一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊及其制备方法，所述盐酸普罗帕酮缓释胶囊由直径为2～3mm的缓释微片充填而成，剂量分散、均一性好。该微片主要由盐酸普罗帕酮、骨架材料、润滑剂、稀释剂组成。所述的骨架材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种，其用量为1%～10%；润滑剂为硬质富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇类中的一种或多种，其用量为0.1%～1.5%；稀释剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，其用量为2%～12%。本发明的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，主药用量为77%～98%，给药后3-8小时，血浆中普罗帕酮水平达最大值。释药平稳，具有良好的缓释效果。本发明的目的在于提供一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊的制备方法，该制备工艺简单，得率高，稳定性好，适合工业化大批量生产。
【专利说明】一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种盐酸普罗帕酮制剂，特别是缓释制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]盐酸普罗帕酮(C21H27NO3.HCl)是具有局部麻醉作用的Ic类抗心律失常药，主要作用是阻断心肌细胞的钠离子通道。临床上用于治疗室性、窦性、室上性心动过速及预激综合征等。1975年由德国Hxlppharm公司首次合成，1982年我国仿制成功。常用的口服普通制剂，在服用后0.5~I小时开始作用，2~3小时达到血浆浓度峰值，作用持续4~8小时，因此普通片治疗量日服3~6次，这样带来诸多不便，而且不良反应多出现在给药后的峰时，因此随之而来出现了盐酸普罗帕酮缓控制剂的研究，缓释制剂可降低普通片的血药浓度峰谷现象，降低药物的不良反应，并减少给药次数，方便病人使用。[0003]在现有技术中，盐酸普罗帕酮缓释制剂主要涉及两类:盐酸普罗帕酮缓释微片及骨架等缓释技术制备而成的盐酸普罗帕酮缓释制剂。
[0004]微片是指经特制的压片机模冲压制而成的直径介于I~3_的微型片剂。微片在临床效果上类似于微丸，属于剂量分散型制剂。患者口服微片后，在胃肠道内均匀分散，药物的胃肠转运和吸收受胃排空速率的影响较小，因而个体差异性小微片的释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，口服后个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整体制剂的释药行为产生严重的影响，可利用包衣或骨架等缓释技术，将几种不同释药规律的小单元组合成多单元系统，以获得理想的释药速率，取得理想的治疗效果。更重要的是，由于一个剂量的药物分散在多个相互独立的微小单元中，口服后与胃肠道薄膜的接触面积增大，从而能提高药物的生物利用度，还可减少或消除某些药物对胃肠道的刺激性。根据临床需要，可将微片包衣后装入胶囊，供口服用，也可以不经包衣直接装入胶囊，供口服用。
[0005]2003年，美国雅培公司研制生产的盐酸普罗帕酮缓释胶囊(12小时缓释)上市，是一种2 X 2mm的微型片装入胶囊，每粒胶囊内装约50~60片微型片，其技术方案于PCT专利中文文献CN1120312A中公开，其特点是将盐酸普罗帕酮及其辅助物质制备成微型片剂，该药片不含有缓释辅助物质，以微片的缓控释特点来控制活性成分普罗帕酮的缓释，其制备工艺复杂，辅料种类多，不利于人体吸收代谢，药物临床安全性有待提高。
[0006]近几年国内关于盐酸普罗帕酮缓释制剂的研究陆续出现。
[0007]中国专利文献CN102805738A公开了一种利用亲水凝胶缓释技术制备的盐酸普罗帕酮缓释制剂，该盐酸普罗帕酮缓释制剂含有主成分与亲水性凝胶阻滞剂，如聚合物淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、PEG中的一种或多种的重量百分比为
2:1~5: 1，同时含有3%~10%的填充剂以及适当的润滑剂。制备的盐酸普罗帕酮缓释制剂在12小时内维持稳定的血药浓度，并具有与美国雅培公司研制生产的盐酸普罗帕酮缓释胶囊相似的体内释放曲线，该制剂适于口服一日两次给药。
[0008]发表于《中国药科大学学报》的“中心复合设计法优化盐酸普罗帕酮缓释微丸包衣液处方”公开了一种日服2次的盐酸普罗帕酮缓释微丸，利用Eudragit NE30D这种中等渗透性材料制成缓释制剂，其制备方法是将盐酸普罗帕酮与微晶纤维素按质量比1:1的比例过筛混合，加入适量水制成湿料，经筛板挤成直径相等的条状，置滚圆机内滚圆制成素丸，之后采用Eudragit NE30D进行包衣制成微丸。
