一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法及其产物和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法及其产物和应用，该制备方法以雷公藤内酯醇为微生物代谢药物，通过特殊诱导子对微生物代谢雷公藤内酯醇，同时得到多种、高产率的基于雷公藤内酯醇的羟基和或甲基化修饰的雷公藤内酯醇衍生物，这些雷公藤内酯醇衍生物具有抑制肿瘤、艾滋病和乙肝病毒的良好作用。本发明方法绿色环保、选择性强、产率高，能够大规模利用微生物制备雷公藤内酯醇衍生物。
【专利说明】一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法及其产物和应用
【【技术领域】】
[0001]本发明涉及一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法及其产物和应用。
【【背景技术】】
[0002]卫矛科植物雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.F.),收载于《滇南本草》，其产地主要分布在中国南部，包括浙江、湖南、安徽、云南、福建和台湾等地，其中以福建泰宁产的雷公藤质量为最优(Zhou ZL, Yang YX, Ding J.et al Triptolide: structuralmodifications, structure - activity relationships, bioactivities, clinicaldevelopment and mechanisms, Nat.Prod.Rep., 2012, 29, 457 - 475.)。而雷公藤甲素(Triptolide, TP，雷公藤内酯醇)属二萜环氧类化合物，是雷公藤主要的活性成分之一，其在抗癌、抗炎、抗生育、抗血管生成以及免疫抑制等方面表现出了突出的药理活性，其对美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI),所列出的全部60种癌细胞均具有良好的抗肿瘤活性，为此，雷公藤甲素在肿瘤和免疫抑制药物开发方面，显示了巨大的应用前景。然而，雷公藤内酯醇在消化系统、血液循环系统以及泌尿生殖系统中严重的毒副作用和极低的水溶性，限制了其研发进程和临床应用。
[0003]国内外学者成功运用化学法对雷公藤内酯醇进行羟基化和甲基化的修饰改造，其中化学合成法合成的衍生物包括:15、16_羟基雷公藤内酯醇、1β、2β-羟基雷公藤内酯醇(分别由以下专利公开(Michel J, J, Mahinda, W，Michael, H, etal, Triptolide derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases, USPatentl999/6004999, 1999-12-21)，(Yuan,Hff,John H, ff, Dai, DC, et al,Triptolidelactone derivatives as immunomodulators and ant i cancer agent,USPatent2010/0331554, 2010-12-30.), (Dai, DC and John H, ff, Triptolide derivativesas immunomodulators and anticancer agents, PCT W02004/058246A1, 2004-07-15.));5a-羟基雷公藤内酯醇(由以下文献公开:LLDT-8; (Li, YC, Zou JP, Zhang F, Triptolidederivatives and their uses,US Patent US2009/7626044B2,2009-12-01.),(李援朝，左建平，张凡，周茹，丁健。雷公藤内酯醇衍生物及其应用。中国专利，ZL03102976.02003-01-23))，5 α，6α、5β，6β -双羟基雷公藤内酯醇(分别由以下专利公开:(Li, YC, Zou JP, Zhang F，Triptolide derivatives and their uses, US PatentUS2009/7626044B2, 2009-12-01.)