用于防治禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于防治禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉，该可溶性粉按重量百分比由以下组分制成：可林沙星4～10%、氟苯尼考琥珀酸钠5～10%，硫酸新霉素3～10%，乳酸甲氧苄啶3～8%，余量用药学上适用的辅料。本发明重点考虑了大肠杆菌多菌属的耐药特性，不让一种病原微生物漏网，将危害机体的原因考虑全面，抗菌谱广，对多种大肠杆菌菌属都有效，抗菌活性强，采用新型抗菌药物可林沙星、氟苯尼考琥珀酸钠，两者合用与常规的抗菌药物活性相比抗菌性有了大大的提高，并可有效控制继发感染。
【专利说明】用于防治禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种禽用药物，特别是涉及一种用于防治禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉。
【背景技术】[0002]目前，随着养殖业的高密度集约化及养殖条件的相对落后,畜禽养殖的难度越来越大，同时由于抗生素药物在畜禽饲料养殖方面的滥用，使耐药菌株的问题越来越严重，大肠杆菌病作为一种条件性致病菌，在当前的饲养管理水平下成为了一种高发病、易发病，是危害养殖业发展的主要疫病之一。大肠杆菌为条件性致病菌，在自然环境中、饲料、饮水、禽的体表、孵化场、孵化器等处普遍存在。正常鸡体内有10%~15%的大肠杆菌是潜在的致病血清型。因饲养管理水平、环境卫生条件、防治措施、有无继发其他疾病等因素影响，本病的发病率和死亡率有较大差异；本病传播途径广,且各种日龄的鸡、鸭均可感染,一年四季均可发病，是对畜牧业发展危害最为严重的疾病之一。
[0003]大肠杆菌具有以下耐药特点:(1)耐药率逐渐增强，耐药谱更加复杂:据白静报道，临床分离的38株耐药菌的耐药谱就达21种，几乎每株耐药菌都有自己独特的耐药谱。根据皱铃的报道，2007年胶东地区鸡、猪大肠杆菌耐药性与2005年比较，对卡那霉素的耐药率增加12%、对诺氟沙星的耐药率增加24%、对恩诺沙星的耐药率增加28%、对阿米卡星的耐药率增加28% ;对庆大霉素的耐药率下降16%、对红霉素的耐药率下降28%、对氨苄西林的耐药率下降4%。
[0004](2)多重耐药有增加趋势:多重耐药的耐受能力也有增加趋势，如李玉文报道，辽宁省禽源大肠杆菌可耐受10种药物以上的菌种，耐药率已达50%以上。同一养殖周期内，大肠杆菌和沙门氏菌的检出率及其多重耐药类型基本符合，且有随着养殖时间的推移而逐渐增多的趋势，这就提示在同一养殖周期内随着卫生状况的变差，环境中细菌总量、耐药性传递的几率增多，多重耐药现象增加。
[0005](3)耐药能力逐渐增强:禽大肠杆菌耐药能力有逐渐增强的趋势，耐药率较高的地区，细菌的耐药能力也较强。如苑丽报道，山东地区(耐药率较高的地区)对头孢他啶、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、加替沙星、环丙沙星、左旋氧氟沙星、阿米卡星的最小抑菌量明显高于从山西(耐药率较低的地区)分离的大肠杆菌。同时还发现，大肠杆菌一旦获得耐药性后，对大多数药物的耐药能力可超过常用治疗量的数倍至数十倍，形成被膜后耐药能力可超过常用治疗量的数千倍。
