西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，尤其涉及一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法。该复方缓释制剂包括：缓释部分、速释部分和空白辅料；其中，缓释部分包括：盐酸二甲双胍、丸芯、粘合剂、缓释包衣层和增塑剂；速释部分包括：西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂；空白辅料包括：崩解剂、润滑剂和胃溶性包衣层。该复方缓释制剂中，缓释部分将盐酸二甲双胍制备成多单元缓释小丸，每个小丸可独立释放药物，释药速率稳定，且多个小丸广泛分布在胃肠道中释放药物，可有效避免局部药物浓度过大，降低盐酸二甲双胍对胃的刺激性。可避免单个缓释片因包衣膜破裂或剂量分割导致的盐酸二甲双胍剂量倾泄问题，从而减小不良反应发生的可能性。
【专利说明】西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，尤其涉及一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]西格列汀是一种DPP-4 (二肽基肽酶-1V)抑制剂，DPP-4通过延缓II型糖尿病患者体内的肠促胰岛素的激活而发挥作用。肠促胰岛素是葡萄糖内稳态生理调节的内源性系统的一部分，它包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促岛素多肽(GIP)，在全天内可由小肠释放，但在餐后水平有所增加。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP通过细胞内信号途径(包括环磷酸腺苷)增加胰岛素的合成并通过胰岛β细胞释放。GLP-1也可减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而减少肝脏对葡萄糖的合成。西格列汀通过增加和延长活性肠促胰岛素的水平而增加胰岛素的释放，并降低血糖依赖性循环中葡萄糖的水平。研究表明:西格列汀在治疗浓度下，表现出对DPP-4的选择性阻滞作用并且不会阻滞DPP-8(二肽基肽酶-VIII)或DPP-9 (二肽基肽酶-1X)。
[0003]二甲双胍是一种双胍类药物，可以提高II型糖尿病患者的血糖控制，降低基础血糖水平和餐后血糖水平。二甲双胍可减少肝脏对葡萄糖的合成，减少小肠对葡萄糖的吸收并通过提高外周葡萄 糖的摄取和利用而增加胰岛素敏感性。在正常情况下二甲双胍在II型糖尿病患者和健康人群中不会导致低血糖症，也不会引起高胰岛素血症。在使用二甲双胍治疗期间，胰岛素的分泌不受影响，但空腹胰岛素水平和日间胰岛素水平确会有所降低。
[0004]现有技术表明西格列汀与盐酸二甲双胍联用，可以解决II型糖尿病患者3个关键的病症，即胰岛素缺乏、胰岛素流失和葡萄糖过剩，从而有效降低患者的血糖水平。与单独服用盐酸二甲双胍药物相比，二者联用可以更有效降低II型糖尿病患者体重增加和发生低血糖的风险。
[0005]目前，西格列汀与盐酸二甲双胍联用的制剂通常是将盐酸二甲双胍制备成缓释片，然后将西格列汀以包衣形式包在该缓释片表面。这种剂型的优势是西格列汀可以从片剂表面迅速溶出，然后缓慢释放盐酸二甲双胍。但它的缺点在于，盐酸二甲双胍的缓释效果与缓释片芯的完整性相关，一旦盐酸二甲双胍缓释片的完整性受到破坏，由于盐酸二甲双胍为高水溶性的药物，就极有可能导致盐酸二甲双胍的剂量倾泄，从而有可能导致药物过量吸收，血药浓度达到中毒浓度，引起不良反应。而患者一旦需要分割剂量，例如，服食半粒药物时则会导致作为一个整体缓释药物的缓释片在口服后发生剂量倾泄或导致药物的体内释放行为发生改变。
【发明内容】
[0006]有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法，本发明提供的复方缓释制剂可保证二甲双胍或西格列汀在分割后仍能具有良好的缓释效果。[0007]本发明提供了一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，包括:缓释部分、速释部分和空白辅料；
[0008]其中，缓释部分包括:盐酸二甲双胍、丸芯、粘合剂、缓释包衣层和增塑剂；
[0009]速释部分包括:西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂；
[0010]空白辅料包括:崩解剂、润滑剂和胃溶性包衣层；
[0011]复方缓释制剂中盐酸二甲双胍的质量百分数为20%~95% ；
[0012]复方缓释制剂中西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为1%~18% ；
[0013]复方缓释制剂中，盐酸二甲双胍与西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数之和不超过100%。
[0014]本发明提供的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂中，缓释部分将盐酸二甲双胍制备成多单元缓释小丸，每个小丸可独立释放药物，释药速率稳定，且多个小丸广泛分布在胃肠道中释放药物，可以有效避免局部药物浓度过大，降低了盐酸二甲双胍对胃的刺激性。可以避免单个缓释片因包衣膜破裂或剂量分割导致的盐酸二甲双胍剂量倾泄问题，从而减小不良反应发生的可能性。另外，而西格列汀则在口服后可在胃内迅速崩解并迅速溶出。
[0015]本发明所述西格列汀或其药学上可接受的盐，为西格列汀、磷酸西格列汀、磷酸西格列汀一水合物、盐酸西格列汀或硫酸西格列汀。
[0016]作为优选，西格列汀或其药学上可接受的盐为无水磷酸西格列汀。
[0017]作为优选，缓释部分中盐酸二甲双胍的质量百分数为50%~80%。
·[0018]优选的，缓释部分中盐酸二甲双胍的质量百分数为65%~75% ；
[0019]复方缓释制剂中，盐酸二甲双胍与西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数之和不超过100%。
[0020]作为优选，速释部分中西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为8%~15%。
[0021]优选的，速释部分中西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为9%~12%。
[0022]作为优选，丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯。
[0023]优选的，丸芯为微晶纤维素丸芯。
[0024]作为优选，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。