，(Dai,DC and John H, ff, Yuan, HW, Triptolide5, 6derivatives as immunomodulators and anticancer agents and their uses, US PatentUS2010/7820834B2，2010-10-26.)) ；19-甲基雷公藤内酯醇(由以下专利公开:.H.袁，J.H.马瑟，D.戴。用作免疫调节药和抗癌药的雷公藤内酯醇环衍生物，中国专利号，200580006875.1, 2005-03-02.)，修饰后的产物提高了水溶性，其中LLDT-8正在中国进行治疗关节炎的临床一期实验。虽然化学修饰为大规模制备雷公藤内酯醇相关衍生物提供了广阔的前景，但是但化学合成法存在 得率低、选择性差、副产品多、过程较繁杂等缺点，具有一定的局限性。[0004]而在另一方面，利用具有仿生代谢能力的微生物直接通过微生物特殊的酶促作用直接转化生物雷公藤内酯醇产生多种体内代谢、减毒后的雷公藤内酯醇的衍生物也取得了一定的效果，例如，Ning等用短刺小克银汉霉(Cunninghamella blakesleeana)生物转化雷公藤甲素，可以同时得到1β、2β、5α、15、16、19 α、19β位羟基化7种羟基化产物，而且各种产物抑制肿瘤的活性显著，其毒性均小于雷公藤甲素，通过比较也不难发现虽然小克银汉霉菌属对雷公藤类化合物的转化虽然比较完全，但其转化率都较低，其中转化率最大的代谢产物5 α -羟基雷公藤甲素也只有18%。因此，需要利用生物工程技术优化和完善该技术，进而提高转化产物的产率，以此得到更多的雷公藤内酯醇衍生物。
【
【发明内容】
】
[0005]本发明要解决的技术问题之一，在于提供一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法，该方法绿色环保、选择性强、产率高，能够大规模利用微生物制备雷公藤内酯醇衍生物。
[0006]本发明是这样实现的上述技术问题之一的:
[0007]一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法，包括以下步骤:
[0008]步骤一:取保存于4°C、土豆斜面培养基培养的、转化菌种一支，置于25°C恒温培养箱中培养7天后，以适量无菌水将斜面上的孢子充分吹打下来，使单孢子悬液的浓度调整至IO7~IO8个/mL，既得种子孢子液；
[0009]步骤二:以100ml, 5mL的接种量，在土豆液体培养基上接种步骤一所得孢子液，在pH至6.0，温度30°C ±1°C，振荡速度为200r/min条件下培养12h后；按0.1~4ug的接种量，加入各种不同比例的联合诱导子，继续培养12h后，再按I~IOug的接种量加入雷公藤内酯醇，然后继续培养5天，每天检测各种雷公藤内酯醇衍生物的含量和转化率，当产物转化率低至0.5~3%时，停止培养，过滤后收集菌丝体，然后将滤液于8000r/min，离心IOmin去除沉淀既得到发酵提取液；·
[0010]步骤三:将步骤二所得提取液过滤，滤液用等体积的乙酸乙酯萃取3遍，合并萃取液；而菌丝体则用重量比为1:3~1:10的乙酸乙酯超声提取30min，然后滤去菌丝体，所得滤液与萃取液合并，既得分离提取液，提取液浓缩至干，得到提取后残渣；
[0011]步骤四:将经过步骤三处理所得的残渣，用Img:1~IOmL的比例用丙酮溶解后，采用硅胶拌样后挥干，称取20倍于样品量的硅胶，使用湿法进行填柱和上样；首先用5倍柱体积的100%石油醚将样品中低极性油类物质洗脱干净，然后依次用体积比为:10:1，8:1，6:1，4:1，2:1，1:1，1: 2，1: 4，1: 6，1:8的石油醚:乙酸乙酯洗脱液，依次对柱子进行洗脱，最后用100%乙酸乙酯再洗脱柱子，TLC控制收集主馏分，最后使用旋转蒸发仪将各个馏分的流动相蒸干后，用适量色谱纯的甲醇溶解后，用0.22 μ m的有机膜过滤后，得到分离液；
[0012]步骤五:将经过步骤四处理所得的分离液，采用高效液相半制备法分离纯化，HPLC梯度洗脱法控制收集不同的雷公藤内酯醇衍生物洗脱液，减压蒸去溶剂后，用甲醇结晶后所得到的化合物，即为所述的雷公藤内酯醇衍生物。
[0013]进一步地，所述的土豆培养基为:土豆200g/L，葡萄糖20g/L ;配置时将土豆去皮后将其切成小块，加水加热煮沸30min，过滤，取滤液定容至1L，加入葡萄糖20g，搅拌溶解后，121°C灭菌30min，即得；斜面培养基为:取上述土豆培养基1L，加入琼脂粉各20g，加热溶解后分装于玻璃试管中，于121°C下灭菌30min后取出，倾斜45度，静置、冷却既得。[0014]进一步地，所述的转化菌种为下述微生物中任意一种:
[0015]短刺小克银汉霉(Cunninghamellablakesleana)AS 3.970;AS 3.153;AS3.910 ；AS 3.954, AS 3.2016;AS 3.2017;AS 3.2018;AS 3.3401;或者刺孢小克银汉霉(Cunninghamella echinulata)AS 3.154;AS 3.952;AS 3.953;AS3.1969;AS3.1970;AS3.1971;AS3.1977;AS3.1978;AS3.1979;AS3.1980;AS3.1981;AS3.1987;AS3.1988;AS3.1989;AS3.1990;AS3.2000;AS3.2004;AS3.2005;AS3.2006;AS3.2011;AS3.2015;AS3.2473;AS3.2474;AS3.2475;AS3.2716;AS3.400;或者雅致小克银汉霉(Cunninghamellaelegans.)AS3.156;AS3.1207;AS3.1659;AS3.2028;AS3.2031;AS3.2032;AS3.2033;AS3.2041 ;AS3.2476 ;AS3.2477 ;AS3.2717 ;AS3.3402 ;AS3.2476;小克银汉霉 CFCC5029;或者 Cunninghamella echinulata var.elegans(Lendner)Lunn et Shipton, teleomorphATCC 9245 ；ATCC 8688a ；ATCC 8983 ;或者 Cunninghamella echinulata(Thaxter)Thaxtervar.echinulata, teleomorph ATCC 11585a ；ATCC36190 ；ATCC 11585b ；ATCC9244 ；或者Cunninghamella echinulata var.elegans(Lendner)Lunn et Shipton, teleomorph ATCC11064 ；ATCC10028a ;或者 Cunninghamella elegans ATCC36112 ；ATCC26269 ；ATCC10028b ；黑曲霉 Aspergillus niger AS3.40;AS3.315;AS3.316;AS3.350;AS3.429;AS3.739;、AS3.879;AS3.939;AS3.940;AS3.1858 ;AS3.2931 ;AS3.3882 ;AS3.3883 ;AS3.4303; AS3928; AS3.4304;AS3.4309;AS3.4463;AS3.4304;AS3.4523;黄曲霉、刺囊毛霉、细孢毛霉、链格孢、微紫青霉和寻麻青霉。
[0016]进一步地，所述的联合诱导子为下述三组物质的至少两组中的任意一种物质组成:
[0017]A组:A1为α -环糊精，Α2为β _环糊精，A3为2，6- 二甲基-β -环糊精，Α4为2-羟丙基-β -环糊精，Α5为甲基化-β -环糊精、Α6为羟乙基-β -环糊精，Α7为葡萄糖-β -环糊精，AS为磺丁基-β -环糊精，Α9为Y -环状糊精，AlO为羧甲基-β -环糊精；
[0018]B组:B1为茉莉酸甲酯，B2为水杨酸，B3为壳聚糖，B4为茉莉酸，B5为真菌聚糖类，B6为β -葡聚糖，Β7为谷胱甘肽，Β8为2-羟乙基茉莉，Β9为油菜素内酯，BlO为云酯，Bll为甲壳素；Β12为小克银汉霉属AL4粗诱导子；
[0019]C组:C1为卡马西平，C2为莫达非尼，C3为奈韦拉平，C4为利福平，C5为贯叶连翘，C6为异烟肼，C7为胰岛素，C8为奥美拉唑，C9为苯巴比妥，ClO为泼尼松，Cll为泼尼松龙，C12为地塞米松，C13为倍他米松，C14为倍氯米松，C15为戊酸倍他米松，C16为醋酸地塞米松，C17为9-氣~16 α -甲基11 β , 17- 二羟基_3-氧-1,4-雄二稀-17 β -竣酸。
[0020]进一步地，所述TLC控制收集主馏分，用体积比为85:5的氯仿和甲醇为展开剂；
[0021]所述产物转化率的高效液相色谱检测方法为:色谱柱Agilent ZORBAX EclipseXDB-C18柱，其中分析柱内径乘以长度为4.6mmX 250mm，粒径为5 μ m ;雷公藤内酯醇检测波长:218nm;温度:室温；进样量=IOyL ；
[0022]所述梯度洗脱法控制不同的雷公藤衍生物的高效液相色谱检测方法为:色谱柱Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18柱，其中分析柱内径乘以长度为4.6_X250_，粒径为5 μ m ;吸收波长:218nm ；
