为，例如，0.5至25%，优选地I至20%，按总预压片材料的重量计。包括多于50wt%，60wt%或7Owt%的治疗剂的预压片材料还可以用于本发明中。[0075]在一个实例中，预压片材料包括利托那韦。在另一实例中，预压片材料包括洛匹那韦。在又一个实例中，预压片材料包括利托那韦和洛匹那韦的组合。在又一实例中，预压片材料包括重量比为1:4的利托那韦和洛匹那韦的组合。利托那韦和洛匹那韦分别描述于美国专利Nos.5，541,206和5，914，332中，其两者以其全部内容引入本文作为参考。[0076]在另一个实例中，预压片材料包括利托那韦和另一治疗剂，其的药物动力学可以通过利托那韦而改善。在又一实例中，预压片材料包括利托那韦和另一治疗剂，其是通过P-糖蛋白运输的。[0077]用于本发明中的预压片材料优选地不包括任何润滑剂，或包含仅仅微量的(一种或多种)润滑剂。如本文中使用的，预压片材料中的一种或多种润滑剂的量是“微量的”，条件是由其制备的片剂相比于使用另外相同的预压片材料但没有一种或多种润滑剂的同样制备的片剂没有可检测的结构差异。在很多情况下，预压片材料不包含任何润滑剂，或预压片材料中的(一种或多种)润滑剂的总量小于0.5wt%的预压片材料。更优选地，预压片材料中的(一种或多种)润滑剂的总量小于0.2%，0.1%，0.05%，0.01%或更少，按预压片材料的重量计。[0078]用于本发明中的预压片材料包括药用可接受的聚合物或两种或更多种药用可接受的聚合物的组合。预压片材料可以包括，例如并且在没有限制的情况下，至少30wt%的药用可接受的聚合物或药用可接受的聚合物的组合。例如，预压片材料可以包括至少40wt%，50wt%,60wt%,70wt%*80wt%的药用可接受的聚合物或药用可接受的聚合物的组合。本发明还预期预压片材料的用途，所述预压片材料包含小于30wt%的(一种或多种)药用可接受的聚合物。[0079]在许多实施方案中，预压片材料包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，所述基质包括至少一种药用可接受的聚合物。术语“固体分散体”限定一种系统，其中固态(与液或气态相反)包括至少两种组分，其中一种组分分散遍及于其它一种或多种组分中。例如，活性成分或活性成分的组合可以分散在基质中，所述基质包括药用可接受的亲水聚合物或药用可接受的亲水聚合物的组合，或者基质包括药用可接受的水溶性聚合物或药用可接受的水溶性聚合物的组合。基质还可以包括其它组分，如(一种或多种)药用可接受的表面活性剂，(一种或多种)流动调节剂，(一种或多种)崩解剂，(一种或多种)增塑剂，(一种或多种)稳定剂，或(一种或多种)膨胀剂或(一种或多种)填料。术语“固体分散体”包括具有小颗粒的系统，典型地直径小于IPm，一个相分散在另一相中。当组分的所述分散体是这样的，使得该系统在化学和物理上是处处均匀或同质的或者由一个相(如热力学中限定的)组成，这样的固体分散体将被称为“固溶液”或“玻璃状溶液”。玻璃状溶液是均匀的玻璃状系统，其中溶质溶于玻璃状溶剂中。治疗剂的玻璃状溶液和固溶液是用于预压片材料中的优选的物理系统。玻璃状溶液和固溶液不包含任何显著量的以其晶体或微晶状态的活性成分，如由热分析(例如差示扫描量热法)，近红外分析，或X射线衍射/散射分析证实的。本发明还预期了一种预压片材料，其包括两种或更多种不同的固体分散体，其每个包括不同的治疗剂。[0080]用于本发明中的(一种或多种)药用可接受的聚合物优选地是水溶性的。在一些实例中，(一种或多种)水溶性聚合物可以具有当在20°C溶解在2%(w/v)的水溶液中时如下的表观粘度:I至5000mPa?s,优选地I至700mPa?s,和更优选地5至IOOmPa?S。还可以使用交联的或其它不溶于水的或微溶于水的聚合物，单独地或与水溶性聚合物结合。[0081]适用于本发明的药用可接受的水溶性或亲水聚合物的非限制性实例包括N-乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物，如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)；纤维素酯或纤维素醚，如烷基纤维素(例如甲基纤维素或乙基纤维素)，羟烷基纤维素(例如羟基丙基纤维素)，羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)，和纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯(例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，或羟丙基甲基乙酸纤维素琥珀酸酯)；高分子聚环氧烷，如聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物，聚(羟烷基丙烯酸酯)，和聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，和部分水解的聚乙酸乙烯酯(还称为部分皂化的"聚乙烯醇〃)；聚乙烯醇；寡或多糖，如角叉菜胶，半乳甘露聚糖，和黄原酸胶；聚羟烷基丙烯酸酯；聚羟烷基-甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；聚乙二醇(PEGs);或其任何混合物。