[0006](4)交叉耐药:大肠杆菌一旦对某类药物中的一种出现耐受后，往往对此类药物中的其它药物也耐受。从王春光等的报告中可以看出，鸡源大肠杆菌一旦对青霉素或环丙沙星耐受后，对青霉素类药物中的氨苄西林、阿莫西林或喹诺酮类药物中的氟哌酸、洛美沙星也耐药。从付秀玲的报道可以看出，能够产生超广谱内酰胺酶的耐药菌株，除对内酰胺类药物的耐药能力大大加强外，对喹诺酮类等其它药物的耐受能力也大大增强。
[0007]目前，大肠杆菌的耐药性已非常普遍，临床上分离的致病性大肠杆菌几乎都有耐药性，而且不止耐受一种药物，要想很好的防治大肠杆菌病就必须不断的经过科学研究制成复合制剂，减少耐药菌出现。因此，提供一种组方科学合理、无耐药、疗效显著的用于防治禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉，已成为该领域技术人员急待解决的问题之一。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种高效、速效、无耐药、标本兼治的用于防治禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉。
[0009]本发明解决其技术问题的技术方案是:一种用于防治禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉，该可溶性粉按重量百分比由以下组分制成:可林沙星4~10%、氟苯尼考琥珀酸钠5~10%，硫酸新霉素3~10%，乳酸甲氧苄啶3~8%，余量用药学上适用的辅料。
[0010]作为技术方案的优选方式:所述可溶性粉按重量百分比由以下组分制成:可林沙星7%、氟苯尼考琥珀酸钠10%、硫酸新霉素6.5%、乳酸甲氧苄啶5%，余量为药学上适用的辅料。
[0011]作为技术方案的优选方式:所述可溶性粉按重量百分比由以下组分制成:可林沙星9%、氟苯尼考琥珀酸钠6%、硫酸新霉素5%、乳酸甲氧苄啶7%，余量为药学上适用的辅料。
[0012]作为技术方案的优选方式:所述可溶性粉按重量百分比由以下组分制成:可林沙星5~6%、氟苯尼考琥珀酸钠5.5~8%，硫酸新霉素7~9%，乳酸甲氧苄啶3~4.5%，余量用药学上适用的辅料。
[0013]优选的，所述药学上适用的辅料至少为蔗糖、无水葡萄糖、口服葡萄糖中的一种。
[0014]优选的，所述药学上适用的辅料为蔗糖和无水葡萄糖，所述蔗糖和无水葡萄糖的重量比为1:1。
[0015]优选的，所述药学上适用的辅料为无水葡萄糖。
[0016]本发明各组成药物的药理药性分析如下:
可林沙星:属第四代或第四代半喹诺酮类产品，是目前抗菌谱最广、抗菌活性最高的“超级抗菌药物”，对禽类的大肠杆菌感染，支原体引起的呼吸道感染有特效。可林沙星对革兰氏阳性、革兰氏阴性菌的抗菌活性是司帕沙星的4~8倍，是环丙沙星的16~32倍，对厌氧菌的抗菌活性是司帕沙星的2~8倍，是环丙沙星的4~16倍。对金黄色葡萄球菌和链球菌的抗菌活性通常是环丙沙星的6~64倍，对肺炎支原体，人型支原体的活性作用也很强。
[0017]可林沙星对甲样西林敏感性、耐药性金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、类肠球菌和脆弱拟杆菌的MIC(最小抑菌浓度)分别为0.03,0.03,0.06,0.25、和0.06mg/L，而环丙沙星、氧氟沙星对这些菌仅具有临界活性或不敏感，可见可林沙星远远优于环丙沙星或氧氟沙星。可林沙星对肺炎支原体的MICS < 0.03mg/L，而环丙沙星为1.0mg/L，可林沙星比环丙沙星的活性高33倍。