[0009]发表于《中国药剂学杂志》的“盐酸普罗帕酮骨架型缓释微丸的制备及其释药机制的探讨”公开了一种采用熔融法提高腊质材料的堆密度后通过挤出~滚圆法制备的盐酸普罗帕酮骨架型缓释微丸，其释药过程主要为溶蚀过程。
[0010]同样发表于《中国药剂学杂志》的“盐酸普罗帕酮速缓双层微丸的制备及质量评价”公开了一种盐酸普罗帕酮速缓双层微丸，该盐酸普罗帕酮速缓双层微丸是采用薄膜包衣法制备缓释内核，和采用液相层积和粉末层积两种方法制备双层微丸的速释外层，从而达到给药后可迅速起效同时能较长时间起效的速缓兼并的目的。
[0011]以上国内这些利用包衣/骨架等缓释技术制备而成的盐酸普罗帕酮缓释制剂在一定程度上获得了缓释的效果，但存在缺点:(1)药片体积比较大，生物利用度低，同时又不受病人欢迎；(2)药物均质性比较差，对包衣效果要求很高，一旦有轻微的包膜破损将导致全部活性组分含量的突然释放，从而产生副作用；(3)缓释微丸的生物效率受摄取食物的影响大，个体间和个体内的差异性大。
【发明内容】
[0012]本发明的目的是提供一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，释药缓慢平稳，避免了普通胶囊或片剂产生的“峰谷”现象。其体外释放行为符合Higuchi方程，表现出零级释药的特征。服药次数也由每天3~4次降低为I次，提高了患者服药的顺应性。
[0013] 本发明将药物与合适的骨架材料，辅料混合，经制粒后压制成微型片，并装入胶囊。
[0014]本发明提供了一种由直径为I~3mm缓释微片充填而成的盐酸普罗帕酮缓释胶囊。该制剂工艺简单，得率高，稳定性好，适合工业化大批量生产。
[0015]本发明涉及一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，其特征在于所述缓释胶囊由药效成分盐酸普罗帕酮、骨架材料、润滑剂、填充剂、胶囊壳组成。其中所述骨架材料选自淀粉、羧甲淀粉纳、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或多种，优选聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素，更优选乙基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、聚乙二醇类中的一种或多种，优选微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉，更优选滑石粉。填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇、乙醇中的一种或多种，优选乳糖。
[0016]本发明涉及一种盐酸普罗帕酮制备方法，其制备工艺为:
[0017](I)物料准备:将盐酸普罗帕酮，骨架材料，填充剂，润滑剂过筛，备用。
[0018](2)制粒:称取处方量的骨架材料和填充剂，混合均匀。将盐酸普罗帕酮与混合辅料混匀，制粒，干燥即得。
[0019](3)压制微片:将颗粒与润滑剂混匀，置压片机中压制。
[0020]( 4 )装入胶囊，包装即得。
[0021]本发明考察了乙基纤维素、羧甲淀粉纳、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种骨架材料及其用量对药物释放的影响，实验结果表明，当骨架材料用量小于10%时，难以形成连续的亲水凝胶层，主要表现为膨胀性药物释放。
[0022]本药物组分中的合适骨架材料是一种纤维素类，在一个实施例中，该骨架材料为乙基纤维素，在另一个实施例中，该骨架材料为羟丙甲纤维素，其用量范围为处方量的1%~10%，优选2%~8%。将制备的盐酸普罗帕酮缓释胶囊与普通胶囊作了比较，实验结果表明:盐酸普罗帕酮缓释胶囊2h释药10~30%，4h释药20~50%，IOh释药75%以上，而盐酸普罗帕酮普通片在45min溶出70%以上，因而盐酸普罗帕酮缓释胶囊有显著的缓释效果。
[0023]本发明考察了不同颗粒粒径对压制微片的影响，粒径为0.8~4.0mm的颗粒，其流动性好，但由于粒径过大，使得压片填充受不稳定，装量不均匀，同时容易损伤异型冲头。粒径为0.2~0.8mm的颗粒，其流动性好，可压性强，填料均匀。
[0024]本发明考察了不同干燥温度，干燥时间对压制微片的影响，使用50~65°C干燥8小时，其流动性好，可压性强，适合盐酸普罗帕酮微片的压制。
[0025]本发明对可压指数和Hausner比进行测定，可压指数=(敲实密度_松密度)X 100/敲实密度，Hausner比=敲实密度/松密度，实验结果表明可压指数为8%，在6%~12%范围内，Hausner比为1.05,可压性良好。
[0026]本发明压制的一种盐酸普罗帕酮微片，其微片直径为I~3mm，高为I~5mm，呈柱状。该微片外形美观，光滑透亮，均一性好。