[0082]在一种实施方案中，用于本发明中的(一种或多种)水溶性/亲水聚合物的玻璃态转化温度(Tg)为至少50°C，如至少60°C，70°C，或80°C。优选地，(一种或多种)水溶性/亲水聚合物的Tg为80°C至180°C。用于测定有机聚合物的Tg值的方法描述于下述文献中:''IntroductiontoPhysicalPolymerScience,''2ndEditiOnbyL.H.Sperling,publishedbyJohnWiley&Sons,Inc.,1992。Tg值可以按源自构成聚合物的每一个单独单体的均聚物的Tg值的加权和来计算，即Tg=EWiXi其中Wi是有机聚合物中单体i的重量百分数，和Xi是源自单体i的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以获自以下文献:PolymerHandbook,"2ndEditiOnbyJ.BrandrupandE.H.1mmergut,Editors,publishedbyJohnWiley&SohS,Inc.,1975.[0083]Tg为至少50°C的水溶性/亲水聚合物允许制备出机械稳定的并且在通常温度范围内足够热稳定的固体分散体，使得固体分散体可以被压实成片剂，而没有或仅仅有少量的压片助剂。还可使用Tg低于50°C的水溶性/亲水聚合物。[0084]用于本发明中的(一种或多种)水溶性/亲水聚合物优选地以无定形形式存在，或者能够在室温(25°C)下形成无定形基质。这些水溶性/亲水聚合物的非限制性实例包括乙烯基吡咯烧酮的均聚物(例如FikentscherK值为12至100的PVP,或FikentscherK值为17至30的PVP)，和30-70wt%的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和70_30wt%的乙酸乙烯酯(VA)的共聚物(例如，60wt%VP和40wt%VA的共聚物)-[0085]用于本发明中的预压片材料(或其中所含的固体分散体)可以进一步包括药用可接受的表面活性剂或药用可接受的表面活性剂的组合。术语“药用可接受的表面活性剂”是指药用可接受的非离子型表面活性剂。[0086]在一种实施方案中，预压片材料(或其中所含的固体分散体)包括至少一种亲水亲酯平衡(HLB)值为4至10，优选地7至9的表面活性剂。HLB系统(Fiedler，H.B.，EncyclopaediaofExcipients,5thed.,Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))将数值归因于表面活性剂，其中亲油物质得到较低的HLB值和亲水物质得到较高的HLB值。[0087]HLB值为4至10并且适用于本发明的表面活性剂包括但不局限于聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧化乙烯(3)月桂基醚，聚氧化乙烯(5)十六烷基醚，聚氧化乙烯(2)十八烷基醚，聚氧化乙烯(5)十八烷基醚；聚氧化乙烯烷基芳基醚，例如聚氧化乙烯(2)壬基苯基醚，聚氧化乙烯(3)壬基苯基醚，聚氧化乙烯(4)壬基苯基醚，聚氧化乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯，PEG-200二月桂酸酯，PEG-300二月桂酸酯，PEG-400二月桂酸酯，PEG-300二硬脂酸酯，PEG-300二油酸酯；烷撑二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol?);脂肪酸糖酯，例如蔗糖单硬脂酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，蔗糖二月桂酸酯；或失水山梨糖醇单脂肪酸酯，例如，失水山梨糖醇单月桂酸酯(Span?20)，失水山梨糖醇单油酸酯，失水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span?40)，或失水山梨糖醇硬脂酸酯；或其任何混合物。