[0018]氟苯尼考琥珀酸钠:本品为氟苯尼考的衍生物，它对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体等均有作用。氟苯尼考分子含有抗菌活性必备的三部分结构一D-苏构型、连接苯环上的强吸电子的官能团(甲砜基)、1，3_丙二醇结构(氟原子代替丙烷链3碳位置上的羟基后，其抗菌活性更强)。
[0019]氟苯尼考琥珀酸钠以丁二酰基桥与氟苯尼考丙烷链I碳位置上的羟基酯化，封闭了该位置的羟基活性基团；且丁二酰基桥对于氟原子也有一定的空间位阻效应，使得原药活性大大降低、氟苯尼考琥珀酸钠的抑菌活性明显低于氟苯尼考，表明原药成功潜伏化。其抗菌机理主要是通过与50S核糖体亚基结合，抑制蛋白质合成所需的关键酶——肽酰转移酶，从而特异性地阻止氨酰tRNA与核糖体上的受体结合，抑制肽链的延长而使菌体蛋白不能合成。对耐氯霉素和耐甲砜霉素的痢疾志贺氏菌、伤寒沙门氏菌、大肠杆菌及耐氨苄西林流感嗜血杆菌的MIC均为0.5 μ g/ml。本品不但增加了其水溶性，而且口服及注射后体内过程损失小，经过体内生物酶的代谢分解释放出酯和氟苯尼考，酯克服了细菌的抗药性。
[0020]硫酸新霉素:本品为抗生素类药，对葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)、棒状杆菌属、大肠杆菌埃希菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属等肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，临床上口服主要用于肠道感染。
[0021]乳酸甲氧苄啶:本品为TMP的乳酸盐，其作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。乳酸甲氧苄啶与磺胺药、四环素类、青霉素类、红霉素、庆大霉素、氟喹诺酮类药物联合使用，可增强原有药物的抗菌活性，而且还能减少耐药菌株的产生。
[0022]有益效果:本发明是在对抗菌药物的配伍活性进行大量研究的基础上，进行一系列的临床试验及充分的验证，通过立体组方，将诸多的感染原因考虑缜密，特别是重点考虑了大肠杆菌多菌属的耐药特性，不让一种病原微生物漏网。将危害机体的原因考虑全面，抗菌谱广，对多种大肠杆菌菌属都有效，抗菌活性强，采用新型抗菌药物可林沙星、氟苯尼考琥珀酸钠，两者合用与常规的抗菌药物活性相比抗菌性有了大大的提高，并可有效控制继发感染。本发明采用最新上市的抗生素药、药物增效剂复配成复方制剂，对禽类大肠杆菌病有高效的治疗作用。且配方合理、科学、制备简单、应用广泛，可作为预防和治疗禽类肠道感染的首选药物。
【具体实施方式】
[0023]下面结合较佳实施例对本发明做进一步说明。
[0024]实施例1:按照如下配比分别称取原料:可林沙星7g、氟苯尼考琥珀酸钠10g、硫酸新霉素6.5g、乳酸甲氧节唳5g,然后加无水葡萄糖至100g,混合均匀，即可制成一种用于防治禽类大肠杆菌病，且高效、速效、无耐药、标本兼治的复方可林沙星可溶性粉。
[0025]实施例2:按照如下配比分别称取原料:可林沙星9g、氟苯尼考琥珀酸钠Sg、硫酸新霉素4g、乳酸甲氧苄啶3g，然后加蔗糖、无水葡萄糖、口服葡萄糖至100g，混合均匀，即可制成一种用于防治禽类大肠杆菌病，且高效、速效、无耐药、标本兼治的复方可林沙星可溶性粉。所述蔗糖、无水葡萄糖、口服葡萄糖的重量比为1:1:1。