[0025]优选的，粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
[0026]作为优选，缓释包衣层为乙基纤维素、Kollicoat SR30D、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D 或 Eudragit RS30D。
[0027]优选的，缓释包衣层为Kollicoat SR30D。
[0028]作为优选，填充剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、蔗糖或糊精。
[0029]优选的，填充剂为微晶纤维素。
[0030]作为优选，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮。
[0031]优选的，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
[0032]作为优选，增塑剂为丙二醇、聚乙二醇或聚乙烯醇。
[0033]优选的，增塑剂为丙二醇。[0034]作为优选，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶或富马酰硬脂酸钠。
[0035]优选的，润滑剂为富马酰硬脂酸钠。
[0036]作为优选，胃溶性包衣层为欧巴代1、欧巴代I1、羟丙甲纤维素或聚乙烯醇。
[0037]优选的，胃溶性包衣层为欧巴代I。
[0038]作为优选，缓释部分中丸芯的质量份为4.2份~12.5份。
[0039]优选的，缓释部分中丸芯的质量份为12.5份。
[0040]作为优选，缓释部分中丸芯粘合剂的质量份为4.3份~4.5份。
[0041]优选的，缓释部分中丸芯粘合剂的质量份为4.3份。
[0042]作为优选，缓释部分中丸芯缓释包衣层的质量份为19.5份~19.9份。优选的，缓释部分中丸芯缓释包衣层的质量份为19.8份。
[0043]作为优选，缓释部分中丸芯增塑剂的质量份为0.57份~0.63份。
[0044]优选的，缓释部分中丸芯增塑剂的质量份为0.6份。
[0045]作为优选，速释部分中填充剂的质量份为83份~83.2份。
[0046]优选的，速释部分中填充剂的质量份为83.02份。
[0047]作为优选，速释部分中粘合剂的质量份为5.5份~6.6份。
[0048]优选的，速释部分中粘合剂的``质量份为5.5份。
[0049]作为优选，复方缓释制剂中缓释部分的质量份为58份~67份。
[0050]优选的，复方缓释制剂中缓释部分的质量份为58.3份。
[0051]作为优选，复方缓释制剂中速释部分的质量份为28.5份~38.8份。
[0052]优选的，复方缓释制剂中速释部分的质量份为38.8份。
[0053]作为优选，复方缓释制剂中崩解剂的质量份为1.8份~1.9份。
[0054]优选的，复方缓释制剂中崩解剂的质量份为1.8份。
[0055]作为优选，复方缓释制剂中润滑剂的质量份为9.5份~1.1份。
[0056]优选的，复方缓释制剂中润滑剂的质量份为1.1份。
[0057]作为优选，复方缓释制剂中胃溶性包衣层的质量份为1.8份~2.1份。
[0058]优选的，复方缓释制剂中胃溶性包衣层的质量份为2.1份。
[0059]更优选的，本发明提供的复方缓释制剂中各组分的质量份为:
[0060]
【权利要求】
1.一种西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，包括:缓释部分、速释部分和空白辅料； 其中，所述缓释部分包括:盐酸二甲双胍、丸芯、粘合剂、缓释包衣层和增塑剂； 所述速释部分包括:西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂； 所述空白辅料包括:崩解剂、润滑剂和胃溶性包衣层； 所述复方缓释制剂中所述盐酸二甲双胍的质量百分数为20%~95% ； 所述复方缓释制剂中所述西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为1%~18% ；所述复方缓释制剂中，所述盐酸二甲双胍与所述西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数之和不超过100%。
2.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述缓释部分中盐酸二甲双胍的质量百分数为50%~80%。
3.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述速释部分中西格列汀或其药学上可接受的盐的质量百分数为8%~15%。
4.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯。
5.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述缓释包衣层为乙基纤维素、Kollicoat SR30D、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D 或 EudragitRS30D。
7.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、蔗糖或糊精。
8.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶或富马酰硬脂酸钠。
10.根据权利要求1所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂，其特征在于，所述胃溶性包衣层为欧巴代1、欧巴代I1、羟丙甲纤维素或聚乙烯醇。
11.如权利要求1~10任一项所述的西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤1:取盐酸二甲双胍、粘合剂、丸芯制得载药小丸，取增塑剂和缓释包衣，对所述载药小丸包衣，制得缓释部分； 步骤2:取西格列汀或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，经粒化制得速释部分；步骤3:取所述缓释部分、速释部分、崩解剂和润滑剂混合，制得终混物料，取胃溶性包衣层对所述终混物料包衣，即得。
【文档编号】A61K31/155GK103655570SQ201310675929
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月11日 优先权日:2013年12月11日
【发明者】左灵静, 陶安进, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司