失水山梨糖醇单脂肪酸酯是优选的，其中失水山梨糖醇单月桂酸酯和失水山梨糖醇单棕榈酸酯是特别优选的。[0088]预压片材料(或其中所含的固体分散体)还可以包括其它HLB值低于4或高于10的药用可接受的表面活性剂。可以使用这些表面活性剂，单独地或者与HLB值为4-10的表面活性剂结合。这些表面活性剂的非限制性实例包括聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧化乙烯甘油三蓖麻醇酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor?el，basfCorp.)或聚氧化乙烯甘油氧基硬脂酸酯如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor?RH40)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor?RH60);氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物，亦称聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物或聚氧化乙烯聚丙二醇，如Poloxamer?i24,p0i0xamer?i88,Poloxamer?237,Poloxamer?388,Poloxamer?,1()7d5ASFffyandotteCorp.)；或聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯(Tween?80)，聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯(Tween?60)，聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯(Tween?40)，和聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween?20)。[0089]在一种实施方案中，用于本发明中的预压片材料(或其中所含的固体分散体)包含两种或更多种表面活性剂，其中至少50wt%的预压片材料(或固体分散体)中的全部表面活性剂的HLB值为4-10。优选地，至少60，70，80，90wt%或更多的预压片材料(或固体分散体)中的全部表面活性剂的HLB值为4-10。[0090]各种技术可用于制造固体分散体。这些技术包括但不局限于熔体-挤出，喷雾干燥，冷冻干燥，和溶剂蒸发。这样制备的固体分散体可以直接挤压为片剂，如果它们已经是粉末形式的，或者在被挤压成片剂前被研磨或粉碎为小颗粒的话。在研磨/粉碎和/或片剂挤压前，另外的成分也可与固体分散体混合。[0091]熔体-挤出方法典型地包括以下的步骤:制备熔体，其包括(一种或多种)活性成分，(一种或多种)聚合物和任选地(一种或多种)表面活性剂，和冷却熔体直到它固化。“熔体”是指转变为液态或橡胶态，其中有可能将一种组分包埋，优选地均匀包埋在其它一种或多种组分中。在很多情况下，(一种或多种)聚合物组分将熔融并且包括(一种或多种)活性成分和(一种或多种)表面活性剂的其它组分将溶解在熔体中，由此形成溶液。熔融通常包括加热到(一种或多种)聚合物的软化点之上。熔体的制备可以以各种方式进行。在熔体形成前、中或后，可以进行组分的混合。例如，可以首先混合组分，然后熔融或者同时混合和熔融。熔体还可以被均化以便将(一种或多种)活性成分有效地分散。另外，也许适宜的是首先熔融(一种或多种)聚合物，然后混合和均化(一种或多种)活性成分。在一个实例中，除(一种或多种)表面活性剂外的全部材料被混合并且送入挤出机，同时在外部熔融表面活性剂并且在挤出期间用泵送入。[0092]在另一实例中，熔体包括水溶性聚合物或水溶性聚合物的组合，熔融温度为70-2500C，优选地80-180°C，高度优选地100-140°C。[0093]在又一个实例中，熔体包括亲水聚合物或亲水聚合物的组合，熔融温度为70-2500C，优选地80-180°C，高度优选地100-140°C。[0094](一种或多种)活性成分可以本身被使用，或者以在合适的溶剂如醇，脂肪族烃，酯或，有时候，液态二氧化碳中的溶液或分散体的形式被使用。在制备熔体时，溶剂可以被除去,例如蒸发。[0095]各种添加剂还可以包括在熔体中，例如，流动调节剂(例如胶态二氧化硅)，粘结剂，润滑剂，填料，崩解剂，增塑剂，着色剂，或稳定剂(例如抗氧化剂，光稳定剂，自由基清除剂，和抗微生物侵蚀的稳定剂)。