[0026]实施例3:按照如下配比分别称取原料:可林沙星5g、氟苯尼考琥珀酸钠5g、硫酸新霉素9g、乳酸甲氧苄啶7g，然后加蔗糖、无水葡萄糖、口服葡萄糖至100g，混合均匀，即可制成一种用于防治禽类大肠杆菌病，且高效、速效、无耐药、标本兼治的复方可林沙星可溶性粉。所述蔗糖、无水葡萄糖、口服葡萄糖的重量比为1:1:1。
[0027]实施例4:按照如下配比分别称取原料:可林沙星5 g、氟苯尼考琥珀酸钠7 g、硫酸新霉素6 g、乳酸甲氧节唳5 g,然后加鹿糖、无水葡萄糖、口服葡萄糖至100g,混合均匀，即可制成一种用于防治禽类大肠杆菌病，且高效、速效、无耐药、标本兼治的复方可林沙星可溶性粉。所述蔗糖、无水葡萄糖、口服葡萄糖的重量比为1:2:1。[0028]实施例5:按照如下配比分别称取原料:可林沙星9 g、氟苯尼考琥珀酸钠6 g、硫酸新霉素5 g、乳酸甲氧苄啶7 g，然后加蔗糖和无水葡萄糖至100g，混合均匀，即可制成一种用于防治禽类大肠杆菌病，且高效、速效、无耐药、标本兼治的复方可林沙星可溶性粉。所述蔗糖和无水葡萄糖的重量比为1:1。
[0029]实施例6:按照如下配比分别称取原料:可林沙星5 g、氟苯尼考琥珀酸钠6g、硫酸新霉素7.5g、乳酸甲氧苄啶4.3g，然后加蔗糖、无水葡萄糖及口服葡萄糖中的一种至100g，即可制成一种用于防治禽类大肠杆菌病，且高效、速效、无耐药、标本兼治的复方可林沙星可溶性粉。
[0030]实施例7:按照如下配比分别称取原料:可林沙星6g、氟苯尼考琥珀酸钠7.5g、硫酸新霉素8.5g、乳酸甲氧苄啶3.2 g，然后加蔗糖及口服葡萄糖至100g，即可制成一种用于防治禽类大肠杆菌病，且高效、速效、无耐药、标本兼治的复方可林沙星可溶性粉。所述蔗糖和口服葡萄糖的重量比为1:1。
[0031]实施例8:按照如下配比分别称取原料:可林沙星5.5g、氟苯尼考琥珀酸钠6.5g、硫酸新霉素Sg、乳酸甲氧苄啶4g，然后加蔗糖至100g，混合均匀，即制成一种用于治疗禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉。
[0032]实施例9:按照如下配比分别称取原料:可林沙星7g、氟苯尼考琥珀酸钠10g、硫酸新霉素6.5g、乳酸甲氧苄啶5g，然后加口服葡萄糖至100g，混合均匀，即制成一种用于治疗禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉。
[0033]上述实施例的用于治疗禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉，适用于严重的大肠杆菌感染、出现严重的包心包肝、死亡率高、采食量急剧下降的鸡群。食用方法为:用本品药物100g兑入400斤饮水，在早上9点至11点钟使用，连用3~5天，拌料时药量可加倍，仅预防时药量可减半。使用后第一天可最大程度降低死亡率，使用第二天可提升鸡群采食量，使用第三天鸡群整体状况好转，精神状态及采食逐渐恢复正常。
[0034]实施例10:本发明复方可林沙星可溶性粉药效对比试验。
[0035]试验内容:本发明的复方可林沙星可溶性粉及对照药物，对蛋鸡、肉鸡及鸭养殖发达地区的大肠杆菌病、鸭浆膜炎的药敏实验——体外抗菌效果结果报告。下列各个地区均在6个以上养殖场选择病例，每个养殖场选择病料2-4份。具体检测结果如下:
1、河南地区药敏实验结果(抑菌圈/mm):①蛋鸡大肠杆菌:本发明产品31，氟苯尼考
13.5，头孢曲松22，法罗培南23 肉鸡大肠杆菌:本发明产品30.5，氟苯尼考13，头孢曲松21，法罗培南22.5。