[0023]流动相:乙腈:水的体积比和洗脱时间分别如下:10:90、洗脱时间Omin ；16:84、洗脱时间IOmin ；30:70、洗脱时间36min ；30:70、洗脱时间50min, 10:90、洗脱时间53min ；10:90、洗脱时间60min ；
[0024]上述对应的流速为:0.5ml/min ;0.5ml/min ； lml/min ； lml/min ；0.5ml/min ；
0.5ml/min ；
[0025]柱稳:25°C,进样量:20μI。
[0026]进一步地，所述方法可用于制备的雷公藤内酯醇衍生物如下:16_羟基雷公藤内酯醇、15-羟基雷公藤内酯醇、2 β -羟基雷公藤内酯醇、I β -羟基雷公藤内酯醇、5 α -羟基雷公藤内酯醇、19 α-羟基雷公藤内酯醇、19 β-羟基雷公藤内酯醇、5α-羟基-14表雷公藤甲素、5β、6β -双羟基雷公藤内酯醇、5 α、6α-双羟基雷公藤内酯醇、和14-甲基雷公藤内酯醇。
[0027]本发明要解决的技术问题之二，在于提供一种雷公藤内酯醇衍生物，其具有高效、低毒等特点，具有抑制肿瘤、艾滋病和乙肝病毒的良好作用，为雷公藤内酯醇衍生物提供了广阔的应用前景。
[0028]本发明是这样实现的上述技术问题之二的: [0029]一种雷公藤内酯醇衍生物，所述雷公藤内酯醇衍生物结构式a如下:
[0030]
【权利要求】
1.一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: 步骤一:取保存于4°c、土豆斜面培养基培养的、转化菌种一支,置于25°C恒温培养箱中培养7天后，以适量无菌水将斜面上的孢子充分吹打下来，使单孢子悬液的浓度调整至IO7~IO8个/mL，既得种子孢子液； 步骤二:以100ml，5mL的接种量，在土豆液体培养基上接种步骤一所得孢子液，在pH至6.0，温度30°C ±1°C，振荡速度为200r/min条件下培养12h后；按0.1~4ug的接种量，加入各种不同比例的联合诱导子，继续培养12h后，再按I~IOug的接种量加入雷公藤内酯醇，然后继续培养5天，每天检测各种雷公藤内酯醇衍生物的含量和转化率，当产物转化率低至0.5~3%时,停止培养,过滤后收集菌丝体，然后将滤液于8000r/min,离心IOmin去除沉淀既得到发酵提取液； 步骤三:将步骤二所得提取液过滤，滤液用等体积的乙酸乙酯萃取3遍，合并萃取液；而菌丝体则用重量比为1:3~1:10的乙酸乙酯超声提取30min，然后滤去菌丝体，所得滤液与萃取液合并，既得分离提取液，提取液浓缩至干，得到提取后残渣； 步骤四:将经过步骤三处理所得的残渣，用Img:1~IOmL的比例用丙酮溶解后，采用硅胶拌样后挥干，称取20倍于样品量的硅胶，使用湿法进行填柱和上样；首先用5倍柱体积的100%石油醚将样品中低极性油类物质洗脱干净，然后依次用体积比为:10:1，8:1，6:1，4:1，2:1，1:1，1:2，1:4，1:6，1:8的石油醚:乙酸乙酯洗脱液，依次对柱子进行洗脱，最后用100%乙酸乙酯再洗脱柱子，TLC控制收集主馏分，最后使用旋转蒸发仪将各个馏分的流动相蒸干后，用适量色谱纯的甲醇溶解后，用0.22 μ m的有机膜过滤后，得到分离液； 步骤五:将经过步骤四处理所得的分离液，采用高效液相半制备法分离纯化，HPLC梯度洗脱法控制收集不同的雷公藤内酯醇衍生物洗脱液，减压蒸去溶剂后，用甲醇结晶后所得到的化合物，即为所述的雷公藤内酯醇衍生物。
2.如权利要求1所述的一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法，其特征在于: 所述的土豆培养基为:土豆200g/L，葡萄糖20g/L ;配置时将土豆去皮后将其切成小块，加水加热煮沸30min，过滤，取滤液定容至1L，加入葡萄糖20g，搅拌溶解后，121°C灭菌30min,即得；斜面培养基为:取上述土豆培养基1L，加入琼脂粉各20g，加热溶解后分装于玻璃试管中，于121°C下灭菌30min后取出，倾斜45度，静置、冷却既得。