[0096]熔融和/或混合可以在通常用于这种目的的装置中进行。特别地，合适的是挤出机或捏和机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机，啮合螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选地双螺杆挤出机，其可以正转或反转，任选地，装备有捏合盘。应当理解的是工作温度将由挤出机的种类或者所用的挤出机中的配置的种类来确定。在挤出机中熔融，混合和溶解组分所需要的部分能量可由加热元件来提供。然而，在挤出机中材料的摩擦和剪切也可提供显著数量的能量给混合物并且有助于形成组分的均匀熔体。[0097]熔体可以为稀薄的至糊状的至粘滞的。挤出物的成型可以便利地通过压延机进行，所述压延机具有两个反转辊，在其表面上具有互相匹配的凹坑(depressions)。挤出物可以被冷却并且允许固化。挤出物还可以被切割，在固化前(热切)或后(冷切)。[0098]固化的挤出产品可进一步被研磨，粉碎或以其它方式变小成颗粒。如同固化的挤出物，每一个颗粒包括(一种或多种)活性成分在基质中的固体分散体，优选地固溶液，所述基质包括(一种或多种)聚合物和任选地(一种或多种)表面活性剂。这些颗粒可以被直接送入模具并且被压实成片剂。备选地，这些颗粒可以与(一种或多种)其它活性成分和/或(一种或多种)添加剂混合，然后模具填充和压实。这些另外的添加剂可以是例如，流动调节剂，崩解剂，和膨胀剂(填料)。崩解剂促进片剂在胃中的快速的分解并且保持被释放的颗粒彼此分开。合适的崩解剂包括但不局限于交联聚合物如交联的聚乙烯基吡咯烷酮和交联的羧甲基纤维素钠盐。可以选择合适的膨胀剂(还称为“填料”)，例如，乳糖，磷酸氢钙，微晶纤维素(Avieel?)，硅酸盐，二氧化硅，氧化镁，滑石，马铃薯或玉米淀粉，异麦芽糖醇，或聚乙烯醇。合适的流动调节剂包括但不局限于高度分散的二氧化硅(Aerosil?)，和动物或植物脂肪或蜡。其它添加剂还可以在模具填充前被添加，例如，染料如偶氮染料，有机或无机颜料如氧化铝或二氧化钛，或天然来源的染料；和稳定剂如抗氧化剂，光稳定剂，自由基清除剂，或抗微生物侵蚀的稳定剂。[0099]挤出产品还可以与(一种或多种)其它活性成分和/或(一种或多种)添加剂混合，然后研磨或粉碎成颗粒。[0100]优选地，在送入模具进行挤压前，由挤出物制成的颗粒没有与任何润滑剂混合。更优选地，颗粒直接被送入模具并且压实成片剂，而没有混合以任何添加剂或其它成分。[0101]喷雾干燥包括将液体混合物打碎成小液滴并且快速地在容器(喷雾干燥装置)中将溶剂从混合物中除去，其中存在着强驱动力用于从液滴中蒸发溶剂。用于溶剂蒸发的强驱动力常常通过在干燥液滴的温度下将在喷雾干燥装置中的溶剂的分压保持在溶剂的蒸气压以下来提供。这可以通过下述方式来实现:(I)保持喷雾干燥装置中的压力为局部真空；(2)混合液滴与温热干燥气体；或(3)两者。[0102]适用于本发明的喷雾干燥装置可以是任何各种市售可得的装置。特定的喷雾干燥装置的非限制性实例包括由以下公司制造的那些:NiroInc.,BuchiLabortechnikAG,和SprayDryingSystems,Inc0喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述在以下文献中:Perry’sChemicalEngineers’Handbook,SixthEdition(R.H.Perry,D.ff.Green,J.0.Maloney,eds.)McGraw-Hi11BookC0.1984,pages20-54to20_57。关于喷雾干燥方法和设备的更多细节由以下文献综述:Marshall,"AtomizationandSprayDrying,"50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series2(1954)。这些参考文献的内容弓I入本文作为参考。[0103]除熔体挤出和喷雾干燥及其它固体分散技术外，还可以使用其它方法，如湿法造粒，干法造粒或流化床造粒来制备预压片材料，如以下文献中所述的:E.RudnicandJ.Schwartz,"OralSolidDosageForms,''REMINGTON’SPHARMACEUTICALSCIENCE(18thedition,1990)，chapter89,pp.1641-1645，其全部内容引入本文作为参考。预压片材料中的全部成分优选地被良好地粒化和混合，使得由此制造的片剂具有(一种或多种)活性成分的均匀分布并且在每一片剂中的(一种或多种)活性成分的量是大约相等的。