[0036]2、山东、河北地区药敏实验结果(抑菌圈/mm):①蛋鸡大肠杆菌:本发明产品30，氟苯尼考15，头孢曲松20，法罗培南25 级肉鸡大肠杆菌:本发明产品30.5，氟苯尼考16，头孢曲松21，法罗培南23。
[0037]3、新疆、甘肃、内蒙地区药敏实验结果(抑菌圈/mm):①蛋鸡大肠杆菌:本发明产品31，氟苯尼考14，头孢曲松21，法罗培南19.5 肉鸡大肠杆菌:本发明产品30，氟苯尼考
14.5，头孢曲松21.5，法罗培南19.5。
[0038]4、东北地区药敏实验结果(抑菌圈/mm):①蛋鸡大肠杆菌:本发明产品30.5,氟苯尼考14，头孢曲松19，法罗培南20 肉鸡大肠杆菌:本发明产品31，氟苯尼考13.5，头孢曲松19.5，法罗培南21.5。
[0039]5、广东、福建地区药敏实验结果(抑菌圈/_):①鸭疫李氏杆菌:本发明产品32，氟苯尼考16，头孢曲松19，法罗培南17.5 ;②肉鸡大肠杆菌:本发明产品31.5，氟苯尼考
16.5，头孢曲松19，法罗培南17。
[0040]6、浙江、江苏地区药敏实验结果(抑菌圈/mm):①鸭疫李氏杆菌:本发明产品30.5，氟苯尼考15.5，头孢曲松19.5，法罗培南20 肉鸡大肠杆菌:本发明产品30，氟苯尼考14.5，头孢曲松20，法罗培南21。
[0041]药敏实验结果分析:上述药敏实验结果为平均值。从以上六组实验结果可以看出，“本发明产品”在各地普遍极敏(抑菌圈>20mm);“氟苯尼考”、“头孢曲松”、“法罗培南”三种药在大部分地区高敏(抑菌圈15-20mm);“氟苯尼考”在河南、东北等个别地区中敏(抑菌圈<14mm)。
[0042]结论:通过以上实验得出以下结论，“本发明”在全国各地均表现出良好的抗菌活性，与市场上应用较多的含“氟苯尼考”、“头孢曲松”、“法罗培南”等成份的敏感抗菌药对比，具有绝对的疗效优势。
【权利要求】
1.一种用于防治禽类大肠杆菌病的复方可林沙星可溶性粉，其特征是:该可溶性粉按重量百分比由以下组分制成:可林沙星4~10%、氟苯尼考琥珀酸钠5~10%，硫酸新霉素3~10%，乳酸甲氧苄啶3~8%，余量用药学上适用的辅料。
2.根据权利要求1所述的复方可林沙星可溶性粉，其特征是:所述可溶性粉按重量百分比由以下组分制成:可林沙星7%、氟苯尼考琥珀酸钠10%、硫酸新霉素6.5%、乳酸甲氧苄啶5%，余量为药学上适用的辅料。
3.根据权利要求1所述的复方可林沙星可溶性粉，其特征是:所述可溶性粉按重量百分比由以下组分制成:可林沙星9%、氟苯尼考琥珀酸钠6%、硫酸新霉素5%、乳酸甲氧苄啶7%，余量为药学上适用的辅料。
4.根据权利要求1所述的复方可林沙星可溶性粉，其特征是:所述可溶性粉按重量百分比由以下组分制成:可林沙星5~6%、氟苯尼考琥珀酸钠5.5~8%，硫酸新霉素7~9%，乳酸甲氧苄啶3~4.5%，余量用药学上适用的辅料。
5.根据权利要求1-4任一项所述的复方可林沙星可溶性粉，其特征是:所述药学上适用的辅料至少为蔗糖、无水葡萄糖、口服葡萄糖中的一种。
6.根据权利要求5所述的复方可林沙星可溶性粉，其特征是:所述药学上适用的辅料为蔗糖和无水葡萄糖，所述蔗糖和无水葡萄糖的重量比为1:1。
7.根据权利要求5所述的复方可林沙星可溶性粉，其特征是:所述药学上适用的辅料为无水葡萄糖。·
【文档编号】A61K9/14GK103705528SQ201310728677
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月26日 优先权日:2013年12月26日
【发明者】刘长斗 申请人:南阳新先锋制药有限公司