3.如权利要求1或2所述的一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法，其特征在于:所述的转化菌种为下述微生物中任意 一种: 短刺小克银汉霉(Cunninghamella blakesleana)AS 3.970;AS 3.153;AS 3.910;AS 3.954, AS 3.2016; AS 3.2017; AS 3.2018; AS 3.3401;或者刺孢小克银汉霉(Cunninghamella echinulata)AS 3.154;AS 3.952;AS 3.953;AS3.1969;AS3.1970;AS3.1971;AS3.1977;AS3.1978;AS3.1979;AS3.1980;AS3.1981;AS3.1987;AS3.1988;AS3.1989;AS3.1990;AS3.2000;AS3.2004;AS3.2005;AS3.2006;AS3.2011;AS3.2015;AS3.2473;AS3.2474;AS3.2475;AS3.2716;AS3.400;或者雅致小克银汉霉(Cunninghamellaelegans.) AS3.156;AS3.1207;AS3.1659;AS3.2028;AS3.2031;AS3.2032;AS3.2033;AS3.2041;AS3.2476;AS3.2477;AS3.2717;AS3.3402;AS3.2476;小克银汉霉 CFCC5029;或者 Cunninghamella echinulata var.elegans(Lendner)Lunn et Shipton, teleomorphATCC 9245 ；ATCC 8688a ；ATCC 8983 ;或者 Cunninghamella echinulata(Thaxter)Thaxtervar.echinulata, teleomorph ATCC 11585a ；ATCC36190 ；ATCC 11585b ；ATCC9244 ；或者Cunninghamella echinulata var.elegans(Lendner)Lunn et Shipton, teleomorph ATCC`11064 ；ATCC10028a ;或者 Cunninghamella elegans ATCC36112 ；ATCC26269 ；ATCC10028b ；黑曲霉 Aspergillus niger AS3.40;AS3.315;AS3.316;AS3.350;AS3.429;AS3.739;、AS3.8`79;AS3.939;AS3.940;AS3.1858 ;AS3.2931 ;AS3.3882 ;AS3.3883 ;AS3.4303; AS3928; AS3.43`04;AS3.4309;AS3.4463;AS3.4304;AS3.4523;黄曲霉、刺囊毛霉、细孢毛霉、链格孢、微紫青霉和寻麻青霉。
4.如权利要求3所述的一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法，其特征在于:所述的联合诱导子为下述三组物质中的至少两组中的任意一种物质组成: A组:Al为α -环糊精，Α2为β -环糊精，A3为2，6_ 二甲基-β -环糊精，Α4为2-羟丙基-β -环糊精，Α5为甲基化-β -环糊精、Α6为羟乙基-β -环糊精，Α7为葡萄糖-β -环糊精，AS为磺丁基-β -环糊精，Α9为Y -环状糊精，AlO为羧甲基-β -环糊精； B组:B1为茉莉酸甲酯，B2为水杨酸，B3为壳聚糖，B4为茉莉酸，B5为真菌聚糖类，B6为β -葡聚糖，Β7为谷胱甘肽，Β8为2-羟乙基茉莉，Β9为油菜素内酯，BlO为云酯，Bll为甲壳素；Β12为小克银汉霉属AL4粗诱导子； C组:C1为卡马西平，C2为莫达非尼，C3为奈韦拉平，C4为利福平，C5为贯叶连翘，C6为异烟肼，C7为胰岛素，C8为奥美拉唑，C9为苯巴比妥，ClO为泼尼松，Cl I为泼尼松龙，C12为地塞米松，C13为倍他米松，C14为倍氯米松，C15为戊酸倍他米松，C16为醋酸地塞米松，C17为9-氟-16 α -甲基11 β，17- 二羟基_3_氧_1，4_雄二烯-17 β -羧酸。
5.如权利要求1所述的一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法，其特征在于:所述TLC控制收集主馏分，用体积比为`85:5的氯仿和甲醇为展开剂； 所述产物转化率的高效液相色谱检测方法为:色谱柱Agilent ZORBAX EclipseXDB-C18柱，其中分析柱内径乘以长度为4.6mmX 250mm，粒径为5 μ m ;雷公藤内酯醇检测波长:218nm;温度:室温；进样量=IOyL ； 所述梯度洗脱法控制不同的雷公藤衍生物的高效液相色谱检测方法为:色谱柱Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18柱，其中分析柱内径乘以长度为4.6_X250_，粒径为5μ m ;吸收波长:218nm ； 流动相:乙腈:水的体积比和洗脱时间分别如下:10:90、洗脱时间Omin ；16:84、洗脱时间 IOmin ；30:70、洗脱时间 36min ；30:70、洗脱时间 50min, 10:90、洗脱时间 53min ；10:90、洗脱时间60min ；