在通过简单混合后(一种或多种)活性成分，(一种或多种)聚合物，和任选地，(一种或多种)表面活性剂和/或其它添加剂可以形成足够均质的混合物的情况下，这些成分的简单混合物可以直接用作预压片材料用于模具填充和片剂挤压(直接挤压)。[0104]根据本发明，可以将各种尺寸的颗粒压实成片剂。优选地，预压片材料中的颗粒的尺寸是基本上均匀的。预压片材料中的颗粒的平均粒径可以为例如IOiim-1OOOiim。例如，颗粒的平均粒径可以为50-100um,100-200um,200-300um,300-400um,400-500um,500-600iim，或600-700Um。在一种实施方案中，预压片材料中的至少90%的颗粒小于700um(或小于600，500，400，300，200，或100um)。在另一实施方案中，预压片材料中的颗粒的至少90%大于10Um(或者大于20，50，100，150，或200um)。在又一实施方案中，预压片材料中的至少75%的颗粒的粒度为10-300iim(或者100-700ym，或30-600ym)。[0105]粒度分布可以通过筛分分析或其它如本领域技术人员理解的方式来确定。示范性的筛分分析包括使用具有不同开口尺寸的筛。(多个)筛可以被装配到柱中，所述柱具有顶部筛，其具有最宽的开口，并且柱中的每一个下面的筛具有比上一个小的开口。柱可以被放入机械摇动器中。摇动器将柱摇动预定量的时间。在摇动完成后，对每一个筛上的材料称重。每一个筛的样品的重量然后除以总重量而得到在每一个筛上保留的百分比。平均粒径可以使用公式I来计算:[0106]【权利要求】1.一种制备片剂的方法，包括:在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的内表面用至少一种润滑剂润滑，和所述预压片材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；和从所述模具中推出所述片剂，其中所述预压片材料不包括(I)当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)任何受所述至少一种润滑剂影响的治疗剂。2.—种制备片剂的方法，包括:在模具中挤压粒状或粉状预压片材料而形成片剂，其中所述粒状或粉状材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物，和所述粒状或粉状材料中的至少90%的颗粒小于400um;和从所述模具中推出所述片剂。3.一种片剂，其包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，其中所述基质包括至少一种药用可接受的亲水聚合物和任选地，至少一种药用可接受的表面活性剂，其中所述片剂不包含任何润滑剂，或在所述片剂中一种或多种润滑剂的总量小于0.5%，按所述片剂的重量计，并且其中所述片剂不包含(I)当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)任何受所述一种或多种润滑剂影响的治疗剂。4.一种片剂，其包括挤压的芯，该芯包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，其中所述基质包括至少一种药用可接受的亲水聚合物和任选地，至少一种药用可接受的表面活性剂，其中所述芯在其中不包含任何润滑剂，和所述片剂不包含(I)当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受所述片剂中所含的任何润滑剂影响的任何治疗剂。5.一种预压片材料，其包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；其中所述预压片材料不包含任何润滑剂，或所述预压片材料中一种或多种润滑剂的总量小于.0.5%，按所述预压片材料的重量计，并且其中所述预压片材料不包括(I)当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于I吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受所述至少一种润滑剂影响的任何治疗剂。【文档编号】A61K9/20GK103585127SQ201310597227【公开日】2014年2月19日申请日期:2009年2月27日优先权日:2008年2月28日【发明者】N.戈皮纳桑,R.施勒德,A.圣地亚哥,L.V.费特施,J.沃德罗普,J.B.莫里斯,M.布尔特曼,H.施拉耶申请人:Abbvie公司