[0027]本发明压制的一种盐酸普罗帕酮微片，装入胶囊，患者口服后，药物在胃肠道分散均匀，受胃排空速率的影响较小，以致产生的个体差异相对较小。同时不会影响释药行为，使药物稳定释放，达到最佳治疗作用。
[0028]本发明制备的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊克服了普通制剂的缺点，提高了患者的顺应性，使药效持久，疗效稳定。
[0029]下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
【专利附图】
【附图说明】:
[0030]图1盐酸普罗帕酮缓释胶囊(实施例1)释放度曲线
[0031]图2盐酸普罗帕酮缓释胶囊(实施例2)释放度曲线
[0032]图3盐酸普罗帕酮缓释胶囊(实施例3)释放度曲线
[0033]图4盐酸普罗帕酮缓释胶囊(实施例4)释放度曲线
[0034]图5盐酸普罗帕酮缓释胶囊(实施例5)释放度曲线
[0035]图6盐酸普罗帕酮缓释胶囊(实施例6)与Rythmol SR?释放度曲线
[0036]图7盐酸普罗帕酮缓释胶囊(实施例7)稳定性释放度曲线
【具体实施方式】
[0037]在本发明中，所述的盐酸普罗帕酮缓释胶囊制备方法为，将盐酸普罗帕酮，与处方量的骨架材料，填充剂混合均匀，至干燥箱中干燥。取出过筛整粒，将制得的颗粒与处方量的润滑剂混匀，压制微片，装入胶囊即得。
[0038]在本发明中，所述的盐酸普罗帕酮缓释胶囊释放度测定法以盐酸和缓冲液为介质，采用一定的转速，在温度为37.(TC条件下，经盐酸介质释放I小时，2小时，取滤液进行检测。酸阶段2小时后加入37°C的磷酸盐缓冲液，经2小时，4小时，8小时，10小时，13小时小时取滤液检测，照含量项下的检测方法进行检测。
[0039]下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，所述实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0040]实施例1
[0041]
【权利要求】
1.一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，其特征在于所述的缓释胶囊由直径为I~3mm的缓释微片充填而成，每粒胶囊装35~85粒缓释微片，该微片包括药效成分盐酸普罗帕酮、骨架材料、润滑剂、填充剂。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊的微片，其特征在于:该微片呈圆柱形或圆筒形，其直径为I~3mm,高为I~5mm。
3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，其特征在于:所述微片组份比例如下:盐酸普罗帕酮的用量(重量比)为77~98 ;骨架材料的用量为I~10 ;润滑剂的用量为0.1~1.5 ;填充剂的用量为2~12。
4.根据权利要求1或3所述的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，其特征在于所述的骨架材料选自羧甲淀粉钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，其特征在于所述的骨架材料为乙基纤维素。
6.根据权利要求1或3所述的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、聚乙二醇类中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，其特征在于所述的润滑剂为滑石粉。
8.根据权利要求1或 3所述的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、糊精、淀粉中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，其特征在于所述的填充剂为乳糖。
10.根据权利要求1或3所述的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊，其特征在于所述微片由粒径为0.2~0.8mm的药物颗粒压制而成，其流动性好，可压性强，填料均匀。
11.根据权利要求1或3所述的一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊的制备方法，其制备工艺为:将盐酸普罗帕酮、骨架材料、润滑剂、填充剂过筛，混合均匀，至干燥箱中干燥。取出过筛整粒，将制得的颗粒压制微片，装入胶囊即得。
【文档编号】A61P9/06GK103908443SQ201310603371
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2013年11月25日 优先权日:2013年11月25日
【发明者】刘强, 宋远涛, 苏艺杰, 蔡林辉, 陈伟光, 朱海健, 叶英 申请人:力品药业（厦门）有限公司