上述对应的 '流速为:0.5ml/min ；0.5ml/min ； lml/min ； lml/min ；0.5ml/min ；0.5ml/min ； 柱稳:25°C，进样量:20 μ I。
6.如权利要求1所述的一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法，其特征在于:所述方法可用于制备的雷公藤内酯醇衍生物如下:16_羟基雷公藤内酯醇、15-羟基雷公藤内酯醇、2β -羟基雷公藤内酯醇、I β -羟基雷公藤内酯醇、5 α -羟基雷公藤内酯醇、19 α -羟基雷公藤内酯醇、19β_羟基雷公藤内酯醇、5α-羟基-14表雷公藤甲素、5β、6β -双羟基雷公藤内酯醇、5 α、6α -双羟基雷公藤内酯醇、和14-甲基雷公藤内酯醇。
7.—种雷公藤内酯醇衍生物，所述雷公藤内酯醇衍生物是利用权利要求1所述的一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法制得，其特征在于:所述雷公藤内酯醇衍生物结构式a如下:
8.根据权利要求7所述的雷公藤内酯醇衍生物，其特征在于=CR1R2为CH3H时，其中X5为α -羟基，X2为β -羟基，其余的基团X是氢；或者X5为β -羟基，X2为α -羟基，其余的基团X是氢；或者&为α-羟基，X2为α-羟基，其余的基团X是氢；或者&为β_羟基，&为β_羟基，其余的基团X是氢；或者其中&为α-羟基，X1S β-羟基，其余的基团X是氢；或者X5为β_羟基，X1为α-羟基，其余的基团X是氢；或者X5为α-羟基，X1为α-羟基，其余的基团X是氢；或者X5为β-羟基，\为β_羟基，其余的基团X是氢。
9.根据权利要求7所述的雷公藤内酯醇衍生物，其特征在于:当CR3R4为CH3H时，其中X5为α -羟基，X19为β -羟基,或者X5为β -羟基，X19为α --羟基，或者X5为α -羟基，X19为α-羟基；或者X5为β-羟基，X19S β —羟基，其余的基团X是氢。
10.根据权利要求7所述的雷公藤内酯醇衍生物，其特征在于:其中X2tl为羟基时，其余为氢，或者X6为羟基，其余的基团X是氢。
11.根据权利要求7所述的雷公藤内酯醇衍生物，其特征在于:所述雷公藤内酯醇衍生物具体为； 6α -羟基雷公藤内酯醇、6 β -羟基雷公藤内酯醇、20 α -羟基雷公藤内酯醇、20 β -羟基雷公藤内酯醇、2 β ,5α-二羟基-14-甲基雷公藤内酯醇、2 α，5 β - 二羟基_14_甲基雷公藤内酯醇、2 α,5α-二羟基-14-甲基雷公藤内酯醇、2 β，5 β - 二羟基_14_甲基雷公藤内酯醇、I β ,5α-二羟基-14-甲基雷公藤内酯醇、I α，5 β - 二羟基_14_甲基雷公藤内酯醇、1α，5α-二羟基-14-甲基雷公藤内酯醇、I β，5 β - 二羟基_14_甲基雷公藤内酯醇、19 β，5 α - 二羟基-16-甲基雷公藤内酯醇、19 α，5 β - 二羟基_16_甲基雷公藤内酯醇、19α, 5α- 二羟基-16-甲基雷公藤内酯醇、19 β，5 β - 二羟基_16_甲基雷公藤内酯醇。
12.根据权利要求7~11所述的雷公藤内酯醇衍生物的应用，其特征在于:所述雷公藤内酯醇衍生物可以用于治疗与肿瘤相关的疾病，包括肺癌、肝癌、前列腺癌、人卵巢癌、腺癌、乳腺癌、粒细胞白血病、结肠癌、阿霉素敏感的肺癌、乳腺癌、肝癌、阿霉素抗药的肺癌、乳腺癌、肝癌等肿瘤系统疾病。
13.根据权利要求7~11所述的雷公藤内酯醇衍生物的应用，其特征在于:所述雷公藤内酯醇衍生物可以用于治疗与病毒相关的疾病，包括艾滋病、乙肝、疱疹、流感病毒。
14.根据权利要求13所述的雷公藤内酯醇衍生物的应用，其特征在于:所述雷公藤内酯醇衍生物用于治疗艾滋 病和乙肝病毒性疾病。
【文档编号】A61P31/18GK103627772SQ201310598500
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月21日 优先权日:2013年11月21日
【发明者】张景红, 谢深霞, 唐圆圆 申请人:华侨大学